中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會

2020 年有研究[1]數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤第5 位，癌癥死亡人數(shù)居第3 位。2020 年中國胃癌的新發(fā)病例總數(shù)為47.8 萬例，居惡性腫瘤第2 位；死亡人數(shù)為37.3 萬例，居惡性腫瘤第3 位，嚴重威脅著人類的健康與生命。目前，中國的胃癌早期篩查體系尚待完善，64.5%的胃癌患者確診時已是中晚期[2]。胃癌分子分型復(fù)雜[3]、時空異質(zhì)性強[4]，胃癌治療的總體療效欠佳，5 年總生存（overall survival，OS）率僅為35.1%，低于惡性腫瘤5 年OS 率平均水平（40.5%）[5]。

隨著免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已經(jīng)應(yīng)用于胃癌。以程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）為核心的ICIs 對胃癌顯示出良好的療效。從三線治療ATTRACTION-2 研究[6]到一線治療Check-Mate 649[7]、KEYNOTE-062[8]、KEYNOTE-811[9]、ORIENT-16[10]等多項臨床試驗證實了PD-1 抑制劑能顯著延長晚期胃癌患者的OS 時間和無進展生存（progression-free survival，PFS）時間，逐步改寫胃癌的治療模式。

然而，并非所有胃癌患者均能從免疫治療中獲益。研究顯示[11]，我國胃癌PD-L1 聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）＜5 分人群占比50.8%，同時PD-L1 表達在胃癌中表現(xiàn)出明顯的瘤內(nèi)異質(zhì)性，臨床需在實踐中進行多點甚至多次活檢，以實現(xiàn)胃癌的精準治療。多項研究結(jié)果及薈萃分析顯示，PD-L1 蛋白表達水平與PD-1 抑制劑的療效和患者生存獲益密切相關(guān)[12-13]。但對于PD-L1 低表達的患者，以PD-1單抗為基礎(chǔ)的用藥方案帶來的獲益效果較為有限[14]，是否可通過更多生物標志物的檢測以及嘗試雙特異性抗體、ADC 等不同藥物的聯(lián)合，是未來胃癌精準治療探索的重點。為此，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會組織國內(nèi)胃癌領(lǐng)域?qū)＜疫M行多輪深入討論，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)并結(jié)合我國實際，從病理檢測、晚期治療以及圍術(shù)期治療3 個方面制訂了2023 版專家共識，以期進一步提高胃癌免疫治療方案制定的科學(xué)性和規(guī)范性，為臨床醫(yī)生提供更好的用藥指導(dǎo)。

本共識采用定量系統(tǒng)評價證據(jù)分級工具（GRADE）分級標準對證據(jù)進行分級，見表1。采用國際通行的Delphi 方法組織專家投票，達成相關(guān)推薦意見。投票表決分為6 級：完全同意（100%）、基本同意（80%）、部分同意（60%）、部分反對（40%）、較多反對（20%）和完全反對（0），經(jīng)專家投票表決，修訂達成相關(guān)推薦意見。推薦等級根據(jù)專家投票分為強推薦和弱推薦兩個級別：投票表決為“完全同意（100%）”的票數(shù)超過80%，為強推薦；“完全同意（100%）”+“基本同意（80%）”票數(shù)超過80%，為弱推薦。

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級及定義

1 PD-L1 蛋白表達檢測在胃癌治療中的總體原則

腫瘤細胞通過高表達PD-L1 與T 細胞表面的PD-1 結(jié)合，抑制T 細胞的免疫效應(yīng)，從而實現(xiàn)免疫逃逸。PD-L1 蛋白表達水平與PD-1 抑制劑的療效和患者生存獲益密切相關(guān)，PD-L1 蛋白表達檢測是目前指導(dǎo)臨床篩選免疫治療獲益人群最有效和經(jīng)濟的指標之一。在非小細胞肺癌[15]、食管癌[16]等領(lǐng)域，PD-L1 蛋白表達水平已作為伴隨診斷（companion diagnostics）指導(dǎo)PD-1 和（或）PD-L1 單抗藥物的治療決策，同時作為補充診斷（complementary diagnostics）幫助篩選免疫治療潛在獲益人群。

