王 謝,謝道俊,,張笑顏,蔡 標(biāo),,張 娟,,陳 宏,黃曉峰,張 磊

(1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,安徽 合肥 230038;2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230038)

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease,WD)是一種由基因ATP7B突變?cè)斐摄~代謝障礙的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,以肝臟、腦等部位沉積最常見[1],主要表現(xiàn)以肝功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。其中,認(rèn)知損害是其主要神經(jīng)癥狀[2],由于個(gè)體和種族的差異,可表現(xiàn)出不同的損害程度,在我國(guó)多表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。該病起病緩慢且隱匿,幾乎不可逆轉(zhuǎn),易反復(fù)波動(dòng),而后逐漸加重,終致呆病深重。中醫(yī)方面,查閱相關(guān)書籍,未發(fā)現(xiàn)WD認(rèn)知障礙的相關(guān)病名描述,遂將其歸屬于中醫(yī)“呆病”“神智病”“文癡”等范疇,多因銅在體內(nèi)過度蓄積致髓海不足,神機(jī)失用所致。安徽省名中醫(yī)謝道俊教授基于古今新安醫(yī)家對(duì)呆病相關(guān)病機(jī)的論述,并根據(jù)自身多年臨床經(jīng)驗(yàn),結(jié)合新安醫(yī)學(xué)“固本培元”思想與王永炎院士“毒損腦絡(luò)”理論,總結(jié)出“氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”為WD認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的核心病機(jī),謝教授臨床上治療WD認(rèn)知障礙首先提出分期論治,即分為穩(wěn)定期、反復(fù)期、直下期,強(qiáng)調(diào)標(biāo)本同治,以治本為主,施以固本培元、通毒通絡(luò)之法,從而延長(zhǎng)穩(wěn)定期,延緩WD認(rèn)知障礙發(fā)展進(jìn)程。

1 新安醫(yī)學(xué)固本培元流派

新安醫(yī)學(xué)深耕發(fā)芽于古徽州,源于宋元時(shí)期,明清時(shí)期達(dá)到頂峰,作為極具特色的地方學(xué)術(shù)流派,在中醫(yī)史上留下了濃墨重彩的一筆。宋元時(shí)期,大部分醫(yī)家推崇《太平惠民和劑局方》辛香燥熱之法,毫無節(jié)制,辛燥傷陰,陰虛陽亢,加之北宋末年天災(zāi)橫行,沿用辛燥之法并無療效,甚則加重[3]。在此背景下,劉完素和朱丹溪分別提出“六氣皆從火化”“陽常不足,陰常有余”的觀點(diǎn),重用滋陰寒涼藥物,但諸醫(yī)往往熱衷于滋陰降火而“專事苦寒以伐真陽”,矯枉過正而形成新的流弊[4]。以汪機(jī)為首的新安醫(yī)家為糾正此亂象,結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典總結(jié)過往經(jīng)驗(yàn),推陳出新,結(jié)合既往的補(bǔ)土派和滋陰派的核心思想,提出“固本培元”的治療原則,創(chuàng)立了“參芪雙補(bǔ)”和“營(yíng)衛(wèi)一氣”學(xué)說,拉開了固本培元派的序幕[5]。其再傳弟子孫一奎承襲其師思想,創(chuàng)新性提出“命門動(dòng)氣”和“三焦相火”學(xué)說,羅周彥則將元?dú)夥譃樵?、元?徐春甫提倡以脾胃入手,強(qiáng)調(diào)以脾胃為根本,眾多新安醫(yī)家紛紛完善固本培元思想,自此,新安固本培元思想基本成熟[4]。

新安固本培元思想的形成也有一定的環(huán)境因素,徽州地區(qū)河流縱橫,如新安江及水陽江等,且四面環(huán)山,氣候潮濕,降雨量多,人居此地,易受寒濕之邪,治當(dāng)以固本培元為重[6],徽州地區(qū)山多田少,且土地貧瘠,產(chǎn)糧較少,不能自給自足,民間亦有“八分半山一分水,半分農(nóng)田和莊園”的說法。明吳子玉有云:“民俗為纖檢,甚至貧者日再食,富者三食。”故汪機(jī)對(duì)百姓日常困苦生活深有體會(huì),故其重用參、芪等之品,以扶固正氣[7]。

