1 主要學(xué)術(shù)思想概述

戰(zhàn)麗彬教授從事中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合科研、教學(xué)與臨床工作38年，主要進(jìn)行中醫(yī)脾臟象理論、陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)及其在代謝性疾病、認(rèn)知功能障礙應(yīng)用的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制研究（學(xué)術(shù)歷程見圖1）。以中醫(yī)學(xué)整體觀念、臟象學(xué)說理論為指導(dǎo)，創(chuàng)造性地運(yùn)用滋補(bǔ)脾陰法開展防治老年腦病、改善糖尿病認(rèn)知功能障礙等方面的研究并取得突破性成果，為老年腦病提供了有效的防治策略和方藥，為揭示中醫(yī)脾臟象本質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。主要學(xué)術(shù)思想歸納為以下4 點(diǎn)：1.確立脾陰虛在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的重要作用，提出防治法則滋補(bǔ)脾陰法；2.闡釋“脾主運(yùn)化、主思藏意”的科學(xué)內(nèi)涵；3.創(chuàng)建滋補(bǔ)脾陰法防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的病證生物學(xué)效應(yīng)平臺；4.揭示滋補(bǔ)脾陰方藥修復(fù)中樞神經(jīng)損傷的作用機(jī)制。融合系統(tǒng)生物學(xué)、人工智能等多學(xué)科前沿技術(shù)方法，從“脾主運(yùn)化”、“脾主思藏意”等中醫(yī)理論切入，探討“從脾論治”在情志致病、痰濕體質(zhì)及治未病中的作用，挖掘其在代謝性疾病、認(rèn)知功能障礙中的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，突破傳統(tǒng)陰虛證及病證結(jié)合動物模型的建立與評價體系，并創(chuàng)新滋補(bǔ)脾陰法應(yīng)用及系統(tǒng)闡釋了其科學(xué)內(nèi)涵。

圖1 脾臟象理論研究歷程

2 主要研究內(nèi)容與思路方法

2.1 脾臟象基礎(chǔ)理論研究

臟象學(xué)說是中醫(yī)理論的核心，實(shí)現(xiàn)臟象理論的自主原始創(chuàng)新，既是臟象理論自身發(fā)展的關(guān)鍵科學(xué)問題，也是中醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)方面做出原始創(chuàng)新貢獻(xiàn)的重大科學(xué)問題。在“脾主運(yùn)化”、“脾主思藏意”、“脾主肌肉”、“脾在味為甘”等脾臟象理論的指導(dǎo)下，以全面、系統(tǒng)、多角度、多層次發(fā)掘整理中醫(yī)脾臟象理論，實(shí)現(xiàn)從內(nèi)涵到外延中醫(yī)脾臟象理論的科學(xué)概念重大突破，完善脾臟象的理論內(nèi)涵，創(chuàng)新脾臟象理論體系[1]。

基于古代典籍、醫(yī)案和現(xiàn)代脾陰虛研究對中醫(yī)脾陰學(xué)說古今文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，通過文獻(xiàn)計量學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的方法總結(jié)出脾陰學(xué)說相關(guān)疾病、證治規(guī)律、方藥，確立了[2-3]：①脾陰的內(nèi)涵：指脾布散精中的水谷精微，水谷精微所化生的營血、津液、脂膏等物質(zhì)，滋養(yǎng)五臟。脾陰虛是引起脾陰損傷的各種致病因素下的機(jī)體狀態(tài)。②脾陰虛的主要病因：先天不足、飲食不節(jié)、五志過極、失治誤治、勞逸過度等。③脾陰虛證的主要癥狀：神疲乏力、消瘦、口干（或口渴、咽干）、欲飲或不欲飲、食少、腹脹、食欲不振、大便干結(jié)（或便溏或便秘）、面色萎黃、手足心熱、煩躁、唇干、失眠、腹瀉、面色無華；舌象：舌紅、舌淡紅；苔象：少苔、少津、或無苔；脈象：脈細(xì)數(shù)、脈細(xì)、脈無力或脈細(xì)弱。④脾陰虛證的治法：甘淡養(yǎng)陰、甘寒滋潤、祛邪氣復(fù)脾陰、健胃陽化脾陰等。⑤常用補(bǔ)脾陰的方劑：資成湯、理脾陰正方、中和理陰湯、一味薯蕷飲、醴泉飲、六神散等。⑥滋補(bǔ)脾陰常用的藥物：山藥、茯苓、扁豆、麥冬、太子參、白術(shù)、蓮子、白芍、甘草、玉竹、薏苡仁等（研究內(nèi)容見圖2）。同時團(tuán)隊(duì)在“脾主思藏意”理論的指導(dǎo)下，認(rèn)為過度思慮耗傷脾陰引起的“脾失藏意”和“腦髓失養(yǎng)”是糖尿病認(rèn)知功能障礙的重要病機(jī)，針對此病，戰(zhàn)教授團(tuán)隊(duì)以清代吳澄《不居集》中“理脾陰”名方——資成湯為基礎(chǔ)，結(jié)合自身多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立的具有“健脾養(yǎng)陰、安神益智”的滋補(bǔ)脾陰方藥，為脾臟象理論的創(chuàng)新性研究提供了思路與方法（研究內(nèi)容見圖2、圖3）。

