彭 揚,崔凱悅,王秀蓮,趙培慶,蘭永廷

結直腸癌(CRC)是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,在全球范圍內(nèi)均有著較高的發(fā)病率和死亡率［1］。目前,對結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變(IN)患者的治療以內(nèi)鏡治療為主,但在臨床工作中,許多結直腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后出現(xiàn)病理升級的情況,值得臨床醫(yī)生高度重視。從結直腸腺瘤發(fā)展到CRC一般需要5 ～ 10年時間,且高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)的腺瘤患者較低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)患者發(fā)生CRC的概率顯著增加［2 - 3］。因此,積極探尋結直腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的危險因素,并選擇對該類患者合理進行干預的時機及治療方案,是一個非常重要的命題。

1 對象與方法

1.1對象 回顧性分析2020年12月 ～ 2022年10月在淄博市中心醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的223例結直腸腺瘤患者資料,所有患者術前病理診斷均為IN。

1.2方法 收集所有患者病歷資料:(1)一般資料:性別、年齡、是否合并代謝綜合征(MS)、消化道腫瘤家族史、吸煙史、飲酒史。(2)內(nèi)鏡特征:腺瘤數(shù)量、部位、形態(tài)、大小、組織學類型、活檢次數(shù)。

采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(EMR)或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(ESD)治療,術后全部標本送檢,術前與術后病理結果均由本院經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師閱片審核。依據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)維也納分類標準:LGIN包括輕、中度異型增生;HGIN是指結構和細胞學異常累及上皮上半部,甚至全層,包含重度異型增生、原位癌及黏膜內(nèi)癌,結直腸的惡性上皮腫瘤穿透黏膜肌層并浸潤至黏膜下層時診斷為CRC［4］。未升級組:活檢病理和術后病理相同,均為LGIN或HGIN。升級組:活檢病理為LGIN,術后病理為HGIN或CRC;活檢病理為HGIN,術后病理為CRC。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料以(%)形式表達,單因素分析采用χ2檢驗,并進一步行多因素logistic回歸分析,以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1內(nèi)鏡治療術后病理結果 223例患者內(nèi)鏡治療術后63例發(fā)生病理升級,升級率28.3%。其中活檢病理為LGIN者有199例,其中53例出現(xiàn)病理升級(49例升級為HGIN,4例升級為CRC,病理升級率為26.6%);活檢病理為HGIN有24例,其中術后10例升級為CRC,病理升級率為41.7%。見圖1、表1。

A.乙狀結腸見一直徑約1.5 cm長蒂隆起;B.術前活檢病理:管狀腺瘤伴LGIN;C.術后病理:高分化腺癌

表1 223例結腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級情況［例(%)］

2.2結腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的單因素分析 單因素分析結果提示,腺瘤大小≥1 cm、形態(tài)(長蒂)、組織學類型(有絨毛結構)、合并MS、活檢塊數(shù)(多塊)與結腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級相關(P< 0.05);而年齡、性別、飲酒史、吸煙史、消化道腫瘤家族史、腺瘤部位、腺瘤數(shù)量均與內(nèi)鏡治療術后病理升級不相關(P>0.05)。見表2。

表2 結腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的單因素分析［例(%)］

2.3內(nèi)鏡治療術后病理升級的多因素分析 進一步多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),腺瘤大小≥1 cm、形態(tài)為長蒂、組織學類型(有絨毛結構)、合并MS是結直腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的獨立危險因素(P< 0.05),見表3。

表3 結腸腺瘤IN內(nèi)鏡治療術后病理升級的多因素分析

3 討論

結直腸腺瘤合并IN在臨床很常見,是結腸癌的重要危險因素。2000年第3版《WHO腫瘤病理學及遺傳學分類·消化系統(tǒng)腫瘤》將結直腸腺瘤定義為有IN存在的病變,IN分為LGIN和HGIN,維也納分類推薦對HGIN積極行內(nèi)鏡或手術治療;對非侵襲性LGIN可以內(nèi)鏡切除或者隨訪,但沒有提供具體的指南,選擇隨訪的理由是LGIN臨床發(fā)展緩慢［4］。然而,在臨床工作中發(fā)現(xiàn),結直腸腺瘤合并IN患者術前活檢結果和術后切除標本病理存在較大差異,僅憑術前活檢可能會作出錯誤的診斷。

本研究發(fā)現(xiàn),223例結直腸腺瘤標本中有63例出現(xiàn)病理升級的情況,總升級率28.3%,其中術前活檢病理為LGIN者,發(fā)生病理升級的有53例(26.6%);術前病理為HGIN者,發(fā)生病理升級的有10例(41.7%)?？梢园l(fā)現(xiàn)術前病理為HGIN者更易發(fā)生病理升級現(xiàn)象,而術前病理為LGIN者雖發(fā)生病理升級的比例較低,但行手術治療后病理檢查發(fā)現(xiàn)有4例病灶升級為CRC(2.0%),提示術前活檢結果和術后切除標本相比,病理確實存在差異。進一步多因素分析研究結果顯示,病變大小≥1 cm、病變形態(tài)(長蒂)、合并MS、組織學類型(有絨毛結構)是IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的獨立危險因素(P<0.05)。

