李敏 史業(yè)輝

乳腺癌是目前女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在所有患者中，約70 %為HR+/HER2-乳腺癌[1]。CDK家族是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK4/6 作為雌激素受體（estrogen receptor，ER）通路的下游分子，可與CyclinD1 結(jié)合形成CyclinD1-CDK4/6 復(fù)合物誘導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）蛋白磷酸化，啟動(dòng)細(xì)胞周期由G1 期向S 期轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞增殖[2]。哌柏西利作為高選擇性CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitor，CDK4/6i），可靶向抑制CDK4/6，抑制乳腺癌進(jìn)展。PALOMA 系列研究顯示，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物在HR+/HER2-MBC 的一線解救治療或內(nèi)分泌治療失敗后二線解救治療中均可顯著提高患者的PFS、OS[3]，從而奠定了CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-MBC 患者中作為標(biāo)準(zhǔn)一線解救治療的地位。盡管CDK4/6i 的應(yīng)用延長(zhǎng)了HR+/HER2-MBC 患者的PFS、OS，但幾乎所有患者最終均會(huì)出現(xiàn)耐藥?，F(xiàn)有研究顯示，哌柏西利治療進(jìn)展后通常將化療或靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為后續(xù)方案[4-6]。為了探索真實(shí)世界CDK4/6i 治療失敗后方案的選擇及療效評(píng)估，本研究組進(jìn)行了這項(xiàng)回顧性研究。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年8 月至2022 年12 月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受哌柏西利治療且疾病進(jìn)展的HR+/HER2-MBC 患者的臨床基本特征、治療方案、生存時(shí)間。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18 歲；2）確診為HR+/HER2-MBC（原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移部位分子分型為HR+/HER2-）；3）臨床病理特征、治療經(jīng)過(guò)等基本信息完整；4）曾使用哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌藥物作為解救治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）仍在接受哌柏西利治療；2）接受哌柏西利為新輔助或輔助治療；3）哌柏西利后線治療方案信息缺失。本研究通過(guò)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：bc20240007）。該試驗(yàn)因不與患者直接接觸，不涉及患者個(gè)人隱私而獲得知情同意豁免許可。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集133 例符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床特征，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、原發(fā)灶術(shù)式、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、原發(fā)灶術(shù)后美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、哌柏西利聯(lián)合藥物、哌柏西利解救治療線數(shù)、哌柏西利進(jìn)展后治療方案等基本資料。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及主要終點(diǎn)事件 該研究療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1[7]，主要觀察指標(biāo)包括無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）。PFS 定義為哌柏西利進(jìn)展后開(kāi)始換用另一治療方案的時(shí)間至經(jīng)評(píng)估后明確疾病進(jìn)展或雖未進(jìn)展但因各種原因死亡的時(shí)間。OS 定義為哌柏西利進(jìn)展后開(kāi)始換用另一治療方案的時(shí)間至因任何原因死亡的時(shí)間；哌柏西利進(jìn)展或治療失敗是指在使用哌柏西利治療期間經(jīng)評(píng)估后明確疾病進(jìn)展。HR 和HER2 的狀態(tài)根據(jù)ASCO 指南定義[8]。

1.2.3 隨訪 所有患者均采用住院、門診病歷或電話的方式進(jìn)行隨訪。隨訪信息包括治療方案、定期復(fù)查結(jié)果、生存情況。隨訪起點(diǎn)為哌柏西利進(jìn)展后開(kāi)始換用另一種治療方案的時(shí)間。隨訪截至2023 年4 月1 日，中位隨訪時(shí)間為14.0（0.5～61.1）個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0、GraphPad Prism 8 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 確切概率法比較化療組、內(nèi)分泌±靶向治療組患者的基本差異；采用Kaplan-Meier 生存分析法，Log-rank 檢驗(yàn)組間差異；采用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響PFS、OS 預(yù)后的獨(dú)立因素。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

共133 例患者納入研究，90 例（7.7%）接受化療，43 例（32.3%）接受內(nèi)分泌±靶向治療?；熃M中48 例使用含紫杉醇類方案，42 例使用不含紫杉醇類方案；內(nèi)分泌±靶向治療組中25 例（58.1%）接受單純內(nèi)分泌治療，18 例（41.9%）接受內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物治療，靶向藥物包括CDK4/6i（阿貝西利6 例、哌柏西利3 例）、依維莫司（PI3Ki）3 例、HDACi（西達(dá)苯胺）5 例、afuresertib（AKTi）1 例，表1。

表1 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者基線特征

66.2%（88/133）患者在解救治療三線及以后使用哌柏西利，72.2%（96/133）患者在使用哌柏西利前已行解救化療。57.9%（77/133）患者使用哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）類藥物。69.2%（92/133）患者轉(zhuǎn)移器官數(shù)目多于3 個(gè)。列出兩組患者的基線特征，兩組患者在納入的各項(xiàng)基本信息中均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。解救治療一線、二線、多線接受哌柏西利治療患者的中位受益時(shí)間分別為6.9（1～40）、6.84（1～20）、4.12（1～25）個(gè)月，表1。