圖2 中醫(yī)脾陰學(xué)說古今文獻(xiàn)系統(tǒng)梳理與數(shù)據(jù)庫建立

圖3 滋補(bǔ)脾陰方藥防治糖尿病認(rèn)知功能障礙理論研究

2.2 脾臟象功能機(jī)制研究

2.2.1 基于系統(tǒng)生物學(xué)構(gòu)建滋補(bǔ)脾陰法防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的系統(tǒng)生物學(xué)平臺

系統(tǒng)生物學(xué)的核心是整體性和系統(tǒng)性的研究，從多維度、整體性、動態(tài)性的角度解析生命活動過程及機(jī)制，與中醫(yī)學(xué)的“整體觀”、“動態(tài)觀”、“辨證觀”有相似之處。前期運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等組學(xué)技術(shù)對滋補(bǔ)脾陰方藥有效修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。其中，在Diabetologia雜志以封面論文發(fā)表了《中藥滋補(bǔ)脾陰方藥可通過多個靶點(diǎn)改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知下降》[4]，通過蛋白質(zhì)組學(xué)證實(shí)滋補(bǔ)脾陰方藥能夠通過多靶點(diǎn)修復(fù)細(xì)胞平衡，進(jìn)而發(fā)揮改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的作用。

分別對慢性心理應(yīng)激加重糖尿病認(rèn)知功能障礙（DACD）動物模型中腦線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與肝臟進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，明確滋補(bǔ)脾陰方藥干預(yù)后存在多種差異表達(dá)蛋白質(zhì)并進(jìn)行功能分析[5]。同時對糖尿病小鼠前額葉皮質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究并確定差異蛋白，證實(shí)Grb2可能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路改善中樞神經(jīng)損傷，為DACD的臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)[6]。除此之外，聚焦腸道菌群及其代謝物的系統(tǒng)研究，通過微生物組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)，強(qiáng)調(diào)滋補(bǔ)脾陰方藥能夠有效改善DACD相關(guān)的腸道菌群失調(diào)及短鏈脂肪酸代謝。通過整合大量系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)研究，構(gòu)建滋補(bǔ)脾陰法防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的系統(tǒng)生物學(xué)平臺，以期闡明中醫(yī)藥防治疾病的內(nèi)在規(guī)律與整體特征（圖4）。

圖4 基于系統(tǒng)生物學(xué)構(gòu)建滋補(bǔ)脾陰法防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的系統(tǒng)生物學(xué)平臺

2.2.2 基于滋補(bǔ)脾陰理論及科學(xué)內(nèi)涵，制定了代表方滋補(bǔ)脾陰方藥（ZBPYR）系統(tǒng)研究及其藥效評價、物質(zhì)基礎(chǔ)

（1）將復(fù)方提取工藝考察、GC-MS和UPLC-Q-TOF/MS 化學(xué)指紋圖譜分析、主要活性成分含量測定匹配分析“三結(jié)合”的方法應(yīng)用于滋補(bǔ)脾陰方藥，建立中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