現(xiàn)階段臨床多種ICIs 藥物已有相對應(yīng)的PD-L1檢測抗體/試劑盒，但胃癌領(lǐng)域PD-L1 檢測實踐和結(jié)果判讀仍存在很多問題，如標本選擇、抗體選擇、檢測平臺、檢測流程以及PD-L1 判讀標準/閾值等都不盡相同，對臨床病理醫(yī)師提出了挑戰(zhàn)。

難點1：胃癌領(lǐng)域PD-L1 表達判讀標準的選擇

推薦意見1：推薦使用CPS 作為胃癌評分指標。（證據(jù)等級：高；推薦級別：高推薦；專家組贊同率：完全同意87.5%，基本同意12.5%）

推薦意見2：因目前配套相應(yīng)設(shè)施醫(yī)院單位較少，臨床普及率較低，不常規(guī)推薦使用腫瘤區(qū)域陽性評分（tumor area positivity，TAP）作為胃癌評分指標。（證據(jù)等級：高；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意55.4%，基本同意37.5%）

推薦意見3：不常規(guī)推薦采用腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）作為胃癌評分指標。（證據(jù)等級：低；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意81.2%，基本同意18.7%）

推薦意見4：推薦PD-L1 CPS≥5 分作為胃癌患者PD-L1 高表達診斷閾值。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意81.2%，基本同意18.7%）

難點2：PD-L1 表達判讀方式的選擇

推薦意見5：免疫組織化學(xué)結(jié)果判讀主要通過人為及半定量判斷，存在主觀性。建議在有資質(zhì)的病理科/實驗室由經(jīng)過PD-L1 判讀培訓(xùn)合格的病理醫(yī)師進行診斷，且可使用相同檢測方法在多個中心實驗室抽樣比對以確定檢測結(jié)果可信度。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意85.7%，基本同意12.5%）

推薦意見6：有條件的中心實驗室，可考慮采用視覺圖像軟件對PD-L1 染色的面積進行機器讀片評估，增加判讀速度及重復(fù)性。（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意53.6%，基本同意41.1%）

難點3：PD-L1 檢測試劑和平臺的選擇

推薦意見7：PD-L1 檢測應(yīng)選用獲得認證的抗體與平臺，確保檢測結(jié)果的可靠性。推薦選用22C3 抗體試劑、28-8 抗體試劑、SP263 抗體試劑用于胃癌PD-L1 檢測。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意93.7%，基本同意6.2%）

推薦意見8：推薦檢測報告上注明選用的抗體試劑、平臺、CPS 具體原始值，若用于伴隨診斷，須注意試劑和平臺的對應(yīng)性。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意93.7%，基本同意6.2%）

CPS 是指陽性活腫瘤細胞（任何強度的部分或完全膜染色）及陽性淋巴細胞、巨噬細胞（任何強度的細胞膜或細胞質(zhì)染色）占所有活腫瘤細胞的比值，陽性對照組織通常選擇扁桃體組織，檢測樣本至少有100 個可視腫瘤細胞用于評估，結(jié)果采用0～100 數(shù)值來表示。

此公式中，僅評價浸潤性腫瘤細胞及腫瘤相關(guān)（20 倍鏡視野內(nèi)）淋巴細胞和巨噬細胞；CPS 評分結(jié)果采用0～100 數(shù)值來表示（無小數(shù)點，當計算結(jié)果＞100 時，最終結(jié)果按照 100 來計算）