2 毒損腦絡(luò)理論的病因病機(jī)源流

中醫(yī)對(duì)“毒”的理解最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問·五常政大論》云:“病有久新,方有大小,有毒無毒,固宜常制矣。”這里面毒是指藥物的偏性?！渡鷼馔ㄌ煺摰谌分刑岬健按箫L(fēng)苛毒”是指風(fēng)邪?！端貑枴の宄Ｕ笳摰谄呤分幸灿嘘P(guān)于寒毒、熱毒、燥毒、濕毒及清毒的相關(guān)論述。《金匱要略》則首次提出毒邪有陰陽毒之分,制法有清熱解毒和溫里散寒之別。葛洪在《肘后備急方》中有云“厲氣兼挾鬼毒相注,名曰溫病”,認(rèn)為鬼毒即溫毒,有傳染性。《諸病源候論》則進(jìn)一步對(duì)毒邪進(jìn)行規(guī)范系統(tǒng)的分類,分為六淫相關(guān)類:寒毒、熱毒、風(fēng)毒、溫毒、濕毒,風(fēng)熱毒,風(fēng)濕毒,風(fēng)熱濕毒,風(fēng)濕熱毒,溫濕熱毒,風(fēng)寒濕毒,風(fēng)濕陰陽毒,毒氣等;寄生蟲:蠱毒、蜣螂毒等;人畜共患病:疫毒等;毒物:蛇毒、箭毒等。近年有學(xué)者提出,體內(nèi)邪氣亢盛易轉(zhuǎn)化為“毒”,“毒”是氣血臟腑運(yùn)行失常而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物,未能排除而蓄積體內(nèi)[8]。亦有學(xué)者認(rèn)為毒是一種致病因素,而非病理產(chǎn)物[9]。

所謂腦絡(luò),即腦髓之絡(luò)?！端貑枴の迮K生成》曰“諸髓者,皆屬于腦”,《素問·奇病論》曰“腦為髓之?！?諸髓匯聚于腦即成腦髓。髓由精所化,腎精有源,髓海充盈,則人的思維活動(dòng)行為正常。腦的功能通過腦髓之絡(luò)脈與全身絡(luò)脈溝通。唐孫思邈《千金要方》云:“三百六十五絡(luò)皆上歸于頭?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》也有足太陽經(jīng)直入絡(luò)腦及足陽明經(jīng),“循眼系,入絡(luò)腦”的相關(guān)記載。此外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也發(fā)現(xiàn),絡(luò)脈與循環(huán)系統(tǒng)血管相似,縱橫交錯(cuò)如網(wǎng)狀遍布全身[10]。腦絡(luò)作為全身絡(luò)脈最重要的一部分,匯聚全身氣血,維持人的記憶、思維、認(rèn)知等功能正常,居于獨(dú)特地位。

1997年,王永炎院士在《關(guān)于提高腦血管疾病療效難點(diǎn)的思考》中提出“毒損腦絡(luò)”思想,故毒邪和絡(luò)病概念應(yīng)運(yùn)而生,王院士認(rèn)為年老之人,臟氣虛衰,髓海不足,水谷失布,痰瘀互結(jié),化生毒邪,形成虛、瘀、痰、毒在脈絡(luò)中循環(huán),大量蓄積,上行至腦絡(luò),致腦絡(luò)閉阻,神機(jī)失用,而發(fā)呆證,這一過程符合絡(luò)病產(chǎn)生病理變化。因此,以“毒邪”和“絡(luò)病”為切入點(diǎn),是探尋中醫(yī)腦病治療的新的方向[11-12]。

3 “氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”是WD認(rèn)知障礙的核心病機(jī)

