彭德慧，張雅姿，胡海殷，張俊華，季昭臣，3，王 輝＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 天津 301617；2.國(guó)家藥監(jiān)局中醫(yī)藥循證評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 天津 301617）

新時(shí)代中醫(yī)藥發(fā)展的基礎(chǔ)是“傳承精華，守正創(chuàng)新”，其目的在于提升臨床療效[1]。目前，隨著品種繁多，劑型多樣的中成藥廣泛應(yīng)用于臨床，中成藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）研究也快速增長(zhǎng)[2-4]。然而，在中成藥RCT 的設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中，存在著設(shè)計(jì)漏洞和一定的方法學(xué)問(wèn)題，影響研究結(jié)果的真實(shí)性與可靠性[5]。因此，做科學(xué)規(guī)范的研究，獲得高質(zhì)量有效性和安全性證據(jù)就越來(lái)越重要[6]。本研究基于中成藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)（Evidence database system，EVDS），對(duì)2021年中成藥臨床研究證據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析與評(píng)估，旨在通過(guò)分析中成藥臨床研究數(shù)據(jù)，為臨床合理安全用藥提供證據(jù)支撐，推動(dòng)中醫(yī)藥臨床研究和決策模式的轉(zhuǎn)變，為后續(xù)相關(guān)臨床研究的開(kāi)展和證據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

基于中成藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)EVDS，補(bǔ)充檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、SinoMed、Cochrane Library、PubMed、EMbase 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2021年1月1日-2021年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為RCT，研究對(duì)象不做限制。試驗(yàn)組干預(yù)措施為中成藥、中成藥+其他干預(yù)，中成藥劑型不限；對(duì)照組干預(yù)措施為中成藥、其他干預(yù)、中成藥+其他干預(yù)、空白對(duì)照或安慰劑等；評(píng)價(jià)指標(biāo)不做限制。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)分組研究；重復(fù)發(fā)表的研究；無(wú)法獲得全文或數(shù)據(jù)不全的研究；學(xué)位論文；會(huì)議論文。

1.4 文獻(xiàn)篩選

EVDS 已收錄的文獻(xiàn)，由系統(tǒng)導(dǎo)出并按所需條目進(jìn)行人工梳理。采用Note Express 軟件對(duì)補(bǔ)充檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行查重及篩選。通過(guò)Excel 建立數(shù)據(jù)采集表，提取納入RCT 的發(fā)表信息、疾病類型、樣本量、干預(yù)措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)等信息。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook（Version 5.3）推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（ROB），對(duì)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分組、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚等7個(gè)條目。

1.6 數(shù)據(jù)分析

對(duì)提取信息進(jìn)行描述性分析或文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。其中樣本量、中英文期刊分布、疾病類型及研究數(shù)量、中成藥頻次排序、多中心研究概況、報(bào)告規(guī)范評(píng)價(jià)以表格形式呈現(xiàn)；臨床研究參與機(jī)構(gòu)及干預(yù)對(duì)照措施采用條形圖；方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估采用堆積條形圖；疾病分布采用樹(shù)狀圖、倫理審批與方案注冊(cè)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表概況

2021 年，中成藥RCT 共發(fā)表2215 項(xiàng)，其中，中文2206 項(xiàng)、英文9 項(xiàng)。中文717 項(xiàng)（32.50%）研究報(bào)告了基金資助，其中641 項(xiàng)（29.05%）為國(guó)家級(jí)項(xiàng)目；英文6項(xiàng)（66.67%）研究報(bào)告了基金資助。研究共涉及患者237379例，各研究樣本量介于30-8000例，平均樣本量為108例。樣本量<100例的研究占半數(shù)以上（1307項(xiàng)，59.01%），樣本量介于100-199 例的研究774 項(xiàng)（34.95%），樣本量介于200-499 的研究129 項(xiàng)（5.82%），樣本量>500 例的研究?jī)H5 項(xiàng)，占比不足1%。樣本量>500例的中成藥RCT研究信息見(jiàn)表1。

