宋云萍,周慶娜,吳丹,李彬,于翔

射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)是常見的心力衰竭類型,可進(jìn)展為EF降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。研究顯示,雖然HFmrEF患者因HF死亡和住院的發(fā)生率低于HFrEF,但是因非心血管事件病死率高于HFrEF患者[1-4]。鳶尾素(Irisin)是骨骼肌和脂肪組織細(xì)胞產(chǎn)生的一種肌因子,研究顯示Irisin可減弱氧化應(yīng)激,改善心功能障礙和心肌肥厚,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[5],血清Irisin水平可預(yù)測(cè)2型糖尿病患者HF風(fēng)險(xiǎn)[6]。流星樣蛋白(Metrnl)是一種新型肌因子,具有心肌保護(hù)作用,已有研究表明血清Metrnl水平與老年慢性HF患者體質(zhì)量減輕和心功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。多配體蛋白聚糖1(syndecan-1)是一種血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物,參與心臟重塑和HF病理過程,血清syndecan-1水平可預(yù)測(cè)HF患者無再入院生存期[8]。故本研究擬檢測(cè)HFmrEF患者血清Irisin、Metrnl、syndecan-1水平,分析其與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)以及預(yù)后的關(guān)系,旨在為臨床治療和預(yù)后分析提供參考,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年10月—2022年3月在天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院心血管內(nèi)科住院診治的HFmrEF患者132例作為HFmrEF組,男75例,女57例,年齡53～75(68.12±6.02)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～25(23.01±1.02)kg/m2。美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí):Ⅱ級(jí)30例,Ⅲ級(jí)60例,Ⅳ級(jí)42例;基礎(chǔ)疾病:高血壓75例,糖尿病83例,高脂血癥68例;既往病史:心肌梗死63例,心房顫動(dòng)42例。另選擇同期醫(yī)院體檢的健康志愿者102例為健康對(duì)照組,男62例,女40例,年齡50～73(67.98±5.37)歲,BMI 20～24(22.98±0.89)kg/m2。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20181109-08),受試者或其監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中HFmrEF診斷標(biāo)準(zhǔn):具備典型癥狀和/或體征,左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)40%～49%,利鈉肽升高,并符合以下至少1條:①左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大,②心臟舒張功能異常;NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí);臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①心包積液、縮窄性心包炎;②惡性腫瘤;③嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病;④精神疾病;⑤HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集:收集患者性別、年齡、BMI、NYHA心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、既往病史(心肌梗死、心房顫動(dòng))、入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(cTnT)、血紅蛋白(Hb)、尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)] 。

1.3.2 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1檢測(cè):HFmrEF患者入院后治療前、健康對(duì)照組體檢日采集受試者空腹肘靜脈血3 ml,室溫下靜置2 h,待血液凝固后取上層液離心留取上清液-80℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Irisin、Metrnl、syndecan-1水平,syndecan-1試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,Irisin試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司,Metrnl試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢查:應(yīng)用心悅IE33心臟彩色超聲(荷蘭飛利浦公司),S5-1探頭(頻率5～10 mHz),于左心室胸骨旁長軸啟動(dòng)M模式掃描,測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD),左心室舒張末期后壁厚度(LVPWD)和舒張末期間隔壁厚度(IVSD);雙平面Simpson法于根尖四室和兩室中測(cè)量LVEF;脈沖波多普勒測(cè)量二尖瓣舒張?jiān)缙诔溆俣?E),組織多普勒測(cè)量舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度(e'),并計(jì)算E/e'。

1.3.4 隨訪:所有HFmrEF患者出院后通過電話或門診復(fù)查隨訪1年,統(tǒng)計(jì)隨訪期間預(yù)后不良事件:心血管事件、全因死亡、因心力衰竭再次住院,隨訪截至2023年3月。根據(jù)隨訪期間預(yù)后不良情況將患者分為預(yù)后不良亞組和預(yù)后良好亞組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用Student-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示,比較采用卡方檢驗(yàn);Pearson相關(guān)性分析HFmrEF患者血清Irisin、Metrnl、syndecan-1與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性;多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響HFmrEF患者預(yù)后不良的因素;受試者工作特征(ROC)曲線分析Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清Irisin、Metrnl、syndecan-1 水平比較 HFmrEF組血清Irisin、Metrnl水平低于健康對(duì)照組(P<0.01),syndecan-1水平高于健康對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 健康對(duì)照組和HFmrEF組血清Irisin、Metrnl、syndecan-1水平比較

