樊 青, 朱爽爽, 孟慧芳, 張訓(xùn)功

1 對象與方法

1.1樣本量計算 據(jù)報道,心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生率為11%～46%[7]。本研究假設(shè)術(shù)后3 d內(nèi)POD的基線發(fā)生率為25%,并認為POD發(fā)生率升高15%會產(chǎn)生顯著差異,故假設(shè)使用瑞馬唑侖后POD發(fā)生率為40%。設(shè)雙側(cè)α=0.05,把握度即1-β為0.8,觀察組與對照組樣本量比值為1∶1,參照Chow等[8]提出的樣本量計算方法,采用R統(tǒng)計軟件計算得到每組所需樣本量為150例?？紤]10%的失訪率,最終每組至少需要納入167例患者。

1.2研究對象 招募2022年6月至2023年6月鄭州人民醫(yī)院收治的擇期行CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的老年患者334例,采用隨機數(shù)字表法將其分為瑞馬唑侖組(R組)和丙泊酚組(P組),每組167例?；颊呒凹覍?、外科醫(yī)師、POD評估者和統(tǒng)計學(xué)處理者均對分組和干預(yù)方法未知。R組術(shù)后行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治療者2例,行主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)治療者3例,研究中拒絕繼續(xù)參與者2例,最終納入160例;P組術(shù)后行ECMO治療者3例,行IABP治療者2例,術(shù)后發(fā)生腦梗死1例,研究中無法繼續(xù)參與者2例,最終納入159例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究獲鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準[批號:(2022)倫申第(05-01)],研究對象或其授權(quán)人知情同意參與。

表1 兩組基線資料比較

1.3納入、排除及剔除標(biāo)準 納入標(biāo)準:(1)因心臟瓣膜病需擇期行CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者。(2)年齡65～79歲。(3)BMI為19.0～24.9 kg/m2。(4)ASA分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準:(1)近1個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死者。(2)有神經(jīng)及精神疾病史者。(3)MMSE評分<23分者。(4)合并嚴重的視聽障礙,或因無法說普通話而無法溝通者。(5)急診手術(shù)和同期手術(shù)者。(6)合并嚴重的肝腎功能異常者。剔除標(biāo)準:(1)接受肺部手術(shù)、胸膜腔手術(shù)、胸壁手術(shù)等胸外科手術(shù)者。(2)術(shù)后發(fā)生腦血管意外,需行ECMO或IABP者。(3)研究過程中拒絕或無法繼續(xù)參與研究者。

1.4麻醉方法

1.4.1 R組 患者進入手術(shù)室后監(jiān)測心率、心電圖、無創(chuàng)性血壓和血氧飽和度。靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/(kg·h)以鎮(zhèn)靜。橈動脈穿刺監(jiān)測動脈壓。麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射甲苯磺酸瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準文號H20190034)0.2～0.3 mg/kg,隨后靜脈注射舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號31A060312)1～2 μg/kg,待腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index,BIS)降至50左右時靜脈推注羅庫溴銨(揚子江藥業(yè)集團有限公司,批號2304407)0.6～0.8 mg/kg?？梢曄滦袣夤軆?nèi)插管,機械通氣,呼吸機參數(shù)設(shè)置:吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)為50%～80%,潮氣量為8 mL/kg,呼吸頻率為10～15次/min,呼氣末正壓為5 cmH2O,吸呼比為1∶2,術(shù)中通過調(diào)整呼吸頻率將呼氣末二氧化碳分壓保持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持期間,以0.5～1.0 mg/(kg·h)速率靜脈泵注瑞馬唑侖,以0.5～1.0 μg/(kg·h)速率靜脈泵注舒芬太尼,以0.3～0.6 mg/(kg·h)速率靜脈泵注羅庫溴銨,必要時單次追加舒芬太尼。術(shù)中維持BIS值在40～50,連續(xù)監(jiān)測體溫并維持在36.0～37.0 ℃(CPB期間體溫為32.0～34.0 ℃)。術(shù)中使用血管活性藥如硝酸甘油、腎上腺素等維持收縮壓在90～120 mmHg。術(shù)畢不拔除氣管導(dǎo)管,將患者送至重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)。

1.4.2 P組 麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射丙泊酚(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,批號2003085)1.0～2.0 mg/kg,麻醉維持期間以4～10 mg/(kg·h)速率靜脈泵注丙泊酚。其他操作同R組。

1.5POD評估 于術(shù)后每隔12 h由經(jīng)過訓(xùn)練的護士采用重癥監(jiān)護室意識障礙評估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)和Richmond躁動-鎮(zhèn)靜量表(Richmond Agitation and Sedation Scale,RASS)進行評判[10]。CAM-ICU的4個特征:(1)起病急,病程波動大。(2)注意力不集中。(3)思維混亂。(4)意識改變(RASS評分不等于0)。POD陽性定義為在術(shù)后12 h至3 d內(nèi),同時存在特征(1)、(2)和(3),或者同時存在特征(1)、(2)和(4)。POD嚴重程度評估方法:根據(jù)癥狀(1)、(2)、(3)和(4)的嚴重程度進行評估,每一項癥狀均分為缺如:0分;輕度:1分;顯著:2分?？偡?分為正常,1分為輕度譫妄,2分為中度譫妄,3～8分為重度譫妄[10]。記錄POD持續(xù)時間:從確診發(fā)生POD至POD癥狀消失的時間。