表1 2021年樣本量>500例中成藥RCT涉及的中成藥品種、疾病

表2 2021年中成藥RCT涉及中文期刊發(fā)文量排序（發(fā)文量≥25）

2.2 地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布

全國(guó)共計(jì)30 個(gè)省市自治區(qū)在2021 年發(fā)表了中成藥RCT 研究，中文RCT 發(fā)文量前3 位的地區(qū)為河南?。?89 篇）、廣東?。?90 篇）、遼寧省（144 篇），英文RCT發(fā)文量前3 位的地區(qū)為江西省（3 篇）、湖北?。? 篇）、浙江?。? 篇）。研究參與單位覆蓋三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院、一級(jí)醫(yī)院（鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）、醫(yī)學(xué)院校、科研機(jī)構(gòu)、民營(yíng)醫(yī)院等。中文文獻(xiàn)中，以三級(jí)醫(yī)院作為第一單位的文獻(xiàn)占比80.28%（1771/2206）；英文文獻(xiàn)的第一單位均為三級(jí)醫(yī)院。2021 年，中成藥RCT 發(fā)文量排名前3位的研究參與單位為河南中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院（30 篇）、北京中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院（24 篇），鄭州大學(xué)及其附屬醫(yī)院（21篇），研究參與機(jī)構(gòu)發(fā)文量排名（Top10）見(jiàn)圖1。

圖1 2021年中成藥臨床研究參與機(jī)構(gòu)發(fā)文量排名（Top10）

2.3 發(fā)表期刊情況

2021 年中成藥RCT 發(fā)表文獻(xiàn)涉及381 個(gè)期刊。中文期刊373 個(gè)，其中，北大中文核心收錄期刊31 個(gè)，發(fā)文176 篇（7.93%），《中成藥》發(fā)文量最多（27 篇）；中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSCD）收錄期刊69個(gè)，發(fā)文430篇（19.38%），《世界中醫(yī)藥》發(fā)文最多（43篇）。發(fā)文量排名前10 的中文期刊依次為《新中醫(yī)》《現(xiàn)代藥物與臨床》《臨床合理用藥雜志》《中國(guó)民間療法》《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床》《世界中醫(yī)藥》《醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐》《實(shí)用中醫(yī)藥雜志》《內(nèi)蒙古中醫(yī)藥》《中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用》。發(fā)文量 ≥ 25 篇的中文期刊見(jiàn)表2。英文期刊8 個(gè)，均被SCI 收錄，影響因子（Impact factor，IF）介于1.925-9.927。IF 最高的期刊為Front Med（IF=9.927，1 篇）。英文期刊發(fā)文情況見(jiàn)表3。

表3 2021年中成藥臨床研究英文期刊發(fā)文情況

2.4 疾病類型與分布

2.4.1 各系統(tǒng)疾病研究數(shù)量

根據(jù)最新發(fā)布的ICD-11 疾病分類統(tǒng)計(jì)，2021 年度發(fā)表的中成藥RCT涉及26類疾病，循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)文量居首位（391 篇，17.52%），其次為呼吸系統(tǒng)疾?。?19 篇，14.40%，包含8 項(xiàng)新型冠狀病毒肺炎研究）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?44 篇，11.02%）。中成藥RCT 涉及ICD-11疾病分類（Top 10）見(jiàn)表4。

表4 中成藥RCT涉及ICD-11疾病分類（Top 10）

2.4.2 疾病分布

對(duì)2021年度中成藥RCT涉及疾病名稱進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：循環(huán)系統(tǒng)中，以冠心病和心絞痛發(fā)文量最多（兩種疾病均為54 篇，2.44%）；呼吸系統(tǒng)中，以慢性阻塞性肺疾病發(fā)文量最多（52 篇，2.35%）；神經(jīng)系統(tǒng)中，以缺血性腦卒中發(fā)文量最多為（137 篇，6.19%)；泌尿生殖系統(tǒng)中，以慢性腎小球腎炎發(fā)文量最多（22篇，0.99%)。