多項胃癌研究使用CPS 作為評分指標，研究結(jié)果觀察到CPS 越高免疫治療預(yù)后越好，如CheckMate 649 研究[7]中CPS≥5 分的人群獲益更優(yōu)，KEYNOTE-059 研究、KEYNOTE-061 研究、KEYNOTE-062 研究中CPS≥10 分的患者能夠更好地從帕博利珠單抗治療中獲益[12]。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤診療指南推薦頭頸鱗癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS，CPS 比TPS 更加全面地評價PD-L1。

TAP 是指可通過視覺圖像評估的腫瘤區(qū)域陽性，即任何染色強度的活腫瘤細胞及免疫細胞（包括淋巴細胞、巨噬細胞、組織細胞、網(wǎng)狀樹突細胞、漿細胞、中性粒細胞）與腫瘤面積的百分比，結(jié)果采用0～100%來表示。該檢測方法可重復(fù)性高，省時高效。然而，目前配套相應(yīng)設(shè)施醫(yī)院單位數(shù)量較少，TAP 評分指標在臨床普及率較低，存在檢測結(jié)果通用性及參考價值較低等問題。

RATIONALE 系列研究是采用TAP 對患者進行分層，RATIONALE-305 研究[17]表明替雷利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長PD-L1 TAP≥5%患者的總生存期。為此，2023 年CSCO 推薦替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期胃癌的一線治療方案。

TPS 是指腫瘤細胞在任何強度下顯示部分或完整膜染色的細胞數(shù)占腫瘤細胞總數(shù)的百分比，結(jié)果采用0～100%來表示。TPS 評分的重點在主要觀測對象為腫瘤細胞，計算的是染色的腫瘤細胞占全部腫瘤細胞的百分比，即代表有PD-L1 表達的腫瘤細胞的占比。當TPS≥1%時，判定癌組織中PD-L1 陽性[18]，然而除了腫瘤細胞表達 PD-L1 之外，淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞以及間質(zhì)細胞也會有PD-L1 表達，因此CPS 應(yīng)該是比TPS 更加準確的 PD-L1 指標。

TPS 常見于肺癌臨床研究。在胃癌臨床研究中，ATTRACTION-5 研究使用PD-L1 TPS 指標進行分層分析，在亞組分析中PD-L1 TPS≥1%的患者能夠在納武利尤單抗加入后得到顯著獲益。

目前幾項胃癌的Ⅲ期研究使用了不同的抗體及平臺，CheckMate 649 研究在兩家中心實驗室采用28-8 pharmDx（Dako）對PD-L1 進行免疫組織化學(xué)染色，Dako Autostainer Link-48 系 統(tǒng) 分 析[7]；KEYNOTE-062 研究采用22C3 pharmDx (Dako)對PD-L1 進行免疫組化染色，Dako Autostainer Link-48 系統(tǒng)分析[8]；RATIONALE-305 研究則選擇SP263（Ventana）對PDL1 進行評估[17]。

PD-L1 檢測的各平臺及試劑間的相關(guān)性和一致性也是臨床和病理醫(yī)生關(guān)注的重點。目前，國內(nèi)外已開展了一些關(guān)于PD-L1 檢測抗體相關(guān)性和一致性的研究，2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上發(fā)表的一項胃癌研究顯示，在CPS≥1、≥5、≥10 分時，采用28-8 pharmDx（Dako）檢測評估的PD-L1 陽性樣本百分比約為22C3 pharmDx（Dako）檢測的2 倍[19]，說明不同PD-L1 抗體IHC 檢測方法會影響PD-L1 陽性比例。

2 基于PD-L1 表達水平的胃癌治療策略推薦

2.1 晚期胃癌一線治療中基于PD-L1 表達的治療原則

近年來，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及CSCO 指南中，免疫治療在晚期胃癌標準治療中的推薦級別上調(diào)、推薦治療線數(shù)前移。

