顧玉嬋 賈麗華

子癇前期是常見的妊娠合并癥，其中早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）發(fā)病率可高達0.3%［1］。EOSP可并發(fā)胎盤早剝，導(dǎo)致死產(chǎn)［2］。目前臨床一般采用常規(guī)動態(tài)血壓監(jiān)測、血常規(guī)、凝血功能檢查等預(yù)測EOSP并發(fā)胎盤早剝，但準(zhǔn)確度不高［3-5］。血清STOX1與絨毛外滋養(yǎng)細胞侵襲相關(guān)，影響胎盤早剝風(fēng)險［6］?？扇苄匝軆?nèi)皮細胞生長因子受體1（soluble endothelial growth factor receptor 1，sFlt-1）可抑制胎盤血管生成［7］。于國新等［8］研究指出，子癇前期孕婦血清STOX1、sFlt-1水平升高，且與妊娠結(jié)局有關(guān)。血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）升高與血管內(nèi)皮細胞損傷相關(guān)，子癇前期胎盤早剝的TM水平高［9］。表明推測血清STOX1、sFlt-1、TM水平可能與EOSP并發(fā)癥及妊娠結(jié)局有關(guān)，但3者是否可預(yù)測EOSP并發(fā)胎盤早剝尚未見相關(guān)報道。因此，本研究選取343例EOSP患者進行臨床試驗，探討上述問題，以期能夠為EOSP患者胎盤早剝的預(yù)測提供一種高效準(zhǔn)確的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2020年9月北京市通州區(qū)婦幼保健院收治的343例EOSP患者并于同期招募320例健康孕婦，分別記為疾病組和對照組。健康孕婦根據(jù)傾向性評分匹配原則招募，匹配參數(shù)包括年齡、分娩史、孕周，卡鉗值設(shè)為0.1。疾病組：年齡22～39歲，平均（29.00±4.32）歲；有分娩史（產(chǎn)次≥1次）163例；孕24～34周，平均（29.00±4.78）周；羊水過少16例；低妊娠增長體質(zhì)量13例；貧血34例；臍帶過短10例。對照組：年齡23～38歲，平均（29.15±4.33）歲；有分娩史157例；孕25～34周，平均（29.25±4.52）周。兩組對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病組患者符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為EOSP［9］；對照組為健康孕婦；②研究對象均擬在本院生產(chǎn)；③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他孕期疾病者；②有高危妊娠情況，如合并心臟病者；③有傳染性疾病者；④有其他可能干擾結(jié)果的因素者，如藥物濫用史等。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測 于患者確診后開始治療前清晨6∶00～8∶00、對照組納入本研究后次日清晨6∶00～8∶00空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min。采用酶聯(lián)免疫法檢測試劑盒測定血清STOX1、sFlt-1、TM指標(biāo)水平，檢測儀器為美國伯樂Bio-rad Beckmark酶標(biāo)儀，試劑盒為該公司配套產(chǎn)品（批號：1704101和1905238、1703244和1902196、1703126和1902107）。

1.2.2 疾病組治療方法 臥床休息，解痙，25%硫酸鎂溶液（上海浦津林州制藥有限公司，批號：1701104和1812175）20 mL+10%葡萄糖（武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：1704103和1901118）20 mL，靜脈注射，15～20 min推注；收縮壓≥160 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）、舒張壓≥110 mmHg時，口服降壓藥（硝苯地平，浙江泰利森藥業(yè)有限公司，批號：20170311和20190117），維持收縮壓在140～150 mmHg，舒張壓在90～100 mmHg。治療中嚴格監(jiān)測患者自覺癥狀及胎兒宮內(nèi)狀況，適時終止妊娠［10-11］。

1.2.3 監(jiān)測內(nèi)容 關(guān)注患者自覺癥狀；血壓及尿蛋白變化；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)以及凝血功能檢測，1～2次/周；眼底檢查、心電圖、胎兒超聲心動圖及必要時CT檢查。胎兒的監(jiān)測：每日的胎心率和胎動；28～34周者每日1次的無負荷試驗；每周1次超聲檢查。

