李博 原搏

鋰增強(qiáng)治療指抗抑郁藥單藥治療失敗后聯(lián)用鋰劑，目前已成為難治性抑郁障礙的一線療法，且療效顯著［1］。但鋰幾乎完全通過腎臟排泄，有必要定期監(jiān)測血清鋰水平以避免嚴(yán)重的鋰中毒，以及可能導(dǎo)致急性腎損傷等危及生命的后果［2］。隨著年齡增長腎小球?yàn)V過率會(huì)逐漸下降，因此老年難治性抑郁障礙患者鋰增強(qiáng)治療安全性需要重視［3］。為降低鋰中毒風(fēng)險(xiǎn)，既往研究通過增強(qiáng)對(duì)藥物相互之間潛在作用的認(rèn)識(shí)、頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢測、加強(qiáng)患者用藥指導(dǎo)以及副作用等方面提供了一定路徑［4-5］。而鋰增強(qiáng)治療的腎臟毒性方面，既往研究大多集中于雙相情感障礙患者中，并未形成一致的意見，且缺乏鋰增強(qiáng)治療對(duì)不同年齡段難治性抑郁障礙患者腎功能影響的相關(guān)證據(jù)［6］。本研究分析鋰增強(qiáng)治療前后老年和非老年難治性抑郁障礙患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）變化，并分析影響腎功能的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月至2022年12月麗水市第二人民醫(yī)院難治性抑郁障礙患者305例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類（ICD-10）中關(guān)于抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②使用≥2種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗抑郁藥物足量、足療程治療后效果甚微或無效者［7］；③年齡≥18歲；④聯(lián)合潛在腎毒性或?qū)ρ邃囁接杏绊懙乃幬镏委煏r(shí)必須穩(wěn)定使用（鋰增強(qiáng)治療開始后無新增藥物或改變劑量）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重腎功能不全；②慢性腎臟病；③因另一種軀體或精神疾病、癡呆癥或其他因素而導(dǎo)致的抑郁綜合征；④反社會(huì)型人格障礙；⑤非住院治療者。入選患者中，男122例，女183例；老年（≥60歲）63例，非老年（＜60歲）242例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）收集資料：包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、是否糖尿病、是否高血壓、是否聯(lián)用可能影響血清鋰水平的藥物（髓袢類利尿劑、噻嗪類利尿藥、甲基黃嘌呤、血管緊張素受體阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）、是否聯(lián)用腎毒性藥物（布洛芬、依那普利、托吡酯、美沙拉秦）；對(duì)Charlson合并癥指數(shù)（CCI）進(jìn)行評(píng)估，包含17大類19種疾病，結(jié)合ICD-10分別賦予1分、2分、3分、6分，得分越高合并癥情況越不樂觀［8］。（2）鋰增強(qiáng)治療方法：所有患者均接受個(gè)性化劑量的碳酸鋰（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）治療，根據(jù)患者個(gè)體血清鋰水平動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量，非老年患者治療濃度達(dá)0.50～0.80 mmol/L，老年患者達(dá)0.40～0.80 mmol/L，足夠的治療濃度定義為老年患者血清鋰水平≥0.40 mmol/L，非老年≥0.50 mmol/L，持續(xù)至少2周［9］。根據(jù)國際指南的建議，老年患者的毒性血清鋰水平上限設(shè)定為1.20 mmol/L，非老年患者上限設(shè)定為1.50 mmol/L［10］。（3）鋰增強(qiáng)治療前后腎功能評(píng)估：患者開始鋰增強(qiáng)治療前以及治療后采用醫(yī)院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室方法測量的血肌酐水平，治療后監(jiān)測1次/周，記錄6周內(nèi)患者血肌酐水平變化，并根據(jù)慢性腎臟病流行病合作組方程計(jì)算出eGFR，其中男性：血肌酐≤0.90 mg/dL時(shí)，eGFR=142×（血肌酐/0.90）-0.302×0.994年齡；血肌酐＞0.90 mg/dL時(shí)，eGFR=142×（血肌酐/0.90）-1.200×0.994年齡。女性：血肌酐≤0.70 mg/dL時(shí)，eGFR=144×（血肌酐/0.70）-0.241×0.994年齡；血肌酐＞0.70 mg/dL時(shí)，eGFR=144×（血肌酐/0.70）-1.200×0.994年齡［11］。急性腎損傷定義為鋰增強(qiáng)治療期間血肌酐水平比基線值增高≥1.5倍或增高＞0.30 mg/dL［12］。觀察老年與非老年患者鋰增強(qiáng)治療過程中的腎功能變化及鋰中毒情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的腎功能變化采用重復(fù)測量的方差分析，并用GraphPad Prism軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化處理；采用廣義估計(jì)方程分析鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年與非老年患者一般情況 見表1。

