李亞利,喬廷廷,王 雪

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌常見類型,占比達(dá)80%,因早期臨床癥狀不明顯,多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期,需接受化療,但預(yù)后較差,5年生存率僅為20%[1-3]。近年來隨著研究深入,貝伐珠單抗在肺癌、大腸癌、卵巢癌等治療中發(fā)揮重要作用,可靶向調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)活性發(fā)揮抗腫瘤作用,已成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療方案[4]。但貝伐珠單抗藥價(jià)昂貴,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,聯(lián)合治療方案效果及成本獲益存在爭議。目前,關(guān)于貝伐珠單抗治療NSCLC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究較少。鑒于此,本研究嘗試分析貝伐珠單抗聯(lián)合GC化療方案(順鉑+吉西他濱)治療晚期NSCLC的效果及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),旨在為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年7月—2022年7月就診于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院的86例晚期NSCLC。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)臨床及組織病理學(xué)確診為晚期NSCLC;TNM分期為Ⅳ期;首次接受規(guī)范抗腫瘤治療;Karnofsky功能狀態(tài)量表≥60分;診療清單及路徑詳細(xì),臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并精神類疾病、視聽功能障礙等無法正常交流者;存在重要器官器質(zhì)性病變者;合并嚴(yán)重感染者;合并免疫缺陷者;同時(shí)存在其他惡性腫瘤者;合并造血功能障礙者;治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而轉(zhuǎn)變治療方案者;轉(zhuǎn)院、失訪者;治療期間病亡者;未完成既定治療方案者;自愿放棄治療者。依據(jù)治療方案不同將納入患者分為對照組、觀察組,每組43例。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(批件號(hào):K2023021),患者均簽署知情同意書。

表1 2組晚期非小細(xì)胞肺癌臨床資料比較

1.2 方法

2組均給予基礎(chǔ)治療,治療期間進(jìn)行健康知識(shí)講解及心理疏導(dǎo),并據(jù)病情給予抗感染、止吐等處理。1)對照組給予GC化療方案,第1～3天,予順鉑[齊魯制藥(海南)有限公司,批號(hào):H20073652]25 mg/m2靜脈滴注,1/d;第1、8天,予吉西他濱(山西普德藥業(yè)有限公司,批號(hào):H20040958)1 000～1 200 mg/m2靜脈滴注;21 d為1個(gè)療程,連續(xù)4個(gè)療程。2)觀察組給予貝伐珠單抗聯(lián)合GC化療方案,GC化療方案同對照組,并于化療第1天治療結(jié)束后予貝伐珠單抗(齊魯制藥有限公司,批號(hào):S20190040)7.5 mg/kg靜脈滴注,每個(gè)化療療程給藥1次,連續(xù)4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1)療效:依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版[6]評(píng)估治療后的效果,其中完全緩解為治療3個(gè)療程后原有腫瘤消失,持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月,且無新病灶;部分緩解為治療后原有腫瘤體積減小>50%,且無新病灶;疾病穩(wěn)定為治療后腫瘤體積減小25%～50%,且無新病灶;疾病進(jìn)展為治療后腫瘤體積減小<25%,甚至增大,或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2)生化指標(biāo):分別于治療前及治療2、4個(gè)療程后采集患者空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心15 min,半徑10 cm,分離血清。采用化學(xué)發(fā)光法測定糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE),試劑盒購自上海帛科生物公司;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF),試劑盒購自美國GB公司。

3)毒副反應(yīng):參照NCI-CTC毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]將脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白下降、血小板減少、肝臟毒性、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性由輕到重評(píng)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

4)治療總成本及成本-效果分析:收集患者住院期間藥費(fèi)(化療藥物和靶向藥物費(fèi)用)、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)、治療處置費(fèi),三者總費(fèi)用記為總成本,客觀緩解率記為總效果,成本-效果比(C/E)=總成本/總效果。將成本下降15%進(jìn)行敏感性分析,即2組總費(fèi)用均降低15%,總效果不變,再次計(jì)算C/E,記為△C/△E,隨后與成本-效果分析結(jié)果比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物比較

2組血清CEA、CA125及NSE時(shí)間、組間及交互效應(yīng)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。治療2、4個(gè)療程,2組血清CEA、CA125及NSE均呈下降趨勢,且觀察組均較對照組低(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期非小細(xì)胞肺癌血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.2 血清VEGF、bFGF比較

2組血清VEGF、bFGF時(shí)間、組間及交互效應(yīng)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。治療2、4個(gè)療程,2組血清VEGF、bFGF均呈下降趨勢,且觀察組均較對照組低(P<0.05)。見表3。

表3 2組晚期非小細(xì)胞肺癌血清VEGF、bFGF比較

2.3 臨床療效比較

觀察組疾病進(jìn)展3例、疾病穩(wěn)定15例、部分緩解25例,客觀緩解率58.14%(25/43),疾病控制率93.02%(40/43);對照組疾病進(jìn)展12例、疾病穩(wěn)定17例、部分緩解14例,客觀緩解率32.56%(14/43),疾病控制率72.09%(31/43)。觀察組客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組(P<0.05)。

2.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組各項(xiàng)毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較,無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 2組晚期非小細(xì)胞肺癌毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 相關(guān)費(fèi)用比較

