邵玉玲 許 雅 笪紅婷

安徽醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,安徽省合肥市 230031

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)多發(fā)于中老年人群,是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型,約占非霍奇金淋巴瘤的50%[1]。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,形態(tài)特征與免疫表型具有高度異質(zhì)性,病情進(jìn)展迅速,可侵犯全身組織與器官,復(fù)發(fā)率高,亟需高效的預(yù)后工具對(duì)其治療進(jìn)行臨床決策。國(guó)際淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(International Lymphoma Prognosis Index,IPI)綜合多項(xiàng)生化指標(biāo)與臨床參數(shù),是目前對(duì)DLBCL進(jìn)行危險(xiǎn)程度分層與預(yù)后評(píng)估的主要工具,但已有研究表明,IPI僅在治療早期預(yù)測(cè)價(jià)值較高,隨著時(shí)間推移預(yù)測(cè)效能降低[2],因此有必要尋求其他可預(yù)測(cè)DLBCL預(yù)后的高效指標(biāo)?；颊咦陨砻庖吲c營(yíng)養(yǎng)狀況已被視為惡性腫瘤預(yù)后的重要影響因素,全身炎癥反應(yīng)引起惡性腫瘤患者惡病質(zhì),是惡性腫瘤常見致死原因[3]。晚期肺癌炎癥指數(shù)(Advanced lung cancer inflammation index,ALI)是基于炎癥與營(yíng)養(yǎng)狀況的綜合評(píng)估指標(biāo),最初應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌患者,近年多項(xiàng)研究證實(shí),ALI可準(zhǔn)確評(píng)估胃癌、結(jié)直腸癌等多種疾病預(yù)后[4-5]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(Prognostic nutritional index,PNI)是臨床早期外科手術(shù)患者營(yíng)養(yǎng)、手術(shù)不良反應(yīng)的評(píng)估工具,研究表明PNI對(duì)多種惡性腫瘤預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用[6]。目前將ALI、PNI應(yīng)用于DLBCL預(yù)后評(píng)估的相關(guān)報(bào)道鮮少。本研究探討了ALI、PNI應(yīng)用于DLBCL預(yù)后預(yù)測(cè)的臨床價(jià)值,以期為DLBCL治療早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層及獲取最佳治療方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年5月—2018年5月我院收治的DLBCL患者114例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)淋巴瘤治療指南(2021 年版)》[7]關(guān)于DLBCL診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診;(2)年齡≥18 歲;(3)均為首次發(fā)病;(4)治療前留取血液標(biāo)本;(5)均接受R-CHOP化療方案治療;(6)配合完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常者;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)確診前或試驗(yàn)前接受過(guò)相關(guān)治療者;(4)合并糖尿病、甲亢或感染性疾病。其中男65例,女49例,年齡25～79歲,平均年齡(64.82±6.39)歲;原發(fā)部位:腹股溝淋巴結(jié)45例,胃腸道31例,頸部26例,其他12例;Ann Arbor分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期23例,Ⅲ 期41例,Ⅳ期32例;組織學(xué)分型:生發(fā)中心型61例,非生發(fā)中心型53例;Ki67陽(yáng)性率≤70% 54例,>70% 60例;乳酸脫氫酶水平正常38例,升高76例;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分:0～2 分60例,3～5分54例;IPI評(píng)分0～2分65例,3～4分49例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集:記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤原發(fā)部位、Ann Arbor分期、組織學(xué)分型等臨床資料。

1.2.2 生化指標(biāo):所有患者治療前禁食12h后于次晨空腹抽取靜脈血,檢測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo)。白蛋白(albumin,ALB)采用瑞士羅氏Cobas8000儀器及配套試劑檢測(cè);中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil,N)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte,L)使用采用SE-9000 全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算和ALI與PNI。ALI=BMI(kg/m2)×ALB(g/dL)/中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)。PNI= ALB(g/L)+5×L(×109/L)。

1.2.3 隨訪與分組:患者開始化療時(shí)即納入觀察,通過(guò)復(fù)診、電話等隨訪5年,根據(jù)患者預(yù)后情況分為復(fù)發(fā)組(61例)與非復(fù)發(fā)組(53例)。復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)淋巴瘤治療指南(2021 年版)》。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較 復(fù)發(fā)組組織學(xué)分型為非生發(fā)中心型、Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期、Ki67陽(yáng)性率>70%患者比例以及N高于非復(fù)發(fā)組,ALB、L、ALI指數(shù)、PNI指數(shù)低于非復(fù)發(fā)組(P<0.05),見表1。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較