1.2.4 胎盤早剝判斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《婦產(chǎn)科學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)診斷［12］，分為輕型、中型及重型3種。輕型胎盤早剝：以外出血為主，一般情況下不會危及母胎生命，胎心音正常。產(chǎn)后才能診斷，產(chǎn)后可發(fā)現(xiàn)胎盤有壓積凝血塊；中型胎盤早剝：孕婦出現(xiàn)腰酸脹痛，B超下可發(fā)現(xiàn)胎盤剝離面積，胎盤與宮壁間可能出現(xiàn)液性的暗區(qū)，子宮宮底發(fā)硬、子宮壓痛；重型胎盤早剝：孕婦可能出現(xiàn)面色蒼白、休克、出冷汗的情況。B超可發(fā)現(xiàn)胎盤與宮壁間出現(xiàn)大量液性暗區(qū)，胎盤有可能完全剝離。將疾病組中并發(fā)胎盤早剝的患者記為并發(fā)組，否則記為未并發(fā)組。

1.2.5 疾病組并發(fā)胎盤早剝的影響因素分析 調(diào)查患者一般資料，包括年齡、分娩史、孕周、初診時血清STOX1水平、初診時sFlt-1水平、初診時血清TM水平、羊水過少、低妊娠增長體質(zhì)量、貧血、臍帶過短等，分析并發(fā)胎盤早剝的因素。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平；分析疾病組胎盤早剝的影響因素；分析血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及聯(lián)合對疾病組胎盤早剝的預(yù)測價值，其中任一項指標(biāo)預(yù)測胎盤早剝發(fā)生即為聯(lián)合預(yù)測發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。經(jīng)K-S檢驗符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析探討EOSP并發(fā)胎盤早剝的危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評價不同指標(biāo)或方法對不良事件的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較 疾病組初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

表1 兩組對象初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平比較（，pg/mL）

注：STOX1為storkhead box 1，sFlt-1為可溶性血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1，TM為血栓調(diào)節(jié)蛋白。

TM 23.85±3.78 15.21±1.68 37.571＜0.001組別疾病組對照組t值P值例數(shù)343 320 STOX1 67.11±10.41 40.37±7.12 38.339＜0.001 sFlt-1 818.19±157.36 204.73±35.47 68.138＜0.001

2.2 兩組對象胎盤早剝發(fā)生率比較 疾病組胎盤早剝發(fā)生率為19.53%（67/343），其中輕型胎盤早剝31例，中型胎盤早剝22例，重型胎盤早剝14例；對照組胎盤早剝發(fā)生率為1.56%（5/320），其中輕型胎盤早剝3例，中型胎盤早剝1例，重型胎盤早剝1例；兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=55.231，P＜0.001）。

2.3 疾病組并發(fā)與未并發(fā)胎盤早剝患者一般資料比較 并發(fā)組與未并發(fā)組患者分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質(zhì)量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1水平、初診時血清sFlt-1水平、初診時血清TM水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 并發(fā)組與未并發(fā)組患者一般資料比較

2.4 疾病組并發(fā)胎盤早剝的影響因素分析 將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為自變量，將是否發(fā)生胎盤早剝作為因變量（變量賦值見表3），采用逐步向前法進行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質(zhì)量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1水平、初診時血清sFlt-1、初診時血清TM水平均是疾病組并發(fā)胎盤早剝的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表3 變量賦值

表4 影響疾病組并發(fā)胎盤早剝的logistic回歸分析

2.5 初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及3者聯(lián)合對疾病組胎盤早剝的預(yù)測價值分析 以初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平為檢驗變量，以是否并發(fā)胎盤早剝?yōu)闋顟B(tài)變量，默認狀態(tài)變量數(shù)值為1，將各指標(biāo)在各水平時預(yù)測疾病組并發(fā)胎盤早剝的靈敏度作為縱坐標(biāo)、100%-特異度作為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線，約登指數(shù)最大時對應(yīng)的指標(biāo)水平即為截斷值。初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平預(yù)測疾病組并發(fā)胎盤早剝的截斷點為76.51、868.97和28.04 pg/mL，靈敏度為73.13%、76.12%和71.64%，特異度為90.22%、88.41%和92.03%，AUC為0.877（95%CI：0.838～0.910）、0.811（95%CI：0.765～0.851）和0.863（95%CI：0.832～0.898），3者聯(lián)合預(yù)測的靈敏度、特異度及AUC分別為94.03%、87.68%和0.965（95%CI：0.940～0.982），其靈敏度與AUC均高于單獨預(yù)測（P＜0.05）。見圖1。