3.1“氣虛髓減”是WD認(rèn)知障礙發(fā)生的重要前提

3.1.1“腎氣虛”“脾氣虛”是WD常見病理基礎(chǔ) WD是一種基因突變?cè)斐傻你~代謝障礙的常染色體隱性遺傳代謝性疾病,這種突變基因是由父母攜帶而傳于下一代,中醫(yī)認(rèn)為該病源于先天之精伏藏銅邪[13],《素問·六節(jié)藏象論篇》曰:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也?！蹦I所藏之精一方面指狹義之精,稟受于父母之精而藏于腎,主生殖。正如《靈樞·決氣》云:“兩神相搏,合而成形,常先身生,是謂精?！薄稖夭l辨》云“先天之邪伏藏在腎臟”。遂伏藏于父母腎中之銅邪隨精而下,致WD患者先天稟賦不足,腎精不足,腎氣虧虛。腎所藏之精另一方面指廣義之精,即充實(shí)于水谷后天之精?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱。水精四布,五經(jīng)并行?！蔽迮K需要水谷精微的滋養(yǎng),飲食入胃,受納腐熟,經(jīng)脾氣布散到各臟腑組織,為精神思維活動(dòng)提供物質(zhì)基礎(chǔ),所以正常情況下,隨食物進(jìn)入人體內(nèi)的銅離子可通過“脾氣散精”而成為水谷之精氣的一部分,化為氣血,而WD患者先天之精伏藏銅毒,進(jìn)入體內(nèi)的銅離子不能被正常吸收而化為銅毒,從而使胃氣不降,通降遲緩,受納腐熟受阻,濁氣不降,脾氣漸虛,影響脾的運(yùn)化與升清功能,見圖1?！毒霸廊珪份d:“非精血,無以立形體之基;非水谷,無以成形體之壯?！毕忍炷I精與后天水谷之精共同維持人體機(jī)能的正常,而WD患者因體內(nèi)銅毒的聚集而出現(xiàn)“腎氣虛”“脾氣虛”的病機(jī)表現(xiàn),先天與后天均不足,從而影響身體機(jī)能。

圖1 “腎氣虛”“脾氣虛”是肝豆?fàn)詈俗冃猿Ｒ姴±砘A(chǔ)

3.1.2“腎-腦”“脾-腦”精髓相充,脾腎氣虛則易髓減 中醫(yī)經(jīng)典很早就指出腎-腦、脾-腦關(guān)系密切。腦髓充健與否與腎之精氣密切相關(guān)[14],《素問·五臟生成篇》中說“諸髓者,皆屬于腦”。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云:“腦為髓?！瓕?shí)由腎中真陽真陰之氣醞釀化合而成。”由此可見,髓由腎精生成,不斷滋養(yǎng)于腦,腎精散而成腎氣,起溫煦推動(dòng)之作用,則靈機(jī)記憶有所主。腦髓充健與否與脾之精氣亦不可分割,《靈樞·五癃津液別》云“五谷之津液……補(bǔ)益腦髓”?！鹅`樞·海論》云:“髓海有余……自過其度。髓海不足……懈怠安臥?！逼⒅鬟\(yùn)化,是氣血生化之源,五臟六腑之精微通過脾氣散精上注于腦,脾氣旺則化生有源,髓海得充;脾氣虧虛,則肌肉瘦削,肢體困倦,靈機(jī)記憶衰減。所以WD患者因體內(nèi)銅毒的吸收障礙,不能正常排出,出現(xiàn)“腎氣虛”“脾氣虛”的病理基礎(chǔ),又因腎與脾均與腦髓關(guān)系密切,必然會(huì)導(dǎo)致“髓減”。

3.1.3認(rèn)知出于腦髓,髓減則易損傷認(rèn)知 唐容川《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》有云“人之才智,均出于腦髓”。王清任亦有“靈機(jī)記性皆在腦”之說,均說明人之記憶、才智及反應(yīng)等均出于腦髓。汪昂在《本草備要·辛夷》中也指出:“人之記性,皆在腦中。小兒善忘者,腦未滿也,老人善忘者,腦漸空也。”《醫(yī)述》記“腦髓實(shí)則思易得”。指出腦髓的充盈與否決定人的認(rèn)知功能。由此可知WD患者出現(xiàn)脾腎氣虛易致髓減,從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。見圖2。