研究熱度較高（發(fā)文量前10）的疾病依次為缺血性腦卒中（137 篇，6.19%）、心絞痛（54 篇，2.44%）、冠心病（54 篇，2.44%）、慢性阻塞性肺疾?。?2 篇，2.35%）、糖尿病腎?。?9 篇，2.21%）、心力衰竭（32 篇，1.44%）、急性心肌梗死（28 篇，1.26%）、慢性心力衰竭（26 篇,1.17%）、肺炎（24 篇，1.08%）、支氣管哮喘（24 篇，1.08%）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（24 篇，1.08%）。與2020 年相比，糖尿病腎病、急性心肌梗死、支氣管哮喘等疾病研究數(shù)量增多，而盆腔炎等婦科疾病的關(guān)注度有所下降，中成藥RCT年度疾病分布情況見(jiàn)圖2。

圖2 2021年中成藥臨床研究疾病分布

2.5 中成藥情況

納入RCT 涉及中成藥750 種（口服中成藥619 種、中藥注射劑91 種、外用中成藥40 種），治療疾病以循環(huán)系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病為主。發(fā)文量排名前10的口服中成藥包括：百令膠囊（55 篇）、參松養(yǎng)心膠囊（40篇）、麝香保心丸（32篇）、通心絡(luò)膠囊（29篇）、復(fù)方丹參滴丸（27 篇）、雷公藤多苷片（24 篇）、芪參益氣滴丸（20篇）、康復(fù)新液（17篇）、舒肝解郁膠囊（16篇）、華蟾素膠囊（15篇）、芪藶強(qiáng)心膠囊（15篇）。發(fā)文量排名前10 的中藥注射劑包括：醒腦靜注射液（48 篇）、痰熱清注射液（36 篇）、丹紅注射液（35 篇）、丹參川芎嗪注射液（34篇）、參麥注射液（33篇）、參附注射液（32篇）、復(fù)方苦參注射液（24 篇）、丹參多酚酸鹽注射液（22篇）、丹參注射液（22篇）、血栓通注射液（22篇），以活血化瘀、益氣通脈功效為主。發(fā)文量排名前3 的外用中成藥包括：康復(fù)新液（8篇）、保婦康栓（7篇）、康婦消炎栓（7 篇）。中成藥各品種研究數(shù)量排序情況，見(jiàn)表5、表6。

表5 2021年口服中成藥各品種的研究數(shù)量排序（發(fā)文量≥10篇）

表6 2021年中藥注射劑各品種的研究數(shù)量排序（發(fā)文量≥10篇）

2.6 干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì)

納入2215 項(xiàng)RCT 包括雙臂試驗(yàn)2136 項(xiàng)，三臂試驗(yàn)62 項(xiàng)，四臂試驗(yàn)17 項(xiàng)。雙臂試驗(yàn)涉及69 種干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì)，包括“中成藥+西藥vs.西藥”725 篇（32.86%）；“中成藥+西藥+常規(guī)治療vs.西藥+常規(guī)治療”517 篇（23.44%）；“中成藥+常規(guī)治療vs.常規(guī)治療”227 篇（10.30%）。2021 年中成藥RCT 干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì)（發(fā)文量>10篇）見(jiàn)圖3。

圖3 2021年中成藥RCT干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì)（發(fā)文量>10篇）

2.7 多中心研究概況

多中心RCT 共73 篇（3.30%），涉及76 種口服中成藥、3 種中藥注射劑；研究疾病類型以呼吸系統(tǒng)疾?。òㄐ鹿诜窝籽芯?項(xiàng)）、循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病為主。中心數(shù)量最少為2 家，最多為41家；2家中心合作的研究最多（13 項(xiàng)）。63 項(xiàng)（86.30%）研究涉及中醫(yī)疾病證型。合作中心（數(shù)量>10家）的RCT涉及中成藥、疾病情況見(jiàn)表7。

