陳浩南 馬云鵬

北京市健宮醫(yī)院檢驗(yàn)科 100054

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康及生命的全球性健康問題,數(shù)據(jù)顯示,其發(fā)病率及死亡率均位居世界首位,而非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell carcinoma,NSCC)是其最常見的類型,可占85%以上。研究表明,肺癌進(jìn)展迅速,且早期診斷率低,70%左右的NSCC患者診斷時已至晚期,一般只能選擇化療等姑息治療方式,雖然其可使患者的病情得到一定緩解,但患者5年生存率仍很低,因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得尤為重要[1]。近年來有研究發(fā)現(xiàn),血清中某些基因的表達(dá)與NSCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),通過檢測其水平變化可對腫瘤進(jìn)展及治療效果進(jìn)行預(yù)測評估,從而有利于選擇更適合的治療方案,延長患者生存期,最終改善患者預(yù)后,因此繼續(xù)尋找潛在血清學(xué)腫瘤相關(guān)指標(biāo)具有重要的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義[2]。惡性腫瘤特異性生長因子(Tumor-associated growth factor,TSGF)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragements, CYFRA21-1)、糖類抗原-125(Carbohydrate antigen 125,CA125)是近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物,其水平的檢測均對肺癌診斷具有一定價值[3]。但其與化療效果及預(yù)后關(guān)系的研究相對較少,因此本文就NSCC患者血清TSGF、 CYFRA21-1、CA125變化及與化療效果、預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行探討,為臨床應(yīng)用血清標(biāo)志物診斷提供思路及理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2019年4月—2020年4月就診于本院的NSCC患者100例作為研究對象,記為NC組,另選取同期20例健康體檢者,記為CO組。CO組中男12例,女8例,年齡33～71歲;NC組中男61例,女39例,年齡31～72歲。兩組臨床資料均無明顯差異(P>0.05)。研究人員及家屬均同意并簽署同意書,經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn),并符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)我院確診為NSCC并行化療的患者;年齡>18歲且臨床資料完整的患者;生存期>3個月的患者;簽署同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心腦血管疾病,慢性肝、腎臟疾病的患者;合并其他惡性腫瘤的患者;合并內(nèi)分泌紊亂、免疫功能異常疾病的患者;合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病的患者;長期使用免疫抑制劑的患者;哺乳期及妊娠期婦女。

1.3 治療方法 采用順鉑(國藥準(zhǔn)字H20023461,齊魯制藥有限公司,規(guī)格:20mg)聯(lián)合長春瑞濱(國藥準(zhǔn)字H20040477,海南通用康力制藥有限公司,規(guī)格:10mg)進(jìn)行化療。第 1、2 天靜脈注射75mg/m2順鉑,第 1、8天靜脈注射25mg/m2長春瑞濱,21d為1個治療周期,連續(xù)治療4個周期。

1.4 檢測方法 血清指標(biāo)檢測:化療前后,清晨空腹采集患者靜脈血5mL,靜置30min后,在4℃、3 000r/min的條件下離心10min,取上清液,用生化比色定量法檢測血清TSGF水平,電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1,化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125水平,TSGF比色定量法檢測使用湖南海源醫(yī)療股份有限公司試劑盒及日立7600生化檢測系統(tǒng),CYFRA21-1電化學(xué)發(fā)光法檢測使用羅氏診斷有限公司試劑盒及E601電化學(xué)發(fā)光系統(tǒng),CA125化學(xué)發(fā)光檢測使用美國雅培有限公司試劑盒及Alinity i化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書及各儀器標(biāo)準(zhǔn)操作過程進(jìn)行。

1.5 化療效果 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,病灶完全消失為完全緩解(CR),腫瘤直徑總和縮小30%及以上為部分緩解(PR),腫瘤直徑總和縮小<30%,增大<20%為疾病穩(wěn)定(SD),腫瘤直徑總和增大20%及以上或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)。

1.6 隨訪 隨訪方式為醫(yī)院信息管理系統(tǒng)聯(lián)合電話隨訪,隨訪時間為3年,記錄患者死亡情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平比較 與CO組相比,NC組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平明顯升高(P<0.05),見表1。

表1 兩組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平比較

2.2 NC組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平與化療效果的關(guān)系 與CR患者相比,PR、SD、PD患者血清TSGF、CYFRA21-1、CA125顯著升高(P<0.05),且SD比PR升高明顯(P<0.05),PD比SD升高明顯(P<0.05),見表2。

表2 化療后NC組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平比較

2.3 血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平與預(yù)后的關(guān)系 Kaplan-Meier生存分析顯示,TSGF陰性的3年生存率為80.19%,TSGF陽性的3年生存率為52.38%,CYFRA21-1陰性的3年生存率為83.85%,CYFRA21-1陽性的3年生存率為54.52%,CA125陰性的3年生存率為81.03%,CA125陽性的3年生存率為48.38%,見圖1。