ZBPYR 水煎劑采用水回流提取，由沸騰開始計時，提取時間為2 h，減壓濃縮后備用。GC-MS 方法可用于分析滋補(bǔ)脾陰方藥揮發(fā)油中的化學(xué)成分，且揮發(fā)油具有較好的抗癌作用，可為滋補(bǔ)脾陰方藥的開發(fā)應(yīng)用研究提供參考。采用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UHPLC-MS/MS）對滋補(bǔ)脾陰方藥中10 種化合物進(jìn)行提取，該方法具有較高的靈敏度、選擇性和特異性，可用于評價各種化合物的藥代動力學(xué)特性，有助于確定其臨床應(yīng)用潛力，是中藥定量分析的有力工具。采用HPLC-二極管陣列檢測器（DAD）和Q-TOF/MS 相結(jié)合的方法對滋補(bǔ)脾陰方藥中各成分進(jìn)行了定性和定量分析，更為快速有效。建立高效液相色譜指紋圖譜分析方法，指紋圖譜共有34個共持峰，其中7個峰因其具有特定藥理活性而被認(rèn)為是ZBPYR的主要活性成分[7]。

（2）將體內(nèi)動物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)和化學(xué)部位分離相結(jié)合用于滋補(bǔ)脾陰方藥活性成分的篩選，獲得兩個改善認(rèn)知功能的活性部位。

以抗老年性癡呆作用為指標(biāo)，觀察ZBPYR 不同提取部位對老年性癡呆小鼠動物模型的影響，從而獲得ZBPYR抗老年性癡呆的有效部位，并對滋補(bǔ)脾陰方藥多糖含量進(jìn)行測定。研究結(jié)果表明用腹腔注射氫溴酸東莨菪堿的方法建立老年性癡呆小鼠模型，經(jīng)過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測證實(shí)小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙。在分離ZBPYR 獲得的5 個部位中，醇沉物、95%乙醇洗脫物明顯改善了氫溴酸東莨菪堿導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷，其作用效果與原方相似。研究結(jié)果顯示醇沉物、95%乙醇洗脫物可能是ZBPYR 抗老年性癡呆作用的有效部位。ZBPYR 含糖量高，以葡萄糖為對照品，蒽酮-硫酸法測定，方法簡便易行，精密度高，重現(xiàn)性好（圖5）。

圖5 滋補(bǔ)脾陰方藥（ZBPYR）系統(tǒng)研究及其藥效評價、物質(zhì)基礎(chǔ)

2.2.3 構(gòu)建以腦胰島素抵抗為基點(diǎn)衍射出的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體-自噬-淀粉樣蛋白-樹突棘靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

在糖尿病認(rèn)知功能障礙的模型下，以腦胰島素抵抗為基點(diǎn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體相互作用受到損害，二者可影響神經(jīng)細(xì)胞的凋亡與存活；出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積；突觸改變，樹突棘密度有不同程度減少；而骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性或反應(yīng)性（外周胰島素抵抗）降低。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體自噬的新機(jī)制，并與淀粉樣蛋白、樹突棘形成交互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究圍繞ZBPYR 對該網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)開展了系列研究[8-12]，發(fā)現(xiàn)ZBPYR 可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用；改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)ERS 及胰島素受體信號傳導(dǎo)、調(diào)控線粒體形態(tài)數(shù)量變化、改善線粒體功能障礙、改善不同形式的β淀粉樣蛋白沉積，調(diào)控突觸神經(jīng)元，維持不同腦區(qū)樹突棘密度，改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。創(chuàng)新構(gòu)建了以腦胰島素抵抗為基點(diǎn)衍射出的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體-自噬-淀粉樣蛋白-樹突棘靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，開拓了治療認(rèn)知功能障礙疾病研究新領(lǐng)域（圖6）。

圖6 以腦胰島素抵抗為基點(diǎn)衍射出的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體-自噬-淀粉樣蛋白-樹突棘靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

2.3 陰虛證候及病證結(jié)合研究（圖7）

圖7 戰(zhàn)麗彬教授（第一排右3）團(tuán)隊(duì)合影

2.3.1 創(chuàng)新陰虛證辨證規(guī)范及3種疾病的病證結(jié)合辨證標(biāo)準(zhǔn)量表

通過對中國古代醫(yī)籍文獻(xiàn)陰虛證主癥及兼癥、診斷、病因、病機(jī)、治法、用方、用藥的條文的梳理，厘清“陰虛證”在不同年代的發(fā)展，揭示其古今歷史沿革及演變規(guī)律，構(gòu)建陰虛證知識圖譜，歸納陰虛證基本證候要素，建立首個以證候?yàn)橹行模搬t(yī)集醫(yī)家、理法方藥、辨證論治”為一體的“陰虛證古今文獻(xiàn)知識庫”。通過對古代及現(xiàn)代文獻(xiàn)的研究，檢索歷年陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分類，探討不同標(biāo)準(zhǔn)的異同及優(yōu)異，提出陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)的主癥為盜汗、午后顴紅、咽干口燥、潮熱、五心煩熱，主舌為舌紅少苔或無苔，主脈為脈細(xì)數(shù)。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，放眼未來，融合舌、面、目診圖像并結(jié)合患者四診及生理、生化等其他診療數(shù)據(jù)，探索基于多模態(tài)數(shù)據(jù)融合技術(shù)對2型糖尿病陰虛證進(jìn)行智能診斷的可行性，為提高陰虛證辨證相關(guān)疾病的臨床效果提供理論和新方法學(xué)的支撐[13]。

