肖詩夢,劉 翼,李茂雪,丁 一

牙周炎是一種發(fā)生在牙周支持組織的炎性破壞性疾病,其局部積聚的細菌以及失調(diào)的免疫反應增加了患者的全身炎癥負荷,提高了糖尿病和心腦血管疾病等慢性疾病的風險[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于胰島素抵抗引起的葡萄糖代謝異常,可能導致心腎病變、微血管病變等多種全身并發(fā)癥。目前的研究證據(jù)表明牙周炎與T2DM存在明確的雙向關(guān)系,其中牙周炎會對血糖控制產(chǎn)生負面影響,并增加糖尿病患者罹患并發(fā)癥的風險,而伴T2DM的牙周炎患者牙周組織炎癥的進展更快、牙周組織破壞更嚴重[2-4]。

牙周非手術(shù)治療(non-surgical periodontal treatment,NSPT)是牙周規(guī)范治療的基礎(chǔ)[5],其中刮治與根面平整術(shù)(scaling and root planning,SRP)可以有效刮除齦下菌斑和感染牙骨質(zhì)等病變組織,是最常用的治療方式[6]。研究證實,定期口腔健康評估和牙周炎規(guī)范治療有利于糖尿病患者控制血糖[7-8]。但傳統(tǒng)SRP存在一定局限,由于器械的限制,難以徹底清潔根分叉、深牙周袋以及復雜牙周袋等區(qū)域,這對于伴T2DM牙周炎患者來說存在局部及全身感染的風險[9]。因此,輔助殺菌方法(如局部或全身應用抗生素以及激光治療)被考慮用來輔助糖尿病患者牙周治療[10]。但是抗生素存在耐藥風險[9],激光輔助NSPT能夠減少局部細菌聚集并且減輕炎癥負荷,從而減小伴T2DM牙周炎患者治療風險,有利于牙周炎癥控制[11],已逐步成為一種被臨床醫(yī)生廣泛接受的治療方式。因此,本文圍繞激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT的臨床療效進行總結(jié)評價,以期加深口腔醫(yī)生對激光的認識和理解,并為臨床決策提供依據(jù)。

1 牙周炎與糖尿病的雙向關(guān)系及影響機制

現(xiàn)有科學證據(jù)已充分證實牙周炎與T2DM之間存在明確的雙向關(guān)系[12]?；加刑悄虿〉难乐苎谆颊吲c未患糖尿病的牙周炎患者相比,牙周組織炎癥進展更快、破壞更嚴重,可能的機制主要有糖尿病患者的免疫應答能力降低、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)水平升高和氧化應激標志物增加,這導致了局部牙周組織的炎癥加重與修復受損,從而加速了牙周組織破壞[8,13]。

及時且規(guī)范的牙周治療能夠阻止伴T2DM牙周炎患者牙周組織炎癥持續(xù)進展,防止牙周支持組織進一步喪失,從而避免牙齒松動脫落等嚴重后果[8],也有利于患者的血糖穩(wěn)定[2]。研究表明,與未進行牙周規(guī)范治療的患者相比,在經(jīng)過合理的牙周治療并定期進行牙周健康檢查與牙周維護治療之后,伴T2DM牙周炎患者的血糖或糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)均有適當改善[5,7-8,10,14]。這種影響的潛在機制是牙周治療一方面可以減輕細菌抗原導致的局部免疫炎癥反應,另一方面可以降低伴T2DM牙周炎患者血清內(nèi)炎癥相關(guān)因子的表達,最終改善全身炎癥狀態(tài)以及對胰島素的抵抗,從而影響血糖或糖化血紅蛋白水平[2,8,10]。激光輔助NSPT能夠進一步降低局部細菌數(shù)量,減輕局部免疫炎癥反應,降低患者局部及全身感染的風險[15],近年來在臨床上的應用越來越受到重視。