基于CheckMate 649 研究及ORIENT-16 研究，納武利尤單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX 及信迪利單抗聯(lián)合XELOX 一線治療HER-2 陰性、PD-L1 CPS≥5分晚期胃癌獲批（ⅠA 類證據(jù)，Ⅰ級推薦），對于HER-2 陰性PD-L1 CPS＜5 分或檢測不可及時，也可考慮FOLFOX/XELOX 聯(lián)合納武利尤單抗方案或XELOX 聯(lián)合信迪利單抗方案（ⅠB 類證據(jù)/Ⅱ級推薦）。NCCN 指南中，對于HER-2 陰性且CPS≥5 分的患者首選FOLFOX/XELOX 聯(lián)合納武利尤單抗，同時指出該方案對于CPS＜5 分的患者某些情況可能有效，作為ⅡB 類推薦。此外，KEYNOTE-062 研究也提示，隨著PD-L1 CPS 評分的提升，患者生存獲益延長。RATIONALE-305 研究[17]也證實PD-L1 TAP≥5%患者使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，患者可顯著獲益。

然而并非所有胃癌患者均能從PD-1 單抗治療中獲益，尤其對于PD-L1 陰性或低表達這類免疫治療非優(yōu)勢人群，以PD-1 單抗為基礎(chǔ)的用藥方案帶來的獲益效果十分有限。

難點：PD-1 單抗聯(lián)合化療方案對于PD-L1 高表達人群療效顯著，但對于PD-L1 陰性/低表達人群的獲益程度尚不清楚

推薦意見9：對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（different mismatch repair，dMMR）晚期胃癌患者，無論PD-L1表達情況，推薦使用免疫治療。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意92.9%，基本同意7.1%）

推薦意見10：考慮到多項研究提示PD-1 單抗聯(lián)合化療方案在PD-L1 高表達人群獲益顯著，常規(guī)推薦患者治療前進行PD-L1 檢測。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意87.5%，基本同意7.1%）

推薦意見11：對于檢測結(jié)果為PD-L1 CPS≥5 分人群，推薦選擇化療聯(lián)合基于PD-1 靶點的免疫治療方案。（證據(jù)等級：高；推薦級別：強推薦；專家組贊同率：完全同意89.3%，基本同意8.9% ）

推薦意見12：對于檢測結(jié)果為PD-L1 CPS＜5 分人群，可以考慮使用化療聯(lián)合PD-1 單抗（如納武利尤單抗、信迪利單抗等）進行治療。（證據(jù)等級：高；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意46.4%，基本同意44.6%）

推薦意見14：對于檢測結(jié)果為PD-L1 CPS＜1 分人群，可參考其他靶點檢測結(jié)果制定治療方案。（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意35.7%，基本同意51.8%）

CheckMate 649 研究[7，20]是一項全球多中心隨機對照Ⅲ期研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合化療或伊匹木單抗與單純化療在晚期胃癌中的療效。亞組分析結(jié)果顯示，納武利尤聯(lián)合化療組與化療組相比，PD-L1 CPS＜1 分的人群總生存不獲益（HR=0.92，95%CI：0.70～1.23），PD-L1 CPS＜5 分的人群總生存仍無獲益（HR=0.94，95%CI：0.78～1.13）。但對于MSI-H 人群，無論PD-L1 表達情況，采用納武利尤聯(lián)合化療或納武利尤聯(lián)合伊匹木單抗，相比單純化療均能帶來明顯獲益。

ORIENT-16 研究是全球第一個為中國晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者設(shè)計的Ⅲ期臨床研究，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療的療效。2023 年該研究公布了亞組分析[10]，結(jié)果顯示信迪利單抗聯(lián)合化療組與單純化療組比較，在PD-L1 CPS＜5 分的人群中位OS 分別為11.7 個月和12 個月（HR=0.90，95%CI：0.66～1.21），在CPS＜1 分亞組OS 獲益優(yōu)勢不明顯（HR=0.884，95%CI：0.51～1.37）。