圖2 “脾-腎-腦”三者與認(rèn)知的相關(guān)性

3.2“毒損腦絡(luò)”是WD認(rèn)知障礙發(fā)生的重要標(biāo)志W(wǎng)D認(rèn)知障礙病在腦絡(luò),絡(luò)損是關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,經(jīng)絡(luò)在體內(nèi)交錯(cuò)分布,無處不在,是機(jī)體聯(lián)絡(luò)臟腑、溝通內(nèi)外和運(yùn)行氣血的通路,是人體重要的部分。早在春秋時(shí)期,《足臂十一脈灸經(jīng)》和《陰陽十一脈灸經(jīng)》就有關(guān)于經(jīng)絡(luò)的記載[15],《靈樞·經(jīng)脈》曰“經(jīng)脈者,所以能決生死”,《靈樞·脈度》云“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡(luò)”,《難經(jīng)》云“經(jīng)絡(luò)者,行血?dú)?通陰陽,以榮于身者也”。由此可見,經(jīng)絡(luò)能運(yùn)行氣血,溝通陰陽和滋養(yǎng)全身,與人的生命息息相關(guān)。近幾年來,關(guān)于經(jīng)絡(luò)學(xué)說的新研究百家爭(zhēng)鳴,有筋膜學(xué)說、自我認(rèn)知區(qū)功能學(xué)說、波粒二象性假說及telocyte假說等[16-20]。經(jīng)絡(luò)中經(jīng)脈與絡(luò)脈的關(guān)系好比樹干與枝干的關(guān)系,經(jīng)脈為經(jīng)絡(luò)的主干部分,由經(jīng)脈向體表和體內(nèi)逐漸分支,形成一張大網(wǎng),在體表形成皮膚肌肉,在體內(nèi)形成腦絡(luò)、心絡(luò)、肝絡(luò)、脾絡(luò)及腎絡(luò)等,血液通過體循環(huán)與肺循環(huán)在血管內(nèi)周而復(fù)始地運(yùn)行,不斷濡養(yǎng)腦、五臟六腑及皮膚肌肉等,維持身體功能。而WD患者一方面先天稟賦不足,腎氣虧虛,無力推動(dòng)血行,因虛而生瘀阻或痰凝。正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所云“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀”,痰瘀日久可傷及腦絡(luò),致腦絡(luò)日漸狹窄阻塞,氣血不行,髓不得充,且形成絡(luò)損。另一方面,飲食入味,食物內(nèi)銅離子不能正常吸收而生銅毒,銅毒停胃,致胃氣不降,通降遲緩,胃受盛和腐熟水谷的能力減弱,濁氣不降,脾氣漸虛,影響脾的運(yùn)化與升清功能,氣血津液運(yùn)行受阻,腦髓不得充,另氣滯血瘀或血凝成瘀,津聚成濕或濕聚為痰,停積于絡(luò),形成絡(luò)損。因此,WD患者因“腎氣虛”“脾氣虛”,而生痰濁之毒及瘀血之毒,加之內(nèi)生之銅毒交互,致使腦絡(luò)不暢,腦髓空虛,從而出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。

“氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”是一個(gè)長(zhǎng)期發(fā)展的過程,功能性病變逐漸轉(zhuǎn)換為器質(zhì)性病變,最終導(dǎo)致WD認(rèn)知障礙的形成。脾腎氣虛、腦髓漸減是病理基礎(chǔ),痰瘀銅三毒是導(dǎo)致絡(luò)損的主要病理產(chǎn)物,髓海愈空,絡(luò)損愈重;絡(luò)損愈重,又會(huì)進(jìn)一步加重腦髓空虛,最終導(dǎo)致WD患者認(rèn)知障礙逐漸惡化。

4 “髓減”“絡(luò)損”輕淺之時(shí)盡早固本培元,解毒通絡(luò)

謝道俊教授根據(jù)“髓減”“絡(luò)損”的輕重將WD認(rèn)知障礙分為穩(wěn)定期、反復(fù)期、直下期,穩(wěn)定期病情尚淺,以虛夾痰瘀阻絡(luò)為主,但痰瘀銅三毒損絡(luò)不重,髓減尚輕,除了WD典型的臨床表現(xiàn)外,可有輕度認(rèn)知功能損害,主要表現(xiàn)為神情呆板、健忘失算、呼之遲應(yīng)、少動(dòng)懶言、行動(dòng)笨拙,舌質(zhì)暗、脈沉弦;反復(fù)期痰瘀互結(jié)加重,甚則化火生風(fēng),髓減絡(luò)傷明顯加重,認(rèn)知障礙明顯加重,開始出現(xiàn)日常生活能力的下降,偶有精神異常,并可伴有幻視、幻聽、大便干燥,苔膩、脈滑。直下期痰瘀滋生濁毒,髓減進(jìn)一步加重,甚則髓空,出現(xiàn)認(rèn)知功能及日常生活能力基本喪失,嚴(yán)重的精神行為異常,雙目無神,苔厚膩、脈浮弦大。