2 激光輔助NSPT治療的原理

激光輔助NSPT的優(yōu)勢在于殺菌、減輕局部炎癥反應與促進組織愈合[9,16]?；A(chǔ)研究表明,激光照射對于牙周炎相關(guān)微生物如牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)、具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)、福賽坦納菌(Tannerellaforsythia,T.forsythia)、齒垢密螺旋體(Treponemadenticola,T.denticola)、中間普氏菌(Prevotellaintermedia,P.intermedia)及伴放線聚集桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans,A.actinomycetemcomitans)等都具有良好的殺菌效果,同時也能夠抑制細菌毒力因子的表達[17-22]。Wang和Lee等[23-25]研究顯示低能量水平的激光照射能夠促進細胞的遷移、增殖和分化以及相關(guān)的基因與細胞因子表達。許多臨床研究結(jié)果也顯示,相比于單純牙周基礎(chǔ)治療,激光輔助NSPT在相對短期內(nèi)對于牙周炎臨床評估指標如探診出血(bleeding on probing,BOP)陽性率、探診深度(probing depth,PD)、臨床附著水平(clinical attachment level,CAL)、菌斑指數(shù)(plaque index,PI)及牙齦指數(shù)(gingival index,GI)等有額外的增益,同時齦溝液內(nèi)檢測出的細菌量減少,菌群組成也存在變化[26-29]。

常用輔助牙周非手術(shù)治療的激光有半導體激光(包括660 nm固體二極管激光(diode laser,DL)、810 nm鋁鎵砷二極管激光和980 nm銦鎵砷二極管激光)、1 064 nm 釔鋁石榴石晶體(Neodymium-doped Yttrium Aluminium Garnet,Nd:YAG)激光、2 780 nm鉺、鉻:釔鈧鎵石榴石(Erbium,Chromium:Yttrium Scandium Gallium Garnet,Er,Cr:YSGG)激光以及2 940 nm摻鉺釔鋁石榴石(Erbium Yttrium Aluminium Garnet,Er:YAG)激光[9]。根據(jù)牙周組織的光學特性,激光與組織可發(fā)生4種不同的相互作用,即吸收、反射、透射和散射,吸收是激光對組織發(fā)揮治療作用的主要方式。影響組織吸收激光能量的因素主要包括激光的參數(shù)及組織特性。根據(jù)激光的能量參數(shù),將激光對組織發(fā)揮的治療作用主要分為高能量水平激光治療(high level laser therapy,HLLT)與低能量水平激光治療(low level laser therapy,LLLT)。HLLT可凝固和消融軟組織、去除硬組織,同時也有殺菌作用;LLLT也被稱為光生物調(diào)節(jié)(photobiomodulation,PBM),PBM通過激活細胞色素C氧化酶促進三磷酸腺苷的產(chǎn)生并激活線粒體呼吸鏈,增加了生長因子釋放與膠原合成,誘導細胞增殖與分化增強,從而提高組織愈合率[30-31]。同時,也有研究證明,PBM對巨噬細胞活性存在影響,能夠減輕局部免疫炎癥反應并緩解疼痛[9,16,30,32]。

抗菌光動力治療(antimicrobial photodynamic treatment,aPDT)與其他激光發(fā)揮作用的方式有所不同,其原理是通過特定波長的光源(包括激光與發(fā)光二極管)激活本身無毒的光敏劑,將電荷或者能量轉(zhuǎn)移到分子氧,生成活性氧產(chǎn)生氧化爆發(fā)殺死細菌,達到抗菌作用[22,33]。

3 激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT的臨床指標變化

為了證明激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT的有效性,國內(nèi)外學者從臨床指標、微生物指標、炎癥指標以及血糖相關(guān)指標四個方面進行了研究與討論。