運(yùn)用德爾菲法對《陰虛證普適性辨證標(biāo)準(zhǔn)量表》進(jìn)行4輪專家問卷，陰虛證有舌紅少苔、五心煩熱、盜汗、午后潮熱、脈細(xì)數(shù)、口干咽燥、面色潮紅、皮膚干燥、干咳少痰、心煩、少寐、大便偏干、形體消瘦、小便短赤等癥狀?；谧銐虻呐R床數(shù)據(jù)樣本，利用德爾菲法篩選、優(yōu)化條目，進(jìn)行多輪德爾菲專家咨詢問卷，形成《糖尿病陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)量表》、《阿爾茨海默病陰虛證病證結(jié)合量表》、《高血壓陰虛證精準(zhǔn)辨證標(biāo)準(zhǔn)量表》，對糖尿病陰虛證、阿爾茨海默病陰虛證、高血壓陰虛證進(jìn)行研究，初步形成了此3種疾病的評價體系，為此3種疾病的診斷提供一定參考，為探索和揭示陰虛證證候特征、演變規(guī)律及相關(guān)生物學(xué)基礎(chǔ)提供支持（圖8）。

圖8 陰虛證辯證規(guī)范及3種疾病的病證結(jié)合辯證標(biāo)準(zhǔn)量表

2.3.2 揭示陰虛證臨床演變規(guī)律

通過開展多中心臨床橫斷面研究、中醫(yī)糖尿病專家問卷，建立糖尿病前期和2 型糖尿病陰虛證證候采集量表；對2000 例糖尿病前期及2 型糖尿病患者的中醫(yī)癥狀和四診信息的采集，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)、生物標(biāo)志物檢測，建立2型糖尿病陰虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。在揭示2型糖尿病陰虛證臨床演變規(guī)律的研究中，發(fā)現(xiàn)了三期變化規(guī)律：糖尿病前期陰虛證處于陰虛證的初期階段，以體內(nèi)津液虧虛為主，而虛熱的臨床表征并不明顯；糖尿病期陰虛證處于陰虛證的中期階段，在體內(nèi)津液虧虛的基礎(chǔ)上開始出現(xiàn)津枯液結(jié)、虛熱內(nèi)生的臨床表征；糖尿病并發(fā)癥期陰虛證處于陰虛證的中后期階段，虛熱內(nèi)生又可加劇津液耗損的臨床表征。通過Logistic多因素分析β權(quán)重占比排序，糖尿病前期陰虛證證候表現(xiàn)為：大便偏干、口干咽燥、怕熱、皮膚干癢、舌紅少苔、兩目干澀；糖尿病期陰虛證證候表現(xiàn)為：心煩、口干咽燥、大便偏干、皮膚干癢、怕熱、脈細(xì)數(shù)、五心煩熱、舌紅少苔（剝苔/無苔）、盜汗、舌紅少津、形體消瘦或漸瘦；糖尿病并發(fā)癥期陰虛證證候表現(xiàn)為：大便偏干、口干咽燥、心煩、怕熱、脈細(xì)數(shù)、五心煩熱、皮膚干癢、渴喜冷飲、舌紅少苔、盜汗、兩目干澀、舌紅少津。

以高血壓陰虛證為研究核心，通過分析初診高血壓陰虛證患者的四診信息與圖像參數(shù)，研究普適于高血壓陰虛證的一般規(guī)律和客觀特征，揭示了高血壓病陰虛證患者臨床及四診特征：手足心熱、頭暈、兩目干澀、腰膝酸軟、目眩、心悸、顴紅、耳鳴、夢多、脈細(xì)弦。針對阿爾茨海默病陰虛證發(fā)生發(fā)展的不同階段，將阿爾茨海默病陰虛病證結(jié)合評價分為認(rèn)知障礙、日常/社會功能障礙、精神行為異常、全身/局部癥狀、陰虛內(nèi)熱、陰虛內(nèi)熱津傷等6個條目，其中日常生活能力減退、情感淡漠、記憶障礙重要性位于前3位，對于陰虛證評價指標(biāo)，盜汗、舌紅少苔和手足心熱的重要性位于前3 位；并初步構(gòu)建了一套AD 陰虛證評價體系，為AD 陰虛證的診斷辨證標(biāo)準(zhǔn)提供一定的補(bǔ)充參考，并通過六味地黃膠囊干預(yù)，評價陰虛證證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的有效性（圖9）。