KEYNOTE-859[21]研究旨在評估帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療一線治療HER2 陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者的療效和安全性。研究納入1 579 例患者，隨機接受帕博利珠單抗+含氟嘧啶和含鉑化療，或安慰劑+化療。主要終點為OS，次要終點包括PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、緩解持續(xù)時間（duration of response，DoR）和安全性。在意向治療人群（intention-to-treat，ITT）中，帕博利珠單抗+化療組與單純化療組比較，中位OS 分別為12.9 個月和11.5 個月（HR=0.78，P＜0.000 1），中位PFS 分別為6.9 個月和5.6 個月（HR=0.76）。亞組分析也顯示，PD-L1 CPS＜1分人群的總生存獲益不顯著（HR=0.92，95%CI：0.729～1.167）。

此外，對于HER2 陽性晚期胃癌患者，盡管KEYNOTE-811 研究[9]中雙終點的PFS 已達到，但僅僅PD-L1 陽性（CPS≥1 分）人群PFS 得到顯著提升，而在該研究中，80%以上的患者屬于PD-L1 陽性。因此，該研究提示，即使HER2 陽性患者，PD-1 單抗治療的獲益程度仍明顯依賴于PD-L1 的表達。

GEMSTONE-303[22]研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期注冊性臨床試驗，目的是評估舒格利單抗聯(lián)合CAPOX 作為一線治療無法手術(shù)切除的PD-L1 表達≥5%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，與安慰劑+CAPOX 組相比，舒格利單抗+CAPOX 組在PDL1≥5%人群的中位PFS 明顯改善（7.62 個月vs.6.08個月，HR=0.66，P＜0.000 1），中位OS 延長（15.64 個月vs.12.65 個月，HR=0.75，P=0.006 0）。該研究更加明確了晚期胃癌應(yīng)該精準篩選人群的觀點，進一步證實PD-L1 單抗在高表達人群是可以明顯帶來獲益的。

卡度尼利單抗是全球首個基于PD-1/CTLA-4 靶點的雙特異性抗體，AK104-201 研究[23-24]顯示，卡度尼利單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌全人群顯示出長期生存獲益優(yōu)勢，無論CPS 大小，全人群中位OS 達17.41 個月，中位PFS 達9.2 個月，12 個月OS 率為61.4%，ORR 達68.2%。值得注意的是，該研究中PD-L1 CPS＜5 分人群療效優(yōu)異，中位OS 高達17.28 個月，中位PFS 為7.23 個月；PD-L1 CPS＜1 分人群，中位OS 達17.64 個月，中位PFS 為8.18 個 月；PD-L1 CPS≥5 分 人 群，中 位OS 高達20.24 個月，中位PFS 未達到。該研究初步提示，PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體可能是PD-L1 低表達人群的更優(yōu)選擇?？ǘ饶崂麊慰挂痪€治療胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的Ⅲ期臨床研究（AK104-302）ITT 人群中，PD-L1 CPS＜5 分的患者占比約60%，在期中分析中達到主要研究終點，全人群獲益優(yōu)勢持續(xù)顯著。

晚期胃癌一線免疫治療部分相關(guān)研究匯總見表2。

眾所周知，當物質(zhì)達到納米的尺度階段時，便會呈現(xiàn)出特殊的物理特性。納米技術(shù)的發(fā)展使得我們可以制造出更為精細的電子標簽，以此為基礎(chǔ)所展開的跟蹤與監(jiān)測信息變化也事半功倍。

表2 晚期胃癌一線免疫治療研究概覽

2.2 晚期胃癌二線及以上治療中基于PD-L1 表達的治療原則

在晚期胃癌二線標準治療中，CSCO 指南和NCCN 指南均只對既往未用過PD-1/PD-L1 單抗的MSIH/dMMR 患者推薦使用PD-1 單抗（無論HER2狀態(tài)）?；贏TTRACTION-2 研究[6]，納武利尤單抗單藥獲批晚期胃癌三線治療適應(yīng)證，但隨著胃癌一線免疫治療的格局改變，臨床三線治療中少有使用情況。