3.1 激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT對牙周臨床指標的影響

BOP陽性率是評估牙齦炎癥最常用的指標,而PD與CAL則主要被用于評估牙周支持組織喪失程度,也是牙周臨床研究中最主要關(guān)注的指標[6]。Soi等[34]研究顯示,與單純SRP相比,使用半導體激光輔助SRP治療6個月后,伴T2DM牙周炎患者的PI、GI、PD和CAL均顯著改善(P<0.001)。Feng等[35]使用Er:YAG激光輔助SRP治療6個月后,觀察到BOP陽性率、PD以及CAL較單純SRP顯著改善(P<0.05)。Sufaru等[36]研究使用aPDT輔助SRP治療,觀察到相似的結(jié)果,aPDT輔助SRP與單獨SRP相比,治療后6個月對BOP、PD和CAL 的降低更顯著(P<0.001)。同時,有學者總結(jié)分析2009—2021年的研究,納入11項隨機對照試驗,涉及504例患者,結(jié)果顯示,與單獨NSPT相比,激光輔助治療后3個月PD和CAL變化差異有統(tǒng)計學意義,aPDT輔助NSPT治療后6個月PD變化差異有統(tǒng)計學意義,而CAL變化差異無統(tǒng)計學意義[11]。關(guān)于LLLT,李鳳等[37]使用LLLT輔助SRP治療后3個月,觀察到試驗組CAL、PD的改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),但也有研究結(jié)果未顯示LLLT輔助治療相比于單獨的牙周治療對CAL、PD有顯著改善[38-39]。綜上所述,與單獨NSPT相比,激光輔助治療能夠減輕牙齦炎癥,治療后6個月仍觀察到BOP陽性率與GI降低,同時,激光輔助治療也可以阻止牙周支持組織的進一步破壞,在治療后3、6個月均可觀察到PD與CAL改善。

3.2 激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT對牙周微生物的影響

牙周治療影響伴T2DM牙周炎患者血糖控制的潛在機制之一為減輕細菌抗原誘導的局部炎癥反應[7],因此有研究者針對激光輔助治療對伴T2DM牙周炎患者牙周微生物進行了分析。Chandra等[40]采集了36例伴T2DM牙周炎患者的齦溝液并進行P.gingivalis與A.actinomycetemcomitans的菌落計數(shù),與單獨SRP相比,SRP配合使用半導體激光治療3個月后齦溝液中兩種細菌的數(shù)量明顯更低(P<0.05)。Kocak等[41]的研究則對PD≥5 mm的牙周袋取齦下菌斑并進行定量實時PCR分析,結(jié)果顯示,半導體激光輔助SRP治療1個月及3個月,與單獨SRP相比,對減少P.gingivalis、T.denticola和T.forsythia沒有額外的益處(P>0.05)。Cláudio等[42]使用aPDT輔助SRP治療,在3個月及6個月時對齦下菌斑進行定量qPCR分析,結(jié)果顯示試驗組與對照組相比,P.gingivalis和P.intermedia減少,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雖然現(xiàn)有研究證據(jù)顯示,激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT后1個月或3個月與基線相比能明顯降低局部細菌水平,但與單獨NSPT相比,激光輔助NSPT提供的額外增益并不明確。既往研究顯示,在治療部位重復進行微生物采樣,隨著時間的推移,與治療前菌落組成相似的生物膜可能會重新出現(xiàn)[43]。另外,在進行NSPT后1～6個月,T2DM患者的PD與CAL存在顯著改善,牙周環(huán)境的改善在相對長時間內(nèi)對牙周相關(guān)微生物的黏附與增殖產(chǎn)生影響。部分臨床研究結(jié)果顯示激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT后1～6個月,與單獨NSPT相比無額外的殺菌作用,這可能是因為激光照射局部短時間的殺菌作用對局部微生物的影響弱于牙周環(huán)境改善帶來的長時間影響。