目前,有多項研究指出,腺瘤大小是腺瘤惡變的危險因素,腺瘤越大,不同程度的病變范圍越廣,癌變風險會相應增加［5］。本研究發(fā)現(xiàn),結腸腺瘤直徑≥1 cm是結腸腺瘤IN術后病理升級的獨立危險因素,與上述研究結果一致。本研究中4例LGIN升級為CRC(2.0%)的病灶,直徑均≥1.0 cm,這提示在臨床工作中對病灶≥1 cm的腺瘤的活檢和治療方式的選擇要更加慎重,不能因為活檢結果僅僅提示為LGIN而錯過最佳治療時機。此外,許多明確的證據(jù)表明,腺瘤含有的絨毛結構越多,腺瘤越容易惡變［6］。本研究顯示,含有絨毛結構是結腸腺瘤IN內(nèi)鏡治療術后發(fā)生病理升級現(xiàn)象的獨立危險因素,同上述研究結果一致。根據(jù)《中國結直腸癌癌前病變和癌前狀態(tài)處理策略專家共識》腺瘤直徑≥1 cm、組織學具有絨毛結構或有高級別上皮內(nèi)瘤變,已經(jīng)明確定義為進展期腺瘤,而進展期腺瘤具有確切的癌變風險。有研究證明,進展期腺瘤的3個條件中只有含絨毛樣結構是4年內(nèi)進展期腺瘤復發(fā)的獨立危險因素,但發(fā)生機制仍需進一步研究［7］。此外,還有研究表明,與非進展期腺瘤的受試者相比,進展期腺瘤的受試者晚期發(fā)生CRC死亡的風險也明顯增加［3］。

MS通常以肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血癥為特征,目前有多項研究已經(jīng)證明代謝綜合征與CRC的風險增加密切相關［8］。本研究發(fā)現(xiàn),MS是結腸腺瘤IN術后病理升級的獨立危險因素,與目前研究結果一致［9］。肥胖是結腸癌發(fā)生的危險因素,可能導致癌前息肉發(fā)生的風險增加［10］。有學者提出,2型糖尿病會加速結直腸腺瘤向CRC的轉(zhuǎn)變,發(fā)生機制可能與胰島素樣生長因子(IGF-1)水平增高有關［11］。胰島素樣生長因子(IGF-1)水平的增高,會促進結腸上皮細胞增殖,并抑制其凋亡,從而誘發(fā)腫瘤形成［12］。McMillan等［13］認為,高脂血癥可以造成膽汁和次級膽汁酸分泌增加,進而激活α -蛋白激酶C誘發(fā)結腸腺瘤細胞增殖,增加結腸腺瘤惡變的風險。

本研究提示,腺瘤形態(tài)(長蒂)是結腸腺瘤IN術后病理升級的獨立危險因素。而Naravadi等［14］認為,與有蒂腺瘤相比,扁平無蒂腺瘤的進展期腺瘤發(fā)生率更高;也有相關研究表明當扁平無蒂腺瘤直徑≥1 cm時,其發(fā)生惡變的概率是有蒂腺瘤的2倍［15］?？紤]本研究病例中,長蒂腺瘤病理類型多為絨毛狀或絨毛—管狀,且體積偏大,所以病理升級率增高［16］。此外,進一步數(shù)據(jù)分析表明,9例發(fā)生病理升級的長蒂腺瘤中,8例升級為HGIN,僅1例升級為CRC,這也從另一個方面說明長蒂腺瘤雖然較易出現(xiàn)術后病理升級,但其癌變率較低。

此外,活檢次數(shù)與病理診斷之間的關系仍然存在爭議。一些學者認為,更多的組織可以提供更多的信息,多次活檢可以減少活檢和術后病理之間病理差異的發(fā)生。因此,可以通過增加活組織檢查的數(shù)量來提高診斷的準確性［17］。然而,另有學者認為,增加活檢數(shù)量容易導致黏膜下纖維化,這使得隨后的內(nèi)鏡切除更加困難,并增加出血,穿孔和其他并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn),活檢次數(shù)不是LGIN 患者內(nèi)鏡治療后病理升級的獨立危險因素。原因考慮為本研究入組病例初次內(nèi)鏡檢查時均在普通白光內(nèi)鏡下完成,沒有應用內(nèi)鏡增強模式仔細觀察病變,組織活檢可能沒有取到病變最嚴重的部位。另一方面,本研究也提示,增加活組織檢查的數(shù)量并不意味著診斷準確性的提高。因此,建議應用色素內(nèi)鏡聯(lián)合放大內(nèi)鏡技術對病變進行靶向活檢,這不僅可以提高活檢的陽性率,而且可以避免過多的活檢［18］。

本研究尚存在一些不足之處,包括:(1)活檢取材方式本身的局限性?；顧z組織較小,難以取到黏膜下層,而術后標本則能提供更多的組織學信息,當活檢組織過少、過小或者深度過淺時更加影響病變性質(zhì)的判斷,導致低估LGIN的性質(zhì)［19］。(2)內(nèi)鏡醫(yī)師年資的影響［20］。低年資醫(yī)師因為對病變認識不足,不能從病變最嚴重的地方活檢取材,也容易導致低估LGIN的性質(zhì)。(3)本研究為單中心、回顧性研究,且樣本量有限,故本結論有待多中心、大樣本的數(shù)據(jù)來進一步證實。

綜上,腺瘤大小≥1 cm、形態(tài)為長蒂、組織學類型(有絨毛結構)、合并MS是結直腸腺瘤IN患者內(nèi)鏡治療術后病理升級的獨立危險因素。建議一方面對存在升級危險因素的IN患者,應高度重視內(nèi)鏡下的觀察和活檢,以免造成漏診或者誤診;另一方面,在行內(nèi)鏡治療前,應充分告知患者內(nèi)鏡下活檢的局限性及內(nèi)鏡治療術后病理升級的可能,并注意選擇合適的內(nèi)鏡治療方式,必要時積極外科手術干預,以達到更高好的診治效果。