隨訪截至2023 年4 月1 日，化療組及內(nèi)分泌±靶向治療組所有患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展?；熃M中59 例（65.6%）患者死亡、28 例（31.1%）患者生存；內(nèi)分泌±靶向治療組中20 例（46.5%）患者死亡、17 例（39.5%）患者生存。

2.2 生存分析

接受內(nèi)分泌±靶向治療患者的PFS、OS 均長(zhǎng)于接受化療者，化療組、內(nèi)分泌±靶向治療組的中位PFS分別為3.2、4.9 個(gè)月（P=0.017），中位OS 分別為18.2、21.5 個(gè)月（P=0.019），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 全人群中化療組vs.內(nèi)分泌±靶向治療組生存分析

2.3 亞組生存分析

解救治療一、二線使用哌柏西利、使用哌柏西利前未接受解救化療、哌柏西利進(jìn)展時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)目≤3 個(gè)亞組中內(nèi)分泌±靶向治療組PFS、OS 均長(zhǎng)于化療組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）?；熃M中選用含紫杉醇方案對(duì)比不含紫杉醇方案生存結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中位PFS：3.7 個(gè)月vs.2.7 個(gè)月（P=0.757），中位OS：18.0 個(gè)月vs.18.0 個(gè)月（P=0.946）；內(nèi)分泌±靶向治療組中選用單純內(nèi)分泌治療對(duì)比內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療生存情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位PFS：3.6 個(gè)月vs.5.3 個(gè)月（P=0.726），中位OS：26.0 個(gè)月vs.21.0 個(gè)月（P=0.439，表2）。

表2 亞組生存分析結(jié)果

2.4 預(yù)后分析

使用Cox 回歸模型評(píng)估PFS、OS 預(yù)后影響因素。單因素分析結(jié)果見(jiàn)表3。為消除混雜因素，將P＜0.15變量包含在多因素Cox 回歸分析模型中。多因素分析結(jié)果僅見(jiàn)數(shù)值上差異，而差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS、OS 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4、5。

表4 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS相關(guān)多因素Cox 回歸分析

表5 哌柏西利治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS 相關(guān)多因素Cox 回歸分析

3 討論

本研究顯示，哌柏西利治療失敗患者中67.7%首選化療作為解救策略。這與Li 等[6]的真實(shí)世界回顧性研究結(jié)果相似（73.5%）。這可能與本研究未對(duì)哌柏西利使用線數(shù)進(jìn)行限制，既往多線治療失敗后，患者全身腫瘤負(fù)荷重等基線特征有關(guān)。近幾年解救治療一線即接受CDK4/6i 治療患者的比例較前明顯升高[9]，醫(yī)師對(duì)哌柏西利治療失敗后方案的選擇可能會(huì)發(fā)生改變。

本研究證實(shí)哌柏西利治療失敗后接受內(nèi)分泌±靶向藥物患者的生存獲益大于接受化療者，尤其在解救治療一、二線使用哌柏西利、全身腫瘤負(fù)荷小及未接受解救化療藥物預(yù)治療亞組中。上述亞組中接受內(nèi)分泌±靶向藥物組患者的中位OS 明顯長(zhǎng)于接受化療藥物組，至隨訪終止日期時(shí)內(nèi)分泌治療亞組中多數(shù)患者生存，而化療組多數(shù)患者已明確死亡。Sawaki 等[4]、Martin 等[5]的研究結(jié)果與本文相似，相對(duì)其他種類靶向藥物，換用另一種CDK4/6i 生存獲益最大。本文研究未獲得靶向藥物的選擇與生存獲益相關(guān)的結(jié)論，可能與病例數(shù)目有限相關(guān)。

近年多項(xiàng)前瞻性研究顯示，哌柏西利治療失敗后換用另一種CDK4/6i 或其他靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)CDK4/6i 已耐藥患者均可獲得較好的療效[10-13]。這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是基于對(duì)CDK4/6i 耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)。目前研究認(rèn)為CDK4/6i 耐藥主要與RB 基因突變、RB 缺失使CDK4/6i 失去靶點(diǎn)[2]；cyclinE-CDK2 軸旁路激活促進(jìn)細(xì)胞周期完成G1/S 期轉(zhuǎn)換[14]；PI3K/AKT/mTOR 通路過(guò)度活化使得Cyclin D1 和CDK4 翻譯增加，蛋白表達(dá)水平顯著升高，腫瘤增殖持續(xù)加速，脫離CDK4/6i 控制等方面相關(guān)[15]。

綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)條件、治療效果、不良反應(yīng)等因素，本文研究結(jié)果提示哌柏西利治療失敗的患者更應(yīng)選擇內(nèi)分泌±靶向治療。然而本研究也存在一定的局限性：回顧性研究影響因素較多，本研究為單中心結(jié)果，受病例數(shù)目及臨床醫(yī)師治療選擇偏好等方面限制。故今后仍需大型的前瞻性研究或臨床試驗(yàn)進(jìn)行探究。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。