基于當前已有臨床研究和指南推薦可以看出，晚期胃癌二線及以上患者暫無基于PD-L 表達情況選擇免疫用藥方案的數(shù)據(jù)支持，且針對當前免疫治療已改變晚期胃癌一線治療格局的情況，也暫無證據(jù)指導(dǎo)一線使用PD-1 單抗后進展或耐藥的患者后續(xù)如何用藥。

難點：對于一線免疫治療進展后的患者，二線治療暫無標準方案，且免疫用藥模式和獲益情況尚不明確

推薦意見15：考慮到PD-L1 蛋白表達的空間/時間異質(zhì)性，對于一線治療進展的患者，推薦在病理標本可及的情況下進行PD-L1 表達檢測。（證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意67.9%，基本同意28.6% ）

推薦意見16：對于一線化療治療進展后的患者，二線免疫治療推薦使用PD-1 抑制劑±CTLA-4 抑制劑。（證據(jù)等級：低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意37.5%，基本同意44.6%）

推薦意見17：對于免疫治療進展后的患者，可以考慮使用化療聯(lián)合基于PD-1 靶點的雙特異性抗體。（證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意18.7%，基本同意62.5%）

推薦意見18：對于免疫治療進展后的患者，推薦參加免疫治療相關(guān)臨床研究入組。（證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意56.2%，基本同意31.2% ）

基于一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究，恩沃利單抗已通過優(yōu)先評審附條件批準MSI-H/dMMR 晚期實體瘤適應(yīng)證，用于既往未使用過PD-1/PD-L1 單抗的二線治療人群[25]。RATIONALE-209 研究[26]使用替雷利珠單抗單藥治療局晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性MSIH/dMMR 的實體瘤患者，其中9 例胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌ORR 達55.6%，安全性良好，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準替雷利珠單抗用于治療經(jīng)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR 實體瘤適應(yīng)證。此外，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、斯魯利單抗等多個PD-1 單抗均在MSI-H/dMMR 型胃癌中顯示出一定療效。

針對前線使用PD-1/PD-L1 單抗后進展的患者，目前暫無標準療法推薦。2023 年ASCO 上報道了一項多中心隨機對照Ⅱ期的IKF-S628/AIO-STO-0417（MOONLIGHT）研究[27]，該研究回顧了一線使用FOLFOX 聯(lián)合納武利尤和伊匹木單抗后進展的患者，后續(xù)采用雷莫蘆單抗聯(lián)合化療對比單純化療的療效。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合化療組的PFS（5.6 個月vs.2.9 個月）和OS（9.6 個月vs.7.5 個月）均有所延長；對于PD-L1 CPS≥1 分的患者，雷莫蘆單抗聯(lián)合化療相比單純化療也顯示出更好的縮瘤趨勢（ORR：25%vs.10%）和生存獲益（6.9 個月vs.3.9 個月）。REGONIVO 是一項Ib 期臨床研究[28]，其中包含7 例經(jīng)PD-1/PD-L1 治療后復(fù)發(fā)的胃癌患者，經(jīng)過納武利尤聯(lián)合瑞戈非尼治療后，3 例達到部分緩解，ORR 為42.9%，且另外4 例為穩(wěn)定?？ǘ饶崂麊慰梗≒D-1/CTLA-4 雙特異性抗體）也在晚期胃癌二線布局PD-1/PD-L1 治療耐藥后聯(lián)合抗血管生成和化療的Ib/Ⅱ期注冊臨床研究（CTR20211244），并即將展開三期臨床研究探索，期待研究結(jié)果公布。