表7 2021年多中心RCT涉及中成藥及疾病分布

2.8 方法學(xué)質(zhì)量

中文文獻(xiàn)中31.23%的研究存在“產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法”問(wèn)題，主要是僅提到隨機(jī)分組而未詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施方法；僅2.04% 的研究報(bào)告實(shí)施“分配隱藏”；10.66%的研究報(bào)告實(shí)施受試者盲法；14.42%的研究報(bào)告實(shí)施結(jié)果評(píng)價(jià)盲法；62.01%的研究報(bào)告存在“其他偏倚”，主要原因是未報(bào)告方案注冊(cè)或研究資金來(lái)源。501篇（22.070%）研究報(bào)告使用了盲法，僅使用受試者盲法236 篇，僅使用結(jié)果評(píng)價(jià)盲法319 篇，同時(shí)采用兩種盲法的研究為54 篇（2.18%）。英文文獻(xiàn)中，33.33%的研究存在“產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法”問(wèn)題，33.33%的研究報(bào)告實(shí)施“分配隱藏”；44.44%的研究報(bào)告實(shí)施受試者盲法；44.44%的研究報(bào)告實(shí)施結(jié)果評(píng)價(jià)盲法；22.22%的研究報(bào)告存在“其他偏倚”，主要原因是未報(bào)告方案注冊(cè)或研究資金來(lái)源。RCT 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，見(jiàn)圖4。

圖4 RCT方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

報(bào)告規(guī)范方面，參考CONSORT 報(bào)告規(guī)范（主次條目共37項(xiàng)），執(zhí)行較好的條目（“完全報(bào)告”率>80%）共17 條（45.95%），執(zhí)行較差的條目（完全報(bào)告率<30%）共18條（48.65%）。CONSORT報(bào)告規(guī)范中執(zhí)行較好的條目主要包括：研究背景闡述、結(jié)構(gòu)式摘要、受試者分組及資料收集場(chǎng)所等，而執(zhí)行較差的條目主要出現(xiàn)在“試驗(yàn)設(shè)計(jì)”部分。此外，執(zhí)行較差的條目與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中存在方法學(xué)問(wèn)題的條目具有高度的關(guān)聯(lián)性，如隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施、其他偏倚等。2021年中成藥臨床研究報(bào)告規(guī)范評(píng)價(jià)信息見(jiàn)表8。

表8 2021年中成藥臨床研究報(bào)告規(guī)范評(píng)價(jià)

2.9 倫理審批與方案注冊(cè)

2215項(xiàng)RCT 中，1216項(xiàng)研究（中文1208項(xiàng)、英文8項(xiàng)）報(bào)告了倫理審批，12 項(xiàng)研究（中文6 項(xiàng)、英文6 項(xiàng)）報(bào)告了注冊(cè)信息。

3 總結(jié)

2021 年中成藥RCT 共發(fā)表文獻(xiàn)2215 篇，中文期刊占比99.59%、英文期刊占比0.41%。發(fā)文量較2020年（1285 篇）上升了72.37%，較2019 年（2463 篇）下降了10.10%[8-9]。研究單位分布基本覆蓋全國(guó)各省，中文RCT 發(fā)文量以河南省、廣東省、遼寧省較高，英文RCT發(fā)表則以江西省、湖北省、浙江省為主。期刊方面，2021 年CSCD 期刊的中成藥RCT 發(fā)文量較2020 年上升了11.66%，較2019年上升了15.65%，由此可見(jiàn)2021年的文章質(zhì)量較往年有所提升[8-9]。循環(huán)系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病依然是研究熱點(diǎn)，尤其是循環(huán)系統(tǒng)近三年的關(guān)注度都相對(duì)較高[10-16]，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)文量比上一年度提升了兩個(gè)名次；缺血性腦卒中、冠心病、心絞痛、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病腎病發(fā)文量較多，陸續(xù)有研究者在研究熱點(diǎn)的專病領(lǐng)域進(jìn)行總結(jié)性研究，開(kāi)展RCT 研究較多的中成藥為百令膠囊、參松養(yǎng)心膠囊、醒腦靜注射液等，與熱點(diǎn)疾病具有相關(guān)性。研究規(guī)模方面，研究樣本量跨度較大，但仍以小樣本研究（樣本量<100）為主。近三年隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)研究顯示，小樣本研究仍然超過(guò)半數(shù)，可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性造成影響。在多中心研究中，中醫(yī)證型的關(guān)注度較前兩年有所提高。干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì)方面，以中西藥聯(lián)用療效觀察為主。方法學(xué)質(zhì)量方面，分配隱藏、盲法應(yīng)用、樣本量估算等問(wèn)題仍未得到足夠重視。倫理審批及試驗(yàn)注冊(cè)方面，英文RCT 的報(bào)告率均較高，中文RCT倫理審批報(bào)告率較2020年上升9.64%，較2019 年上升了13.69%，且超過(guò)半數(shù)，說(shuō)明對(duì)倫理審批重視程度提高。而試驗(yàn)注冊(cè)環(huán)節(jié)仍然重視不足。

