陳栩呈，李建功，林凱旋

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山 528400

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，其中射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）是指具有呼吸困難、體力活動(dòng)受限、雙下肢水腫等心衰癥狀，同時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50% 的心力衰竭。據(jù)基于社區(qū)的流行病學(xué)研究，HFpEF 的全球流行率為1.1%～5.5%，HFpEF 占心力衰竭的40%～50%[1]。HFpEF 的病因病機(jī)復(fù)雜，因HFpEF 常合并多種基礎(chǔ)病及并發(fā)癥，加大了對(duì)其病因研究的難度，所以直至目前為止，HFpEF 的發(fā)病機(jī)制仍不明確。心衰一號(hào)方是廣東省名中醫(yī)繆燦銘教授治療心衰的驗(yàn)方，主要由黨參、三七、丹參、車前子、葶藶子、麥冬、黃芪組成，用于治療氣陰兩虛型心力衰竭患者。本研究觀察心衰一號(hào)方治療HFpEF 的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]。①表現(xiàn)為氣促、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、雙下肢浮腫、雙肺啰音等典型心衰癥狀和體征，且LVEF 正常（≥50%）；②血漿利鈉肽水平升高；③存在左室肥厚或左房增大，或舒張功能不全等心臟結(jié)構(gòu)性改變；④排除心包病、肥厚型心肌病、限制性心肌病等相關(guān)的心肌疾??；⑤心臟超聲檢查提示無心臟瓣膜病。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]辨證為氣陰兩虛兼血瘀型。具有乏力、心悸、氣短、喘息等心衰癥狀；伴有手足心熱、面色及口唇紫暗、口渴、咽干、自汗、盜汗等氣陰兩虛的表現(xiàn)。舌質(zhì)暗紅、紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌體瘦，少苔、無苔、剝苔、有裂紋，脈細(xì)數(shù)無力或結(jié)代等氣陰兩虛的舌脈表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；年齡＞18 歲；同意治療且簽署知情同意書；近期未參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重的肝腎功能衰竭、呼吸衰竭、感染、慢性阻塞性肺病、外傷、腦卒中及腫瘤疾?。徊溉槠诨蛉焉锲诨颊?；合并有精神病、認(rèn)知障礙及不配合治療者；對(duì)補(bǔ)虛養(yǎng)心膏方過敏者；同時(shí)在使用其他中藥制劑的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)隨訪期間，受試者不能按要求返院治療，不能接受檢查評(píng)估者；隨訪期間，主動(dòng)要求退出臨床研究者；隨訪期間，受試者不愿意繼續(xù)觀察自然脫落者。

1.6 一般資料選取2022 年1 月—2022 年12 月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院住院治療的HFpEF氣陰兩虛兼血瘀型患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各30 例，觀察組自然脫落3 例，對(duì)照組脫落4 例。觀察組27 例，男14 例，女13 例；平均年齡（73.00±11.17）歲；平均心臟彩超LVEF（62.00±6.71）%；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰?0 例，冠心病20 例，房顫6 例，糖尿病13 例。對(duì)照組26 例，男13 例，女13 例；平均年齡（73.15±10.28）歲；平均心臟彩超LVEF（62.11±8.19）%；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰?2 例，冠心病20 例，房顫10 例，糖尿病13 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（2020ZSZY-LLK-141）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療。根據(jù)患者的實(shí)際情況，如心血管基礎(chǔ)病、合并病等，選擇適合的西醫(yī)治療方案，如使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ACEI/ARB/ARNI）、醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)蛋白2 抑制劑等；其并發(fā)癥、合并癥等根據(jù)該病的指南共識(shí)進(jìn)行治療。試驗(yàn)期間不服用其他中藥及中成藥治療。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予心衰一號(hào)方治療。處方：黨參、麥冬各15 g，黃芪、丹參各20 g，三七、車前子、葶藶子各10 g。每天1 劑，由中山市中醫(yī)院配劑中心統(tǒng)一煎煮。加水800 mL 煎至100 mL，溫服。

2 組均治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。分為主癥、次癥及主要體征，其中主癥包括氣促、心悸、乏力、胸悶，按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分；次癥包括口干渴、煩躁、納差、咳嗽咳痰、頭暈、腹脹、自汗、盜汗，按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分；主要體征包括雙下肢浮腫、肺部啰音、口唇紫紺，按無、輕、中、重分別計(jì)0、3、6、9 分。②6 分鐘步行試驗(yàn)。通過監(jiān)測(cè)患者生命體征，記錄受試者在安全、平坦的路面上，6 分鐘內(nèi)快速行走的步行距離，來評(píng)估受試者的運(yùn)動(dòng)耐量。重度：步行距離＜150 m；中度：步行距離150～450 m；輕度：步行距離＞450 m。③血漿N-末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）水平。采集3 mL 患者血漿于肝素鋰管中，抽1.5 mL 滴入羅氏NT-pro BNP 檢測(cè)儀試紙中，采用免疫膠體金法快速測(cè)定血漿NT-pro BNP 水平。④NYHA心功能分級(jí)。Ⅰ級(jí)：患者存在心臟病，但日常生活未受到限制，一般體力活動(dòng)不會(huì)引發(fā)過度疲勞、心悸和氣喘的情況。Ⅱ級(jí)：患者體力勞動(dòng)受到輕微限制，在休息時(shí)并無明顯癥狀，一般體力活動(dòng)后可引發(fā)疲勞、心悸、氣喘或者心絞痛。Ⅲ級(jí)：患者患有心臟病，導(dǎo)致體力活動(dòng)受到明顯的限制，休息后無明顯癥狀，但是小于一般體力活動(dòng)又可引起過度的疲勞、心悸和氣喘或者心絞痛。Ⅳ級(jí)：患者無法進(jìn)行體力勞動(dòng)，在休息狀態(tài)下同樣會(huì)出現(xiàn)心衰癥狀，且在體力活動(dòng)后更為明顯。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，非正態(tài)分布資料均以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。心功能分級(jí)采用秩和檢驗(yàn)。2 組間正態(tài)分布資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，根據(jù)方差結(jié)果采用t或t′檢驗(yàn)。2 組間資料符合正態(tài)分布，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；2 組間資料不符合正態(tài)分布，中位數(shù)比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表1。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