3.3 激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT的炎癥指標變化

T2DM和牙周炎的發(fā)生發(fā)展都與炎癥負荷增加和免疫反應受影響有關(guān)[1]。在T2DM和牙周炎中始終觀察到腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)以及急性期炎癥標志物CRP等炎癥細胞因子升高[8,44]。Feng等[35]使用Er:YAG激光輔助SRP,在治療后的1、3、6個月對患者血清高敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein,hs-CRP)進行了檢測,結(jié)果顯示,與基線相比hs-CRP無明顯差異(P>0.05)。而李鳳等[37]觀察到半導體激光介導的LLLT輔助SRP治療后3個月齦溝液內(nèi)TNF-α、hs-CRP、IL-1及LPS水平均顯著低于單獨SRP組(P<0.05)。Mrasori等[45]在治療后6周及3個月對患者齦溝液內(nèi)IL-6水平進行測試,結(jié)果顯示LLLT輔助牙周基礎(chǔ)治療與單獨牙周基礎(chǔ)治療相比,治療后6周與3個月的血清內(nèi)IL-6水平均顯著降低(P<0.05)。由于血清hs-CRP的水平受到多種因素的影響,激光輔助NSPT治療對其影響相對有限,而局部齦溝液內(nèi)炎癥指標差異具有統(tǒng)計學意義,因此我們推測,激光輔助NSPT治療尤其是LLLT能夠減輕局部炎癥負荷,但對全身炎癥水平的影響有限。

另外,高血糖的一個重要特征是AGEs的積累,這會導致膠原蛋白交聯(lián)增加,阻礙細胞遷移,同時AGEs可增加膠原酶的活性,使得牙周炎加重和進展加快[3]。Mirza等[46]探究了aPDT輔助治療伴T2DM牙周炎患者AGEs的變化,結(jié)果顯示aPDT輔助SRP治療后3個月,齦溝液內(nèi)AGEs水平相比于基線顯著降低,略微低于單獨SRP組,但是組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這說明aPDT輔助治療能夠減少齦溝液內(nèi)AGEs,幫助控制牙周組織炎癥。

皮質(zhì)醇是一種具有免疫抑制和抗炎特性的糖皮質(zhì)激素,可抑制炎癥肉芽組織中成纖維細胞增殖,并提高血糖水平[47]。Al-Zawawi等[48]比較了aPDT輔助治療伴T2DM牙周炎患者與不伴T2DM牙周炎患者治療后3、6個月齦溝液體積及齦溝液皮質(zhì)醇水平,結(jié)果顯示,對不伴T2DM牙周炎患者來說,aPDT輔助SRP與單獨SRP相比,激光可以降低牙周炎患者的齦溝液體積與齦溝液的皮質(zhì)類固醇水平(P<0.05),但在T2DM患者中,這種差別沒有統(tǒng)計學意義。然而,皮質(zhì)醇與伴T2DM牙周炎患者的聯(lián)系尚無明確證據(jù),有待進一步研究證明。

3.4 激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT血糖監(jiān)測指標的變化

空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、隨機血糖(random blood-glucose,RBG)、HbA1c是最常用的血糖監(jiān)測指標[49-50]。多位學者探索了不同種類激光輔助治療伴T2DM牙周炎患者對其血糖監(jiān)測指標的影響,包括半導體激光[11,34,40]、Er:YAG激光[35]、aPDT[11]以及LLLT[37],對于治療后3、6個月伴T2DM牙周炎患者隨機血糖、空腹血糖以及HbA1c的降低具有顯著益處,激光組與單獨NSPT相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Di Domenico等[51]納入了2010—2021年間發(fā)布的27項研究并進行Meta分析,結(jié)果顯示,在NSPT后3、6個月,與未進行治療的伴T2DM牙周炎患者相比,牙周參數(shù)改善明顯,同時血清HbA1c 降低更多,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但是也有部分試驗結(jié)果有所不同,與單獨NSPT相比,對牙周炎患者進行aPDT輔助NSPT 3、6個月后,其對HbA1c的改善無明顯增益[36,46,48,52](P>0.05)。由于aPDT的主要作用是殺菌,不同研究對aPDT所使用的光敏劑有所不同、光源也有一定差異,使得關(guān)于aPDT輔助牙周治療的不同研究之間結(jié)果存在較大差異,近5年激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT臨床研究的特點總結(jié)如表1所示。