圖1 初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平單獨及3者聯(lián)合對疾病組胎盤早剝的預(yù)測ROC曲線

3 討論

胎盤早剝是EOSP常見并發(fā)癥［13-15］。本研究結(jié)果顯示，疾病組胎盤早剝發(fā)生率為19.53%，略高于楊楷等［16］研究結(jié)果，可能由所選對象病情存在個體差異性、機體損傷不同所致，但均表明EOSP有胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險。因此，探討其影響因素及預(yù)測指標(biāo)具有重要的臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，疾病組血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于對照組，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平與EOSP相關(guān)；疾病組胎盤早剝發(fā)生者血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于未發(fā)生者，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平有可能與EOSP患者并發(fā)胎盤早剝有關(guān)。過度表達的STOX1可導(dǎo)致EOSP患者血管內(nèi)皮功能障礙［17-18］；sFlt-1可與血管內(nèi)皮細胞生長因子結(jié)合阻礙其信號傳導(dǎo)，引發(fā)血管功能異常［19-20］；TM也是血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志［21-22］，在EOSP患者中其水平越高提示胎盤血管損傷的風(fēng)險越高，胎盤早剝的發(fā)生率也越高。本研究logistic回歸分析顯示，血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是疾病組并發(fā)胎盤早剝的危險因素，與上述分析相符。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯(lián)合預(yù)測疾病組并發(fā)胎盤早剝的靈敏度均高于單獨預(yù)測，AUC均高于單獨預(yù)測，靈敏度相當(dāng)，表明血清STOX1、sFlt-1、TM水平聯(lián)合預(yù)測EOSP并發(fā)胎盤早剝的效果更佳。sFlt-1與VEGF膜受體在正常機體中保持平衡狀態(tài)，組成血管生成的反饋機制，當(dāng)機體出現(xiàn)異常則這種動態(tài)平衡即被打破［23］。TM主要存在于血管內(nèi)皮細胞表面，是一種蛋白輔助指標(biāo)，當(dāng)內(nèi)皮細胞損傷時大量釋放，且與損傷程度呈正相關(guān)［24］。3種血清細胞因子單獨預(yù)測EOSP并發(fā)胎盤早剝的靈敏度都較低，而3者聯(lián)合能夠從不同角度反映EOSP并發(fā)胎盤早剝的風(fēng)險，因此可減少漏測、提高靈敏度和預(yù)測效能。

本研究發(fā)現(xiàn)，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質(zhì)量、貧血、臍帶過短均可增加EOSP胎盤早剝的風(fēng)險。研究顯示，產(chǎn)次越多，胎盤早剝概率越大，這可能與分娩對女性生殖系統(tǒng)造成的不可逆損傷有關(guān)［25-26］?；颊哐蛩^少易缺氧，缺氧導(dǎo)致胎動異常，而胎盤早剝后胎盤無法為胎兒提供營養(yǎng)，導(dǎo)致羊水循環(huán)中斷，羊水減少。低妊娠增長體質(zhì)量孕婦營養(yǎng)狀態(tài)不佳，子宮平滑肌收縮差，且容易發(fā)生胎兒生長受限，免疫力與抵抗力低。貧血易影響胎盤氧分供給，減弱胎盤功能，減少胎兒營養(yǎng)攝入并影響其發(fā)育。臍帶過短造成彈性空間狹窄，可導(dǎo)致胎盤早剝。

綜上所述，EOSP患者胎盤早剝發(fā)生率高，且患者初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均高于健康孕婦，分娩史、羊水過少、低妊娠增長體質(zhì)量、貧血、臍帶過短、初診時血清STOX1、sFlt-1、TM水平均是其危險因素，且3者聯(lián)合可預(yù)測EOSP并發(fā)胎盤早剝。但是對于篩查出的并發(fā)胎盤早剝高風(fēng)險患者如何干預(yù)以降低該并發(fā)癥的發(fā)生率仍需進一步研究，建議作為后期研究的方向以保障EOSP患者的母嬰安全。