圖9 陰虛證臨床演變規(guī)律

2.3.3 制定陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)與2型糖尿病、高血壓病、阿爾茲海默癥陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化工作是中醫(yī)藥事業(yè)和標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略的重要組成部分?！秶抑虚L期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020 年）》要求“構(gòu)建適合中醫(yī)藥特點(diǎn)的技術(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系”。開展中醫(yī)基本證候辨證標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)研究與重大、慢性疾病間的創(chuàng)新研究，是推進(jìn)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，建立標(biāo)準(zhǔn)體系，成為推動我國中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)向國際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化的重大戰(zhàn)略需求。陰虛證是中醫(yī)辨證分型中最常見的基本證候之一，目前缺乏公認(rèn)、統(tǒng)一的陰虛證診斷及量化標(biāo)準(zhǔn)。既往陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)存在主觀因素多、客觀指標(biāo)少、辨證結(jié)果個體差異大等情況，影響中醫(yī)臨床及科研工作的開展。因此，研制一套科學(xué)有效的陰虛證診斷及量化標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫。團(tuán)隊(duì)以陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)為核心，同時選取2型糖尿病、高血壓病及阿爾茨海默病3 種臨床上重大、慢性疾病進(jìn)行研究。團(tuán)隊(duì)于2021—2022 年在中華中醫(yī)藥學(xué)會分別申請《陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《2型糖尿病陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《阿爾茨海默病陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，并已成功獲批立項(xiàng)，另外《高血壓病陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)》也完成團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)申請，目前正在評審中。上述標(biāo)準(zhǔn)的制定，對推進(jìn)分級診療改革中發(fā)揮中醫(yī)的作用，提高我國慢性重大疾病未病先防、既病防變、既愈防復(fù)能力，促進(jìn)中醫(yī)學(xué)自主創(chuàng)新，改善中醫(yī)藥在醫(yī)療質(zhì)量評價體系內(nèi)的地位，提高2型糖尿病、高血壓病及阿爾茨海默病中醫(yī)證候辨證的準(zhǔn)確性及防治水平等方面具有積極意義（圖10）。

圖10 制定陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)與2型糖尿病、高血壓病、阿爾茲海默癥陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.3.4 構(gòu)建了陰虛證及3種陰虛證病證結(jié)合動物模型及評價新方法

建立標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)證候動物模型是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的基本前提之一。陰虛證動物模型多采用模擬陰虛證主要病因或臨床表現(xiàn)等方法進(jìn)行造模，但由于證候的主觀性，陰虛證動物模型評價目前存在標(biāo)準(zhǔn)不一致的問題，制約了陰虛證科學(xué)內(nèi)涵的研究進(jìn)程。采用陰虛證經(jīng)典造模方法進(jìn)行模型構(gòu)建，并創(chuàng)新性結(jié)合“五心煩熱、潮熱、口干、皮膚干燥、便干、形體消瘦、尿赤”等陰虛證典型表現(xiàn)制定評價指標(biāo)，探索陰虛證動物模型評價方法，為實(shí)現(xiàn)陰虛證模型評價的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化提供思路（圖11）。

圖11 構(gòu)建陰虛證及3種陰虛證病證結(jié)合動物模型及評價新方法

在眾多陰虛證造模方法中，耗傷陰液法是目前應(yīng)用較為廣泛、認(rèn)可程度較高的一種。將五心煩熱、潮熱、口干、皮膚干燥、便干、形體消瘦、尿赤作為評判陰虛證的主要表征，結(jié)合陰虛證基本病機(jī)，基于中醫(yī)典型證候表現(xiàn)制定了系統(tǒng)性模型評價方法。針對陰虛證所表現(xiàn)出陰虛陽亢之象，通過曠場實(shí)驗(yàn)反映小鼠煩躁的程度；陰虛證患者手足心溫度改變與五心煩熱之間具有相關(guān)性，可作為五心煩熱客觀表達(dá)的方法之一；通過檢測小鼠四肢爪心溫度、心前區(qū)溫度及肛溫改變，更為全面地反映陰虛證小鼠模型所出現(xiàn)的體溫變化情況。此外，午后潮熱是陰虛證常見臨床表現(xiàn)，采用不同時間點(diǎn)測定小鼠體溫，分別于上午、下午及夜間動態(tài)監(jiān)測對溫度改變感知更為敏感的四肢爪心溫度，探索陰虛證模型小鼠1天內(nèi)的體溫變化特點(diǎn)。