中成藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)可見(jiàn)：①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量較高的文章大多在試驗(yàn)前進(jìn)行了試驗(yàn)注冊(cè)、方案審批、有資金支持，試驗(yàn)開(kāi)始前擁有完整的試驗(yàn)方案，如詳細(xì)的樣本量估算及對(duì)隨機(jī)分組時(shí)的詳細(xì)描述，此外這些研究大多為多中心、大樣本量試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果具有明顯的可靠性與真實(shí)性。②在方法學(xué)質(zhì)量方面，Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提示隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏、盲法應(yīng)用方面仍應(yīng)持續(xù)關(guān)注，這將影響臨床試驗(yàn)的科學(xué)性；其他偏倚主要來(lái)自試驗(yàn)注冊(cè)與資金支持，目前雖有大量的臨床試驗(yàn)開(kāi)展，但注冊(cè)率仍需提高，臨床試驗(yàn)開(kāi)展之前在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）或其他平臺(tái)注冊(cè)，有助于臨床研究的規(guī)范化管理及減少研究浪費(fèi)。③在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范方面，執(zhí)行較差條目主要產(chǎn)生于試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，如沒(méi)有詳細(xì)介紹樣本量估算過(guò)程，在隨機(jī)分配序列的生成方面缺乏相關(guān)解釋，具體描述的隨機(jī)方法主要涉及中央/系統(tǒng)隨機(jī)、隨機(jī)數(shù)字表、抽簽法等，此外還存在受試者的基線資料不完整，未對(duì)研究結(jié)論的完整性進(jìn)行相關(guān)解釋與描述等，不利于研究結(jié)果呈現(xiàn)及高效轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

總體來(lái)說(shuō)，本年度RCT 研究具備一定數(shù)量，但是在研究質(zhì)量和影響力上需要持續(xù)關(guān)注。提出如下建議：①在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，減少中成藥加載效應(yīng)的陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)，多采用中西藥對(duì)比、安慰劑研究、空白對(duì)照等設(shè)計(jì)，關(guān)注中成藥的凈效應(yīng)，合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將會(huì)減少治療效果評(píng)價(jià)的偏倚[17]。②研究者也需要重視研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用隨機(jī)方法分組要進(jìn)行詳細(xì)的分組描述；引入中央處理系統(tǒng)等控制偏倚來(lái)源，提高試驗(yàn)注冊(cè)和試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的管理規(guī)范，以推動(dòng)高質(zhì)量中醫(yī)藥臨床證據(jù)生產(chǎn)的科學(xué)化和規(guī)范化，增加臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性和可靠性[18]。③滿足倫理要求的同時(shí)，盡可能開(kāi)展多中心、大樣本、確證性研究，提高證據(jù)的科學(xué)性，減少研究浪費(fèi)。④在指標(biāo)的選擇上，雖然中醫(yī)證型的關(guān)注度較往年有所提升，但仍缺乏中醫(yī)特色指標(biāo)，建議基于當(dāng)前中成藥證據(jù)現(xiàn)狀以及中成藥的臨床應(yīng)用，制定規(guī)范化、具有中醫(yī)特色的中成藥臨床應(yīng)用的專家共識(shí)，按照有效性試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials， COMET）工作組制定的核心指標(biāo)集研制規(guī)范和核心指標(biāo)集（core outcome set， COS）學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，提升指標(biāo)選擇的科學(xué)性和合理性[19-22]。