2.2 2組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 HFmrEF組 LVEF、E/e'低于健康對(duì)照組(P<0.01), LVEDD、LVESD、LVPWD、IVSD高于健康對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 健康對(duì)照組和HFmrEF組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

2.3 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性 HFmrEF患者血清Irisin、Metrnl水平與LVEF、E/e'呈正相關(guān)(P<0.01),與LVEDD、LVESD,LVPWD、IVSD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);syndecan-1水平與LVEF、E/e'呈負(fù)相關(guān)(P<0.01),與LVEDD、LVESD、LVPWD、IVSD呈正相關(guān)(P<0.05),見表3。

表3 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)

2.4 HFmrEF患者不同預(yù)后臨床/病理特點(diǎn)比較 隨訪期間失訪2例,余130例患者中發(fā)生心血管事件19例,全因死亡8例,因心力衰竭再次住院28例。預(yù)后不良亞組NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)比例,血清NT-proBNP、UA、SCr、syndecan-1水平高于預(yù)后良好亞組(P<0.05),血清Hb、Irisin、Metrnl水平低于預(yù)后良好亞組(P<0.05),見表4。

表4 HFmrEF患者不同預(yù)后臨床/病理特點(diǎn)比較

2.5 影響HFmrEF患者預(yù)后不良的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 以HFmrEF患者預(yù)后為因變量(賦值:0=預(yù)后良好,1=預(yù)后不良), 以上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量進(jìn)行多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸方程分析,結(jié)果顯示,NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)、高水平NT-proBNP、高水平syndecan-1是HFmrEF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.01),高水平Irisin、高水平Metrnl是保護(hù)因素(P<0.01),見表5。

表5 影響HFmrEF患者預(yù)后不良的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸方程分析

2.6 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的價(jià)值 繪制Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的ROC曲線,并計(jì)算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示:Irisin、Metrnl、syndecan-1及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的AUC分別為0.775、0.799、0.782、0.873, 三者聯(lián)合預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的AUC高于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)(Z=3.025、2.532、2.834,P<0.001、0.012、0.006),見表6和圖1。

圖1 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的ROC曲線Fig.1 ROC curves of Irisin, Metrnl, and syndecan-1 predicting poor prognosis in HFmrEF patients

表6 血清Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良的價(jià)值

3 討 論

HFmrEF作為一個(gè)新的獨(dú)立HF類型,其預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物相對(duì)較少,且HFmrEF患者是一種異質(zhì)性群體,比如HFmrEF可能是先前心室功能下降后EF恢復(fù)的患者或者是EF持續(xù)輕度惡化的患者[10-11],傳統(tǒng)HF標(biāo)志物可能不適用于HFmrEF,因此需要探討HFmrEF相關(guān)的新生物學(xué)標(biāo)志物。

Irisin通過與其受體整合素αV/β5結(jié)合抑制全身性炎性反應(yīng),可減輕脂肪組織和血管炎性反應(yīng),改善胰島素抵抗,保護(hù)內(nèi)皮功能[12]。莫顯剛等[13]發(fā)現(xiàn)HF患者血清Irisin水平與糖脂代謝紊亂、心功能障礙有關(guān)。Silvestrin等[14]評(píng)估了HFpEF和HFrEF的HF患者循環(huán)Irisin水平,發(fā)現(xiàn)HFpEF患者Irisin水平明顯高于HFrEF患者。目前Irisin在HFmrEF的研究尚不多見,本研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF患者血清Irisin水平較健康對(duì)照組降低,分析原因?yàn)镠FmrEF患者運(yùn)動(dòng)功能受到極大程度限制,導(dǎo)致肌肉源性Irisin合成減少。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)低水平Irisin與HFmrEF心功能障礙以及不良預(yù)后有關(guān),分析原因?yàn)镮risin可抑制氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管舒張和新生血管生成,抵抗心肌纖維化,減輕心肌肥厚[15],繼而延緩HF進(jìn)程,保護(hù)心功能。Yu等[16]在心肌肥厚小鼠模型中給藥Irisin通過激活腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)活化蛋白激酶,抑制雷帕霉素機(jī)械靶蛋白,減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥厚和纖維化,改善心功能。可見Irisin可能發(fā)揮心肌保護(hù)作用,因此血清Irisin水平升高提示HFmrEF患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)小。