觀察組總成本高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組晚期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)費(fèi)用比較元)

2.6 成本-效果分析

觀察組C/E低于對照組。由于藥品費(fèi)用隨時(shí)變動(dòng),通過降低總成本15%的方法進(jìn)行敏感性分析,其分析結(jié)果與上述C/E基本相符。見表6。

表6 2組晚期非小細(xì)胞肺癌成本-效果及敏感性分析

3 討論

3.1 療效評(píng)價(jià)

隨著對腫瘤微環(huán)境認(rèn)識(shí)的深入,抗血管生長逐漸成為抗腫瘤治療重要組成部分[8]。研究證實(shí),血管新生與腫瘤生長密切相關(guān),且癌細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移病灶發(fā)展均與新生血管相關(guān)[9-10]。臨床發(fā)現(xiàn),VEGF、bFGF水平可反映腫瘤細(xì)胞微環(huán)境狀態(tài)[11-12]。

本研究顯示,治療2、4個(gè)療程觀察組VEGF、bFGF均低于對照組,這與貝伐珠單抗能直接作用于血管內(nèi)皮組織,起到抗血管生成作用有關(guān)。貝伐珠單抗可靶向作用于VEGF,阻斷腫瘤微血管生成與遷移,從而抑制病灶生長及轉(zhuǎn)移[13]。

腫瘤標(biāo)志物是診斷癌癥及評(píng)估治療方案的重要指標(biāo)[14]。CA125在正常狀態(tài)下含量較低,主要存在于腫瘤細(xì)胞中,肺癌患者陽性率達(dá)44%;NSE主要由腫瘤細(xì)胞合成、分泌,可作為NSCLC診斷標(biāo)志物;CEA在正常狀態(tài)下水平很低,隨著腫瘤細(xì)胞增多,其水平呈上升趨勢,雖不能作為惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物,但在評(píng)估患者預(yù)后方面具有良好應(yīng)用價(jià)值[15]。馮訪梅等[16]研究證實(shí),聯(lián)合CEA預(yù)測晚期NSCLC患者預(yù)后特異度、敏感度分別為85.19%、78.57%。本研究結(jié)果中,觀察組治療2、4個(gè)療程CEA、CA125、NSE水平均低于對照組,提示聯(lián)合貝伐珠單抗可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平。同時(shí)觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組,提示聯(lián)合貝伐珠單抗可提升臨床療效,與王永等[17]研究觀點(diǎn)相似。GC化療方案中順鉑為聯(lián)合化療方案常用藥物,其具有廣譜抗腫瘤作用,且無交叉耐藥性,通過影響嘌呤、嘧啶堿基結(jié)構(gòu)與功能,發(fā)揮破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、阻斷癌細(xì)胞DNA復(fù)制的作用,可有效殺滅癌細(xì)胞;吉西他濱主要通過降低核苷酸還原酶活性,阻斷癌細(xì)胞DNA合成路徑;二者聯(lián)合可增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的效果[18]。且本研究中貝伐珠單抗能促使腫瘤血管退化喪失功能,阻止新生血管形成,還可使存活腫瘤血管保持正常狀態(tài),與GC化療方案聯(lián)合可協(xié)助藥物滲透至腫瘤內(nèi)部,從而提升抗腫瘤效果[19]。

3.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

本研究成本-效果分析結(jié)果顯示,觀察組總成本為45 969.32元,顯著高于對照組的29 346.69元,而C/E為790.67,低于對照組的901.31,提示觀察組成本-效果優(yōu)于對照組。但本研究為了分析聯(lián)合方案治療效果,排除有嚴(yán)重并發(fā)癥患者,可能與臨床實(shí)際存在差異,而導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。為量化潛在影響因素,本研究進(jìn)一步通過成本下調(diào)15%進(jìn)行敏感性分析顯示,觀察組△C/△E為672.07仍低于對照組766.11,與C/E分析一致,說明此類可能偏倚并不影響最終結(jié)論。但有學(xué)者研究證實(shí),聯(lián)合貝伐珠單抗治療乳腺癌患者并未表現(xiàn)出成本-效果優(yōu)勢[20]。提示聯(lián)合貝伐珠單抗的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值在不同疾病中有所不同。此外,意愿支付閾值是評(píng)估治療方案經(jīng)濟(jì)性價(jià)值的重要依據(jù),參照2021年我國國民人均GDP(80 976元),以人均GDP的1～3倍為閾值[21]。而聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案總花費(fèi)為45 969.32元,仍具有優(yōu)勢。但我國各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡,在不同地區(qū)該治療方案與居民意愿支付閾值可能存在矛盾,也提示臨床需重視經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均導(dǎo)致的治療方案經(jīng)濟(jì)性差異,通過研究證據(jù)對各區(qū)域藥物管理實(shí)施精準(zhǔn)決策,以在不同地區(qū)實(shí)現(xiàn)最大經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

綜上可知,貝伐珠單抗聯(lián)合GC化療方案用于晚期NSCLC患者療效良好,可介導(dǎo)腫瘤血管代謝狀態(tài),調(diào)控腫瘤標(biāo)志物水平,且成本-效果較優(yōu),藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值較高。