陰虛證還常表現(xiàn)為陰液不足之象，如口干、大便干燥、皮膚干燥等。將飲水量及唾液流率作為口干的評價指標(biāo)，糞便含水量作為大便干燥的評價指標(biāo)，皮膚含水量作為皮膚干燥的評價指標(biāo)。陰虛證可導(dǎo)致機(jī)體升清泌濁功能失調(diào)，水道不暢，出現(xiàn)小便短黃的癥狀。人體尿液顏色受血紅蛋白的分解產(chǎn)物所影響，其中尿膽素原和尿膽紅素是血紅蛋白的重要分解代謝產(chǎn)物，故采用尿膽原與尿膽紅素水平變化作為尿赤的評價指標(biāo)。此外，陰虛證屬于虛證范疇，陰液虧損，津液匱乏，滲入血脈不足，導(dǎo)致血脈不利，營血不足，機(jī)體也可出現(xiàn)疲倦乏力、不思飲食等虛損之象，故增加了攝食量及拉力測定以評價陰虛證模型小鼠虛損表現(xiàn)[14-16]。

2.3.5 構(gòu)建了陰虛證病證結(jié)合人源菌群小鼠模型

采用了病證結(jié)合動物模型構(gòu)建思路探析高血壓病陰虛證最佳模型構(gòu)建方法，在成功構(gòu)建陰虛證模型的基礎(chǔ)上，運(yùn)用糞菌移植法建立高血壓陰虛證和/或高血壓非陰虛證動物模型、評價及應(yīng)用，通過制備高血壓陰虛證和/或非陰虛證患者的糞菌液、小鼠灌服和飲水方式服用四聯(lián)抗生素藥物后移植制備的糞菌液，得到相應(yīng)的高血壓陰虛證和/或非陰虛證動物模型，同時采用多種方法進(jìn)行動物模型評價，從而提供一種穩(wěn)定性高、易于推廣、重復(fù)性好、成功率高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的高血壓陰虛證和/或非陰虛證動物模型，為中醫(yī)藥治療高血壓研究提供基礎(chǔ)[17]。

運(yùn)用糞菌移植法建立阿爾茨海默病陰虛證動物模型，通過制備阿爾茨海默病陰虛證和/或非陰虛證患者的糞菌液、小鼠灌服和飲水方式服用四聯(lián)抗生素藥物后移植制備的糞菌液，得到相應(yīng)的阿爾茨海默病陰虛證和/或非陰虛證動物模型，同時采用多種方法進(jìn)行動物模型評價，確認(rèn)模型建立是否成功，從而提供一種穩(wěn)定性高、易于推廣、重復(fù)性好、成功率高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的阿爾茨海默病陰虛證和/或非陰虛證動物模型，為中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病研究提供基礎(chǔ)[18]。

運(yùn)用糞菌移植法建立2型糖尿病陰虛證和/或2型糖尿病非陰虛證動物模型，通過制備2型糖尿病陰虛證和/或非陰虛證患者的糞菌液、小鼠灌服和飲水方式服用四聯(lián)抗生素藥物后移植制備的糞菌液，得到相應(yīng)的2型糖尿病陰虛證和/或非陰虛證動物模型，同時采用多種方法進(jìn)行動物模型評價，確認(rèn)模型建立是否成功，從而提供一種穩(wěn)定性高、易于推廣、重復(fù)性好、成功率高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的2 型糖尿病陰虛證和/或2 型糖尿病非陰虛證動物模型[19]（圖12）。