4 激光輔助治療伴T2DM牙周炎的增益及其潛在機制探討

激光輔助伴T2DM牙周炎患者的牙周治療可以改善患者GI、BOP、PD、CAL等牙周臨床參數(shù),還可以降低局部促炎因子的表達。當前研究主要從兩個方面來探討這種增益機制,一是激光可能通過直接殺菌作用減少細菌負荷,二是通過光生物調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)局部免疫炎癥反應。

多項研究調(diào)查了激光輔助治療伴T2DM牙周炎患者局部細菌量的變化,部分研究證明與單獨NSPT相比,激光輔助治療組的細菌量更少,但也存在較多的研究結(jié)果顯示細菌量無明顯變化。究其原因,可能與激光殺菌的機制有關(guān),激光照射在短時間內(nèi)發(fā)揮殺菌作用殺死細菌,非長時間持續(xù)發(fā)揮抗菌作用[27,53],因此激光輔助治療NSPT術(shù)后即刻殺菌效果相對明顯,而大多數(shù)研究選擇在治療完成后1～6個月取患者齦溝液或菌斑,其局部細菌載量并不能完全體現(xiàn)激光的殺菌效果。

牙周炎癥與宿主的免疫失調(diào)有關(guān),體現(xiàn)在局部炎癥相關(guān)因子的表達與正常組織存在差異,代表性的炎癥因子包括TNF-α、IL-6和IL-1β[6]。基礎(chǔ)研究表明,低能量水平的激光照射能夠抑制高糖環(huán)境下人牙齦成纖維細胞和人牙周膜干細胞中TNF-α、IL-6和IL-1β的表達[15,54-56],部分臨床研究的結(jié)果也與基礎(chǔ)研究的結(jié)論相符。但是,由于激光產(chǎn)生的PBM效應僅局限于局部牙齦組織,因此對反映全身炎癥指標(如CRP以及hs-CRP)的影響相對較小。

激光輔助治療伴T2DM牙周炎患者在治療完成后即刻,患者牙周組織的細菌量可能相對減少,一方面細菌減少降低了細菌產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物(如致病性酶以及內(nèi)毒素)濃度,避免了對牙周支持組織的進一步破壞,另一方面也減弱了細菌抗原對牙周組織的刺激,宿主免疫應答過程也受到一定影響。對于糖尿病患者來說,由于局部免疫應答能力降低,細菌減少有利于降低感染風險。同時,激光照射對牙周支持組織產(chǎn)生光生物調(diào)節(jié)作用,基礎(chǔ)研究證實LLLT對高糖環(huán)境下的牙齦成纖維細胞以及牙周膜干細胞具有抗炎作用[15,55]。參考臨床試驗與基礎(chǔ)實驗,激光的PBM作用除了促進牙齦成纖維細胞遷移增殖、成骨細胞成骨分化以增強局部的牙周組織修復,還能夠調(diào)節(jié)局部免疫炎癥反應,降低糖尿病患者AGEs濃度,抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的表達。激光從減少細菌負荷與調(diào)節(jié)炎癥兩個方面為減輕牙周支持組織炎癥與促進組織愈合提供了良好的環(huán)境,最終表現(xiàn)為對牙周臨床參數(shù)的額外增益。

5 總結(jié)與展望

伴T2DM牙周炎患者通常面臨著更嚴重的牙周組織炎癥與更高的術(shù)后感染風險,使用激光輔助NSPT有望為伴T2DM牙周炎患者降低風險、改善炎癥與控制血糖。多數(shù)研究顯示各類激光在輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT上可以改善患者牙周臨床指標(PD、CAL、BOP)、細菌量、炎癥相關(guān)指標以及血糖指標,但仍然存在較多爭議,這可能與不同研究之間異質(zhì)性較大有關(guān),需要設(shè)計更加嚴謹、論證強度更高的隨機對照研究以論證激光輔助伴T2DM牙周炎患者NSPT的有效性。