此外，在既往肺癌、黑色素瘤等其他瘤種中，已有多項研究提示PD-1/PD-L1 單抗治療進展后，通過重啟或更換PD-1/PD-L1 單抗或聯(lián)合其他ICI（如CTLA4抑制劑）、靶向或化療等藥物均能再次為患者帶來一定獲益[29-31]。一項非小細胞肺癌的Meta 分析[32]顯示，ICI 治療停藥后進展人群或因為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE）導(dǎo)致停藥的人群，與ICI 治療期間進展人群相比，重啟或更換PD-1/PDL1 單抗免疫治療的有效率更高。

2.3 局部進展期胃癌基于PD-L1 表達的圍手術(shù)期治療原則

免疫治療在晚期胃癌一線治療中的進展，讓研究者對ICIs 在局部進展期胃癌圍術(shù)期治療展開聯(lián)合免疫的探索。晚期胃癌患者的轉(zhuǎn)化治療可以參考一線免疫治療原則進行方案的選擇，對于新輔助和術(shù)后輔助階段的免疫治療，盡管前期有多項小樣本Ⅱ期臨床研究探索獲得初步良好結(jié)果，但兩個隨機對照Ⅲ期研究Attraction-5[33]和KEYNOTE-585[34]的生存獲益的陰性結(jié)果，使得免疫治療仍未能成為胃癌圍術(shù)期治療的推薦方案。

難點：免疫治療在胃癌新輔助和術(shù)后輔助治療階段獲益情況不明確，是否需要根據(jù)PD-L1 表達情況選擇免疫治療藥物。

推薦意見19：對行圍術(shù)期治療的局部進展期胃癌患者，推薦常規(guī)進行PD-L1 檢測。（證據(jù)等級：低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意67.3%，基本同意25.5%）

推薦意見20：對行新輔助治療的局部進展期MSIH/dMMR 胃癌患者，推薦圍手術(shù)期使用含免疫治療的方案。（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意69.1%，基本同意27.3%）

推薦意見21：對行新輔助治療的局部進展期非MSI-H/dMMR 胃癌患者，如果PD-L1 CPS≥5 分，推薦術(shù)前使用化療聯(lián)合以PD-1 單抗為基礎(chǔ)的治療方案。（證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意60.0%，基本同意 27.3%）

推薦意見22：對行輔助治療的局部進展期胃癌患者，如果為MSI-H/dMMR 或PD-L1 CPS≥5 分，可考慮含免疫治療的方案。（證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意75.0%，基本同意18.7%）

推薦意見23：對行輔助治療的局部進展期胃癌患者，如果PD-L1 表達陰性，推薦依據(jù)指南規(guī)范使用化療方案進行輔助治療。（證據(jù)等級：高；推薦級別：弱推薦；專家組贊同率：完全同意68.7%，基本同意31.2%）

KEYNOTE-585 研究[34]是一項Ⅲ期、多中心臨床研究，旨在探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在局部進展期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌圍手術(shù)期應(yīng)用中的有效性及安全性，該研究設(shè)置了3 個主要終點，分別為OS、病理完全緩解（pathologic complete response，pCR ）率和無事件生存期（event-free survival，EFS ）。2023 年6 月，該研究公布結(jié)果顯示：與單純化療組相比，帕博利珠單抗的加入使pCR 獲得顯著改善，但EFS 和OS 均未達到顯著性差異，該研究未達到終點。

ATTRACTION-5 研究[33]是一項在亞洲人群（日本、韓國、中國）中開展的臨床Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照試驗，也是當前第一個評估病理學(xué)Ⅲ期（pStage Ⅲ）的胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌癥患者接受D2 根治或者更大范圍的胃切除術(shù)后，使用納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單純化療輔助治療的療效與安全的研究。研究主要終點為集中評估的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）。該研究于2023 年ASCO 大會上公布了最新結(jié)果，pStage Ⅲ的胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者術(shù)后輔助治療在化療基礎(chǔ)上增加納武利尤單抗，并不能帶來RFS 的明顯提升。整體人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的3 年RFS 率分別為68.4%（95%CI：63.0～73.2）和65.3%（95%CI：59.9～70.2）。值得注意的是，在亞組分析中PD-L1 TPS ≥1%的患者能夠在納武利尤單抗加入后得到顯著獲益，這意味著對于PD-L1 表達陽性的患者，采用PD-1 單抗治療仍具有重要價值。