表1 老年與非老年患者的一般情況

2.2 老年與非老年患者鋰增強(qiáng)治療過程中腎功能變化及鋰中毒情況 鋰增強(qiáng)治療前老年患者eGFR為（80.23±9.87）mL/（min·1.73m2），非老年患者eGFR為（96.78±5.21）mL/（min·1.73m2），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；老年與非老年組鋰增強(qiáng)治療過程中eGFR變化均比較明顯（P＜0.05）；鋰增強(qiáng)治療過程中eGFR變化見圖1。老年組患者中有5例治療期間血清鋰水平高于治療濃度，該5例患者鋰劑量（1.37±0.40）g/d，血清鋰水平（1.14±0.46）mmol/L，血肌酐水平（1.32±0.50）mg/dL。有2例出現(xiàn)急性腎損傷，其中1例患者年齡83歲，血肌酐從鋰增強(qiáng)治療前的0.82 mg/dL持續(xù)上升至治療后1周的1.28 mg/dL，eGFR從70.93 mL/（min·1.73m2）持續(xù)下降至41.57 mL/（min·1.73m2），鋰治療劑量為1.25 g/d，監(jiān)測到最高血清鋰水平為1.52 mmol/L，超過毒性血清鋰水平上限；另1例患者年齡80歲，血肌酐從鋰增強(qiáng)治療前的0.90 mg/dL持續(xù)上升至治療后2周的2.93 mg/dL，eGFR從63.83 mL/（min·1.73m2）持續(xù)下降至15.48 mL/（min·1.73m2），其初始鋰劑量為1.5 g/d，治療5 d增加至1.75 g/d，監(jiān)測到的最高血清鋰水平為2.00 mmol/L，超過毒性血清鋰水平上限。上述2例患者均出現(xiàn)惡心、頭暈、震顫的鋰中毒癥狀，經(jīng)靜脈補(bǔ)液治療后完全康復(fù)，無需急性透析；其余3例患者未觀察到明顯的鋰中毒癥狀。

圖1 老年與非老年患者鋰增強(qiáng)治療過程中eGFR變化

2.3 影響鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化的單因素分析 老年、女性、聯(lián)用腎毒性藥物、CCI得分高及血清鋰水平高與鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 影響鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化的單因素分析

2.4 影響鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化的多因素分析 老年、女性、CCI得分高以及血清鋰水平高是鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響鋰增強(qiáng)治療后腎功能變化的多因素分析

3 討論

既往研究均對(duì)鋰的長期使用進(jìn)行監(jiān)測，但未報(bào)告鋰增強(qiáng)治療對(duì)腎功能的急性影響［13-14］。PAHWA等［15］研究表明，長期使用鋰治療與急性腎損傷或慢性腎臟病間無明確的關(guān)聯(lián)，且繼續(xù)鋰治療者與停藥者的慢性腎臟病進(jìn)展無明顯差異。但一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)鋰治療患者腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非鋰治療患者的2倍，且與鋰治療時(shí)間存在相關(guān)性，年齡越大腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)越高［6］。本研究結(jié)果顯示，兩組eGFR均顯著下降，表明鋰增強(qiáng)治療可對(duì)難治性抑郁障礙患者腎功能造成急性影響，且老年組患者基線以及之后幾周的eGFR均比非老年組患者低，可能與腎功能儲(chǔ)備會(huì)隨著年齡增長而逐漸降低有關(guān)。老年組患者中有2例出現(xiàn)急性腎損傷，且均超過毒性血清鋰水平上限，得益于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并靜脈補(bǔ)液治療后完全康復(fù)。本研究結(jié)果表明，相對(duì)于非老年難治性抑郁障礙患者，老年患者采用鋰增強(qiáng)治療后腎功能更容易變化，且老年是鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。REJ等［16］研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鋰治療會(huì)增加老年人腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)，可能與eGFR隨著年齡的增長而自然下降以及腎臟補(bǔ)償能力降低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于男性難治性抑郁障礙患者，女性患者采用鋰增強(qiáng)治療后腎功能更容易變化，且女性是鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），與HAYES等［17］研究結(jié)果一致。本研究中女性難治性抑郁障礙患者中位年齡為51歲，女性患者鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低風(fēng)險(xiǎn)更大，可能與圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期雌激素水平降低有關(guān)，心血管保護(hù)減少，更易導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷又可誘發(fā)早期腎功能受損［18］。本研究顯示，CCI得分高是鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），通過CCI可衡量患者合并癥負(fù)擔(dān)，各種基礎(chǔ)疾病負(fù)擔(dān)越重患者鋰增強(qiáng)治療期間更易對(duì)腎功能造成急性影響。

目前，鋰增強(qiáng)治療后腎功能下降是否主要發(fā)生在血清鋰水平較高的患者中有待證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，1次血清鋰水平＞1.00 mmol/L的事件就足以導(dǎo)致3個(gè)月內(nèi)eGFR顯著下降［19］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清鋰水平高是鋰增強(qiáng)治療后腎功能降低的獨(dú)立影響因素，可能與鋰本身的腎毒性有關(guān)，但目前對(duì)于血清鋰水平與潛在腎臟不良事件的直接或間接機(jī)制尚未完全明確。本研究中，毒性血清鋰水平分別為1.52 mmol/L、2.0 mmol/L的2例患者出現(xiàn)急性腎損傷，表明保持低但充足的血清鋰水平對(duì)安全治療至關(guān)重要。但由于鋰的治療窗口時(shí)間短，第1劑出現(xiàn)毒性血清鋰水平的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究老年組中5例治療期間血清鋰水平高于治療濃度，凸顯緩慢調(diào)整鋰治療劑量的重要性。因監(jiān)測頻率較高，所有中毒患者均能迅速發(fā)現(xiàn)并立即治療，并未造成更為嚴(yán)重后果。建議鋰增強(qiáng)治療后1～2周進(jìn)行腎功能檢測，特別是老年、女性、CCI得分高以及血清鋰水平高的患者，需重點(diǎn)關(guān)注。

綜上所述，老年、女性、CCI得分高以及血清鋰水平高的難治性抑郁障礙患者在鋰增強(qiáng)治療期間發(fā)生急性腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)可能更高，建議臨床醫(yī)師在鋰增強(qiáng)治療期間密切關(guān)注符合上述特征的難治性抑郁障礙患者，加強(qiáng)用藥及腎功能長期監(jiān)測，并提供更早的干預(yù)，以降低鋰增強(qiáng)治療對(duì)腎功能的影響。