圖1 TSGF、CYFRA21-1、CA125與生存率的關(guān)系

2.4 ROC分析TSGF、CYFRA21-1、CA125預(yù)測化療效果 血清TSGF、血清CYFRA21-1、血清CA125三者聯(lián)合檢測的AUC高于三者單一檢測,見表3、圖2。

圖2 三種檢測手段的ROC曲線

表3 TSGF、CYFRA21-1、CA125的ROC比較

3 討論

目前,臨床對于晚期不能根治的NSCC患者,主要采取以化療為主的綜合治療方案,但不同患者對化療的敏感性不同,這使其治療效果也不同,因此在化療中密切監(jiān)測腫瘤進(jìn)展,評價療效至關(guān)重要。近年來有研究發(fā)現(xiàn),NSCC患者血清中某些基因的表達(dá)可能與其化療效果及臨床預(yù)后密切相關(guān),檢測其水平的變化可為NSCC診療及病情評估工作提供一定的參考。

TSGF是一種由癌細(xì)胞分泌的特殊物質(zhì),其可促進(jìn)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散及新生血管生成,在包括NSCC等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。CYFRA21-1是廣泛存在于上皮細(xì)胞的細(xì)胞角蛋白所釋放的蛋白質(zhì)片段,當(dāng)上皮腫瘤形成時,細(xì)胞角蛋白會大量降解,從而導(dǎo)致大量CYFRA21-1釋放入血循環(huán),腫瘤惡性程度越高,CYFRA21-1水平越高。CA125是一種糖蛋白表面抗原,分布較為廣泛,其參與了癌細(xì)胞的生長及繁殖等多個環(huán)節(jié),其水平的變化可隨腫瘤負(fù)荷顯著性遞增。

本文結(jié)果顯示,與CO組相比,NC組血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平明顯升高;與CR患者相比,PR、SD、PD患者血清TSGF、CYFRA21-1、CA125顯著升高,且SD比PR升高明顯,PD比SD升高明顯;Kaplan-Meier生存分析顯示,TSGF陰性的3年生存率為80.19%,TSGF陽性的3年生存率為52.38%,CYFRA21-1陰性的3年生存率為83.85%,CYFRA21-1陽性的3年生存率為54.52%,CA125陰性的3年生存率為81.03%,CA125陽性的3年生存率為48.38%。俞峰等[4]研究顯示,TSGF、CYFRA21-1水平在NSCC患者中顯著升高,且可反映放療效果;蔡宇飛等[5]研究發(fā)現(xiàn),CYFRA21-1、CA125水平在NSCC患者中顯著升高,CYFRA21-1、CA125是NSCC發(fā)生的獨(dú)立危險因素。本研究與上述報(bào)道一致,表明了NSCC患者的血清TSGF、CYFRA21-1、CA125水平升高,且說明血清中TSGF、CYFRA21-1、CA125水平與NSCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),且可作為評估化療效果及預(yù)后的指標(biāo)。

本文結(jié)果還發(fā)現(xiàn),血清TSGF、CYFRA21-1、CA125水平聯(lián)合預(yù)測NSCC的靈敏度、特異度和 AUC均高于單獨(dú)預(yù)測。吳江等[6]研究表明,TSGF在肺癌患者血清中表達(dá)顯著升高,其對肺癌早期診斷具有較高價值;丁運(yùn)生等[7]研究發(fā)現(xiàn),CYFRA21-1、CA125在肺癌的診斷中具有一定價值,且聯(lián)合診斷價值更高,這與本文結(jié)果類似。這提示血清TSGF、CYFRA21-1、CA125水平均對NSCC具有一定預(yù)測價值,且聯(lián)合預(yù)測效能更高,也說明這三項(xiàng)指標(biāo)在NSCC的診斷、治療監(jiān)測、療效判斷、預(yù)后評估中有著極為重要的意義,而通過聯(lián)合檢測可整合不同生理、病理途徑的生物標(biāo)志物,從而更準(zhǔn)確、更全面地評估患者病情的嚴(yán)重程度,以期制定出更有效、更具有針對性的治療方案,提高患者生存率,改善患者預(yù)后。

綜上所述,血清TSGF、 CYFRA21-1、CA125水平在NSCC患者中水平顯著升高,且其與化療效果、預(yù)后具有明顯相關(guān)關(guān)系,可用于預(yù)測和評估化療效果及患者預(yù)后。但本研究仍然存在一定局限性,如未對NSCC的其他指標(biāo)進(jìn)行探討等,將在以后的實(shí)驗(yàn)中會逐步完善研究,以期為臨床診斷提供更全面的診療依據(jù)。