Metrnl是骨骼肌和脂肪組織分泌的新肌肉因子,通過刺激棕色/米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱,誘導(dǎo)骨骼肌中抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生來增強(qiáng)胰島素敏感性[17]。Metrnl在心臟中大量表達(dá),研究表明Metrnl通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶/p21活化激酶2、環(huán)AMP/蛋白激酶A信號(hào)通路,減輕缺血/再灌注和阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[18]。缺乏Metrnl的小鼠容易發(fā)生心肌肥厚[19]。本研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF患者血清Metrnl水平較健康對(duì)照組降低,這可能與肌源性Metrnl合成減少有關(guān)。相關(guān)性分析顯示低水平Metrnl與心功能下降相關(guān),多因素Cox回歸分析顯示高水平Metrnl是患者預(yù)后不良的保護(hù)因素,分析可能為Metrnl直接作用于心肌細(xì)胞,防止心肌肥厚,另外Metrnl還可通過促進(jìn)脂肪酸氧化,抑制心臟M2型巨噬細(xì)胞活化,降低成纖維細(xì)胞活性,從而阻止心臟肥大和纖維化的發(fā)展[19],因此Metrnl水平升高可能減輕心臟纖維化和心力衰竭進(jìn)展。

syndecan-1是硫酸肝素蛋白聚糖的核心蛋白,存在于內(nèi)皮糖萼中,可在內(nèi)皮糖萼損傷后從內(nèi)皮細(xì)胞脫落進(jìn)入外周血循環(huán)中,因此血清syndecan-1水平增高提示血管內(nèi)皮損傷。研究顯示慢性HF患者血漿syndecan-1水平顯著增高,高水平syndecan-1與心肌纖維化、心室重塑和不良結(jié)局有關(guān)[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFmrEF患者血清syndecan-1水平高于健康對(duì)照組,分析原因?yàn)镠F發(fā)生時(shí)血漿容量的快速擴(kuò)張導(dǎo)致內(nèi)皮糖萼損傷,內(nèi)皮糖萼核心蛋白syndecan-1被釋放到血漿中,從而增加其在外周循環(huán)中的水平。Mitic等[21]比較了HFrEF、HFmrEF、HFpEF患者血清syndecan-1水平,發(fā)現(xiàn)syndecan-1在HFrEF中最高,HFmrEF患者次之,HFpEF中最低,可見syndecan-1增高與左心室射血功能損傷有關(guān)。本研究相關(guān)性分析也顯示syndecan-1水平與心功能障礙、心室重構(gòu)有關(guān)。研究顯示syndecan-1是心肌纖維化的關(guān)鍵介質(zhì),其過表達(dá)可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心肌肥厚和纖維化進(jìn)程[22]。多因素Cox回歸方程中顯示,高syndecan-1水平是HFmrEF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,表明syndecan-1可作為HFmrEF的潛在標(biāo)志物,這與syndecan-1促使心功能障礙以及心室纖維化和重塑有關(guān)。本研究經(jīng)ROC分析顯示Irisin、Metrnl、syndecan-1預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后的AUC分別為0.775、0.799、0.782,聯(lián)合三項(xiàng)指標(biāo)后預(yù)測(cè)效能顯著高于單獨(dú)預(yù)測(cè),表明聯(lián)合檢測(cè)有助于評(píng)估HFmrEF患者不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床危險(xiǎn)分層以及臨床治療指導(dǎo)有著一定意義。

綜上,HFmrEF患者血清Irisin、Metrnl水平降低,syndecan-1水平增高,低水平Irisin、Metrnl和高水平syndecan-1與HFmrEF患者心功能減退以及預(yù)后不良有關(guān)。聯(lián)合血清Irisin、Metrnl、syndecan-1可有效預(yù)測(cè)HFmrEF患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

宋云萍:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫,論文修改;周慶娜:實(shí)施研究過程,資料搜集整理;吳丹、李彬:進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;于翔:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核