GERCOR NEONIPIGA 研究[35]是一項Ⅱ期臨床研究，旨在探索納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療后序貫納武利尤單抗輔助治療局部晚期可切除地MSI-H/dMMR 胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的有效性。該研究主要終點pCR 達到58.6%，安全性可控。

此外，DANTE 研究[36]探索了阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT 對比單純FLOT 在圍術(shù)期治療可切除胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示阿替利珠單抗的加入可提升病理緩解率，且在PD-L1 高表達和MSI-H 人群中獲益更為明顯。

3 胃癌免疫治療不良反應(yīng)及管理

隨著ICIs 在晚期和局部進展期胃癌的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的區(qū)分和處理應(yīng)得到進一步重視。根據(jù)ICI 治療的抗體類型不同，每個器官中irAE 發(fā)生的頻率不同。既往的試驗系統(tǒng)性回顧研究表明[37]，CTLA-4 抗體任何級別irAE 的發(fā)生率（53.8%）遠高于高于靶向PD-1 抗體（26.5%）或PD-L1 抗體（17.1%）；并且，3/4 級（嚴重到危及生命）irAE 的發(fā)生率，CTLA-4抗體（31%）也要遠高于PD-1 抗體（10%）。irAE 的發(fā)病時間通常為ICIs 首次治療后的數(shù)周至數(shù)月；然而，在首次給藥ICIs 后的幾天內(nèi)也可能會發(fā)生irAE。此外，即使在ICIs 停止后，也可能因遲發(fā)毒性而出現(xiàn)不良反應(yīng)。

在胃癌臨床研究中，ICI 常見的irAE 包括胃腸道毒性、皮膚毒性、肺毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性等。2023 年CSCO 發(fā)布了《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[38]，具體的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理措施可參考CSCO 毒性管理指南內(nèi)容，見表3。

表3 毒性分級及治療

參加共識撰寫的專家

組長：

梁 寒 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張艷橋 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

朱正綱 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

專家組成員（按姓氏拼音順序排列）：

白春梅 北京協(xié)和醫(yī)院

蔡世榮 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

柴 杰 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

陳 昊 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

陳環(huán)球 江蘇省腫瘤醫(yī)院

陳路川 福建省腫瘤醫(yī)院

陳紹勤 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

程向東 浙江省腫瘤醫(yī)院

鄧 婷 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

付蔚華 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

郜永順 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

郭偉劍 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

韓俊毅 上海市東方醫(yī)院

侯培鋒 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

胡建昆 四川大學(xué)華西醫(yī)院

黃昌明 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

季楚舒 安徽省立醫(yī)院

焦作義 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

李 琛 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

李國立 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

李國新 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

李樂平 山東省立醫(yī)院

劉寶瑞 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

劉合利 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

劉天舒 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

劉云鵬 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

駱卉妍 中山大學(xué)腫瘤防治中心

牛作興 山東省腫瘤醫(yī)院

彭俊生 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

秦艷茹 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

邱 萌 四川大學(xué)華西醫(yī)院

曲秀娟 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

孫益紅 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

鎖愛莉 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陶凱雄 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

滕曉東 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

汪學(xué)非 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

王 暢 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

王海江 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

王振寧 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

徐澤寬 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）

薛英威 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

姚宏亮 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

應(yīng)杰兒 中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

袁 菲 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

張子臻 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

章 真 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

趙麗瑛 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

趙 群 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

鄭朝輝 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

鄭志超 遼寧省腫瘤醫(yī)院

周巖冰 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

執(zhí)筆人：

陳小兵 河南省腫瘤醫(yī)院

劉 勇 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

薛衛(wèi)成 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 俊 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。