圖12 構(gòu)建陰虛證病證結(jié)合人源菌群小鼠模型

2.3.6 揭示陰虛證生物學(xué)基礎(chǔ)的科學(xué)內(nèi)涵

基于陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)的建立，以陰虛證患者和病證結(jié)合動物模型為主要研究對象，開展陰虛證生物學(xué)基礎(chǔ)研究。以陰虛證患者和病證結(jié)合動物模型為研究對象，以“基因-代謝-腸道菌群-生物節(jié)律”為核心，進(jìn)行陰虛證“宏觀表征-生物學(xué)指標(biāo)-組織病理變化-網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)關(guān)聯(lián)和演變特征”研究，從分子、通路、功能網(wǎng)絡(luò)等多個維度闡釋2型糖尿病、高血壓病、阿爾茨海默病陰虛證的共性生物學(xué)基礎(chǔ)，探索陰虛證的診斷潛在新指標(biāo)，揭示陰虛證的基本證候要素的科學(xué)內(nèi)涵[20-24]（圖13）。

圖13 陰虛證生物學(xué)基礎(chǔ)的科學(xué)內(nèi)涵闡釋

3 科研團(tuán)隊(duì)及科技支撐條件

戰(zhàn)麗彬教授科研團(tuán)隊(duì)（圖14）以遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論國家中醫(yī)藥管理局高水平重點(diǎn)學(xué)科、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新工程技術(shù)中心和遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)等研究人員組成，從事分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病理形態(tài)學(xué)、中醫(yī)臨床、中藥藥理學(xué)、生物學(xué)等研究工作，是一支“四位一體”的“基礎(chǔ)理論-科學(xué)研究-教育教學(xué)-臨床實(shí)踐”研究團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)以戰(zhàn)麗彬教授的學(xué)術(shù)思想為引領(lǐng)，言傳身教，帶領(lǐng)青年教師投身于臨床、科研、教育事業(yè)，樹立了嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、精益求精的工作作風(fēng)，為“從脾論治”相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)、科學(xué)內(nèi)涵、病證論治、成果轉(zhuǎn)化提供支撐，是一支師德高尚、業(yè)務(wù)精良、充滿活力的人才隊(duì)伍。

中醫(yī)藥創(chuàng)新工程技術(shù)中心總建筑面積超5000 m2，下設(shè)分子生物學(xué)與形態(tài)學(xué)研究室（實(shí)驗(yàn)室）、細(xì)胞成像與功能分析研究室（實(shí)驗(yàn)室）、中醫(yī)臟象機(jī)能研究室（實(shí)驗(yàn)室）、中藥分析研究室（實(shí)驗(yàn)室）等。中心承擔(dān)了“中醫(yī)臟象理論及應(yīng)用”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、“心腦合病中西醫(yī)結(jié)合防治技術(shù)”國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室、遼寧省高等學(xué)校重大科技平臺、遼寧省中醫(yī)脾臟象現(xiàn)代研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、遼寧省中醫(yī)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心、遼寧省心臟象理論及應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、遼寧省中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)與管理工作。作為大型儀器開放共享與科技創(chuàng)新平臺，中醫(yī)藥創(chuàng)新工程技術(shù)中心始終堅(jiān)持以先進(jìn)儀器技術(shù)為手段，以科研水平提升為目標(biāo)，以技術(shù)支撐服務(wù)為重點(diǎn)，不斷加大開放共享力度，形成了多形式、多層次的科研服務(wù)體系，為科研團(tuán)隊(duì)提供了科技支撐。

4 未來建設(shè)發(fā)展規(guī)劃

前期從“脾主運(yùn)化”、“脾主思藏意”等中醫(yī)理論為切入，融合系統(tǒng)生物學(xué)、人工智能等多學(xué)科前沿技術(shù)方法，創(chuàng)新性地闡釋了陰虛證及病證結(jié)合動物模型的建立與評價、滋補(bǔ)脾陰法應(yīng)用的科學(xué)內(nèi)涵。未來將以“以脾為先”的理念，瞄準(zhǔn)推動中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展的前沿科學(xué)問題，以中醫(yī)“五臟協(xié)同”調(diào)控系統(tǒng)觀為指導(dǎo)，揭示中醫(yī)對生命本質(zhì)的認(rèn)識，針對國家在中醫(yī)理論繼承創(chuàng)新及重大疾病防治等需求，聚焦五臟系統(tǒng)對人體生命活動中認(rèn)知功能、呼吸功能、循環(huán)功能、運(yùn)動功能的調(diào)控等研究方向開展深入研究。敢為人先，銳意創(chuàng)新，凸顯研究特色，積極打造原創(chuàng)性成果，推進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化。