針對(duì)這些臨床癥狀,謝道俊教授提出“髓減”“絡(luò)損”較輕之時(shí),即穩(wěn)定期,盡早進(jìn)行干預(yù),結(jié)合新安醫(yī)學(xué)固本培元思想與王永炎院士“毒損腦絡(luò)”思想,認(rèn)為WD認(rèn)知障礙本質(zhì)上是脾腎虧虛而致元?dú)獠蛔?因此固本培元法治療WD認(rèn)知障礙的本質(zhì)就是健脾益腎。新安醫(yī)家在治療呆病時(shí),結(jié)合當(dāng)時(shí)社會(huì)背景,認(rèn)為該病本質(zhì)上是累及脾腎,汪機(jī)推崇重用參、芪,人參大補(bǔ)元?dú)?從而達(dá)到“正氣存內(nèi),邪不可干”的狀態(tài),改善認(rèn)知功能。其弟子孫一奎常用益黃散益氣健脾,吳昆用“孔子大圣枕中方”補(bǔ)脾腎益元?dú)?并同時(shí)加入化痰開竅之品,可有效減輕記憶力減退。針對(duì)“毒損腦絡(luò)”病理?yè)p害,則以“解毒通絡(luò)、以通為補(bǔ)”為原則,重用運(yùn)化痰濕、祛瘀活血之品。

謝道俊教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn),結(jié)合新安醫(yī)家固本培元思想及王永炎院士“毒損腦絡(luò)”思想,創(chuàng)制了固本培元、解毒通絡(luò)功效的中藥復(fù)方制劑黃蒲通竅膠囊(皖藥制字Z20080006),該藥由人參、大黃、石菖蒲、益智仁、川芎、制首烏六味中藥組成,方中參照新安醫(yī)家大劑量人參大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益腎,大黃逐瘀排毒、消積通絡(luò),石菖蒲豁痰開竅、醒神益智,益智仁補(bǔ)腎安神、益氣健腦,川芎活血化瘀、行氣散瘀,制首烏滋養(yǎng)肝腎、補(bǔ)益精血。針對(duì)呆病“氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”的基本病機(jī),依據(jù)“補(bǔ)脾益腎以治其本,化痰祛瘀,解毒通絡(luò)以治其標(biāo)”的思想,全方共奏固本培元、解毒(痰毒、瘀毒)通絡(luò)之功。該方在既往治療呆病過程中取得了良好的臨床療效[21-22]。

此外,謝道俊教授還特別指出,既往WD認(rèn)知障礙患者的臨床治療常重用寒涼瀉下之品[23-26],以排銅毒,易傷及脾胃,臨床觀察時(shí)常出現(xiàn)惡心嘔吐、納差食少、大便稀薄甚則五更泄瀉等,出現(xiàn)這些癥狀均是忽略了固本培元的治本之法,與宋元時(shí)期諸醫(yī)“專事苦寒以伐真陽”后患者癥狀基本相同,所以謹(jǐn)遵新安醫(yī)家固本培元思想在WD認(rèn)知障礙患者的治療中至關(guān)重要。

5 小 結(jié)

綜上所述,謝道俊教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合新安醫(yī)家固本培元思想與王永炎院士“毒損腦絡(luò)”思想,經(jīng)過多年對(duì)WD認(rèn)知障礙的系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究,認(rèn)為“氣虛髓減”是WD認(rèn)知障礙發(fā)生的重要前提,而“毒損腦絡(luò)”是WD認(rèn)知障礙發(fā)生的重要標(biāo)志,提出“氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”為WD認(rèn)知障礙的核心病機(jī),強(qiáng)調(diào)在“髓減”“絡(luò)損”輕淺之時(shí)盡早固本培元、解毒通絡(luò),從而延長(zhǎng)穩(wěn)定期,延緩WD認(rèn)知障礙發(fā)展進(jìn)程。但該思想尚處于理論建設(shè)階段,臨床樣本量少,還需大量臨床實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)驗(yàn)證,之后本團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步完善“氣虛髓減,毒損腦絡(luò)”理論,對(duì)WD認(rèn)知障礙臨床三期進(jìn)行更深層次的研究,并積極開展實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。