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4.2 2 組治療前后6 分鐘步行距離比較見表2。治療前，2 組6 分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組6 分鐘步行距離較治療前升高（P＜0.05），且觀察組6 分鐘步行距離高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后6 分鐘步行距離比較（）m

表2 2 組治療前后6 分鐘步行距離比較（）m

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4.3 2 組治療前后NYHA 心功能分級(jí)比較見表3。治療前，2 組NYHA 心功能分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組心功能分級(jí)情況較治療前改善（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后NYHA 心功能分級(jí)比較例

4.4 2 組治療前后血漿NT-proBNP 水平比較見表4。治療前，2 組血漿NT-proBNP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NT-proBNP 水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組NT-proBNP 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血漿NT-proBNP 水平比較[M（P25，P75）]ng/mL

5 討論

目前的研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF 的發(fā)病主要與冠脈微循環(huán)障礙、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、左心房功能障礙[4-9]等原因相關(guān)，最終導(dǎo)致左室舒張功能下降，引起HFpEF。

心衰的病因主要與外邪、內(nèi)傷、飲食不節(jié)、內(nèi)傷情志等因素相關(guān)。國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授提出“五臟相關(guān)”理論，認(rèn)為“五臟相關(guān)，以心為本，他臟為標(biāo)”的理念，治療HFpEF 著重補(bǔ)虛，兼以祛邪，認(rèn)為痰濁、血瘀為主要兩大病理產(chǎn)物[10]。心衰為心血管疾病的終末階段，病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛、陰虛、陽虛為本，血瘀、痰飲等病理產(chǎn)物為標(biāo)，血瘀始終貫穿心衰發(fā)生發(fā)展的全過程。心衰一號(hào)方主要由黨參、麥冬、黃芪、丹參、三七、車前子、葶藶子組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效，可以治療氣陰兩虛兼血瘀型HFpEF。現(xiàn)有研究表明，黨參可以通過降低壓力負(fù)荷致心力衰竭小鼠電生理重構(gòu)，這可能與通過抑制鈣調(diào)素依賴型蛋白激酶Ⅱ（CAMKⅡ）表達(dá)，抑制肌漿網(wǎng)鈣漏有關(guān)[11]。人參、丹參、葶藶子治療心力衰竭涉及炎癥應(yīng)答、對(duì)外部刺激的反應(yīng)等生物過程，可作用于環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路、環(huán)磷酸鳥苷-蛋白激酶G 信號(hào)通路、心肌收縮、心肌細(xì)胞中的腎上腺素能信號(hào)、醛固酮的合成和分泌等通路[12]。麥冬提取物可能通過環(huán)腺苷酸/磷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路來改善心力衰竭大鼠的心功能[13]。三七能通過保護(hù)缺血心肌細(xì)胞、降血壓、降低心肌耗氧、降血脂等作用對(duì)心血管進(jìn)行保護(hù)[14]。黃芪有抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等功效，還能維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對(duì)維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)有一定作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中醫(yī)證候積分、NT-proBNP 水平低于對(duì)照組，6 分鐘步行距離高于對(duì)照組（P＜0.05），說明心衰一號(hào)方能明顯改善氣陰兩虛兼血瘀型HFpEF 患者的臨床證候、提高患者的生活質(zhì)量，這可能與其參與炎癥應(yīng)答反應(yīng)、抑制氧化還原、減輕心臟負(fù)荷、保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)。

隨著內(nèi)皮細(xì)胞損傷、心肌纖維化，引起一系列的氧化還原反應(yīng)，引起一氧化氮（NO）利用率下降，降低冠脈微循環(huán)的功能，導(dǎo)致心臟舒張功能的持續(xù)下降，繼而發(fā)展為HFpEF。炎癥及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)始終貫穿著HFpEF 的發(fā)生與發(fā)展，心衰一號(hào)方中各個(gè)藥物主要介入機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化還原及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等方面，從而干預(yù)HFpEF 的發(fā)展，改善機(jī)體的內(nèi)皮功能及內(nèi)環(huán)境，達(dá)到改善HFpEF 臨床癥狀與體征的目的。目前臨床上針對(duì)HFpEF 的治療亦在不斷更新，臨床上配合中醫(yī)藥手段治療HFpEF 能達(dá)到更好的效果，更好地改善患者的預(yù)后。

綜上所述，心衰一號(hào)方治療氣陰兩虛兼血瘀型HFpEF 療效顯著，能有效緩解患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，降低NT-proBNP 水平。