1.6術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果評估 于術(shù)后6 h、12 h、24 h和48 h采用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)及Ramsay鎮(zhèn)靜量表進行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果評估[11]。VAS評分總分為10分,得分越高提示疼痛感越強烈。Ramsay鎮(zhèn)靜量表評分:1分表示煩躁易怒;2分表示意識清醒和合作;3分表示嗜睡和聽從指令;4分表示淺睡眠,可喚醒;5分表示深睡眠,較強的刺激可喚醒;6分表示更深睡眠,對強刺激無反應(yīng)。2～4分認為鎮(zhèn)靜適當(dāng),5～6分認為鎮(zhèn)靜過度。

1.7手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo) 記錄手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo),包括手術(shù)時間、CPB時間、麻醉時間、失血量等。

1.8術(shù)中及術(shù)后不良事件 記錄術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況,包括術(shù)中竇性心動過緩/過速、低血壓/高血壓、呼吸抑制,以及術(shù)后惡心嘔吐、切口感染、皮膚瘙癢、頭暈等。

2 結(jié)果

2.1兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較 與P組比較,R組患者術(shù)后麻醉蘇醒時間、拔除氣管導(dǎo)管時間、ICU停留時間及住院時間更短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組CPB時間、手術(shù)時間、麻醉時間、舒芬太尼消耗量、升主動脈阻斷時間、失血量、液體入量、術(shù)中機械通氣時間及術(shù)后補救鎮(zhèn)痛率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較

2.2兩組POD發(fā)生情況比較 術(shù)后3 d內(nèi),兩組POD發(fā)生率、嚴重程度及持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組POD發(fā)生情況比較

2.3兩組不同時間點VAS評分及Ramsay鎮(zhèn)靜量表評分比較 兩組術(shù)后不同時間點VAS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜量表評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組不同時間點VAS評分及Ramsay 鎮(zhèn)靜量表評分比較分]

2.4兩組術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 R組術(shù)中竇性心動過緩和低血壓發(fā)生率低于P組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組術(shù)中及術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1本研究發(fā)現(xiàn),對于老年患者,在接受CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)時分別給予瑞馬唑侖和丙泊酚進行麻醉誘導(dǎo)和維持后,患者POD發(fā)生率分別為34.38%和29.56%,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組POD嚴重程度及持續(xù)時間亦無顯著性差異。這提示瑞馬唑侖在此類老年手術(shù)患者中使用并未產(chǎn)生顯著的術(shù)后腦功能障礙。丙泊酚是一種快速起效的靜脈鎮(zhèn)靜催眠藥,但具有抑制心肺系統(tǒng)、低血壓、缺氧和竇性心動過緩等風(fēng)險,尤其是在心功能較差的患者中更易導(dǎo)致心臟儲備功能下降和低血容量[12]。瑞馬唑侖是一種超短效γ-氨基丁酸受體激動劑,起效快,心血管抑制程度可控,呼吸抑制較輕[13],這與其能通過非特異性酯酶在體內(nèi)快速代謝有關(guān),因此該藥物可用于肝腎功能不全的患者。此外,瑞馬唑侖快速新陳代謝的特性決定了其在長時間和大劑量輸注后不會在體內(nèi)蓄積,且氟馬西尼可迅速逆轉(zhuǎn)其作用,安全性好[14]。由于其溫和的心肺系統(tǒng)抑制作用,瑞馬唑侖在臨床試驗中作為丙泊酚或右美托咪定的替代藥物[15]?？傊?瑞馬唑侖的多種優(yōu)點可確保患者術(shù)中血流動力學(xué)的平穩(wěn),減少術(shù)后并發(fā)癥,尤其是腦部并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2有研究表明,瑞馬唑侖可減少甲狀腺相關(guān)眼病眼眶減壓術(shù)患者POD的發(fā)生及抑制應(yīng)激反應(yīng)[16]。在一項前瞻性隨機對照臨床研究中,對擇期行胸腔鏡手術(shù)患者給予瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼進行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者白細胞介素-10、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2、白細胞介素-17、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇及空腹血糖水平均下降[17]。提示瑞馬唑侖可抑制炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng),對手術(shù)患者具有較好的益處。

3.3本研究結(jié)果顯示,采用瑞馬唑侖進行麻醉誘導(dǎo)和維持的患者術(shù)中竇性心動過緩和低血壓發(fā)生率均顯著下降,提示瑞馬唑侖對手術(shù)患者圍術(shù)期的血流動力學(xué)影響較小。有研究表明,瑞馬唑侖全麻誘導(dǎo)可保持高危手術(shù)患者術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定[18]。與丙泊酚相比,瑞馬唑侖對心臟瓣膜置換術(shù)患者全身麻醉誘導(dǎo)期血流動力學(xué)的影響更小,安全性更高[19]。因此,瑞馬唑侖對非心臟手術(shù)和心臟手術(shù)患者均有較好的血流動力學(xué)保護作用,使該藥物在臨床鎮(zhèn)靜中得到廣泛應(yīng)用[20]。

3.4本研究結(jié)果顯示,R組患者術(shù)后麻醉蘇醒時間、拔除氣管導(dǎo)管時間、ICU停留時間及住院時間均較P組顯著縮短,這與瑞馬唑侖的獨特藥理特性有關(guān)。李會新等[21]的研究報道也顯示,相較于丙泊酚,瑞馬唑侖用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持可提升老年患者術(shù)后3 d和30 d時的康復(fù)評分40(the Quality of Recovery-40,QoR-40)問卷評分,縮短術(shù)后住院時間,降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。提示瑞馬唑侖有助于患者術(shù)后快速康復(fù)。

綜上所述,與丙泊酚比較,瑞馬唑侖用于CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)老年患者的全身麻醉誘導(dǎo)和維持并不會提高POD發(fā)生率,且安全性好,有助于患者術(shù)后快速康復(fù)。但本研究樣本量較少,且未能進一步分析術(shù)后鎮(zhèn)痛策略與長期認知障礙或癡呆的關(guān)系,有待進一步驗證。