2.2 影響DLBCL患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析 Logistic 回歸分析顯示,ALI降低、PNI降低、Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分型為非生發(fā)中心型是影響DLBCL患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。

表2 影響DLBCL患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

2.3 ROC分析 ROC分析顯示,ALI、PNI預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)的AUC值分別為0.757、0.628(P<0.05),見表3、圖1。

圖1 ALI、PNI預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)的ROC曲線

表3 ALI、PNI預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)的價(jià)值分析

3 討論

DLBCL的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確,多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期,藥物耐受性與治療預(yù)后均較差。目前臨床中主要通過(guò)密切監(jiān)測(cè)患者血清指標(biāo)以及影像學(xué)征象預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),這僅是依賴于腫瘤復(fù)發(fā)后引起相關(guān)指標(biāo)改變從而進(jìn)行評(píng)估,當(dāng)檢測(cè)到實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與影像學(xué)征象變化時(shí)說(shuō)明腫瘤已經(jīng)復(fù)發(fā),時(shí)效性較低。基于此,本研究探討治療前ALI、PNI對(duì)DLBCL患者治療預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

近年來(lái),惡性腫瘤與炎癥之間的關(guān)聯(lián)性受到高度關(guān)注。惡性腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)包括一系列炎癥介質(zhì),共同構(gòu)成炎癥微環(huán)境,在腫瘤增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用,并可導(dǎo)致抗腫瘤治療敏感性降低,從而影響患者預(yù)后[8]。已有研究證實(shí),全身性炎癥與多種惡性腫瘤,包括乳腺癌、肺癌、肝癌的預(yù)后相關(guān)[9-11],也是DLBCL治療反應(yīng)、生存率的獨(dú)立影響因素[12]。此外,針對(duì)惡性腫瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn),患者營(yíng)養(yǎng)狀況是關(guān)鍵的關(guān)聯(lián)因素[13]。惡性腫瘤病程進(jìn)展必然伴隨機(jī)體營(yíng)養(yǎng)水平降低,腫瘤直接引起營(yíng)養(yǎng)消耗,導(dǎo)致部分患者處于極度的消瘦、嚴(yán)重貧血與全身衰竭的惡病質(zhì)狀態(tài),是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[14]。

ALI指數(shù)最初應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌患者,由于其包含炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo),因此被認(rèn)為可廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤者。本研究結(jié)果顯示,ALI降低(OR=2.321)是影響DLBCL患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)的AUC值為0.757。ALI 與DLBCL患者預(yù)后相關(guān)的具體機(jī)制尚不明確,推測(cè)可能與下列因素有關(guān):(1)多數(shù)研究者認(rèn)為,N增多與L減少的患者預(yù)后較差。N是機(jī)體免疫反應(yīng)的第一道防線,當(dāng)其激活后會(huì)形成N胞外誘捕網(wǎng)(Extracellular traps,NETs),NETs 可捕捉循環(huán)中的癌細(xì)胞并將其喚醒導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,NETs對(duì)于DLBCL也具有相同作用,對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響[15]。此外,N可直接釋放促血管生成因子,刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子合成增加,是促進(jìn)腫瘤血管生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的必要條件之一[16]。L參與機(jī)體的免疫應(yīng)答,L減少表明機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)受損,抗腫瘤作用減弱[17]。NLR作為重要的炎性指標(biāo),其水平升高反映了N的有害影響加強(qiáng)以及L介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫作用失衡,往往提示患者預(yù)后不良,這已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中均獲得證實(shí)[9-11]。(2)ALB反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況,其具有高滲透性,容易被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化,使其進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部并大量蓄積,以滿足快速增殖腫瘤的代謝與生長(zhǎng)需求[18];全身炎癥狀況也會(huì)抑制ALB合成,導(dǎo)致ALB水平減低[19]。因此低ALB血癥是晚期惡性腫瘤患者的典型特征,已被證明與多種惡性腫瘤預(yù)后不良有關(guān)[20]。(3)BMI能夠反映全身肌肉、脂肪量,原發(fā)腫瘤引起營(yíng)養(yǎng)素消耗、全身炎癥反應(yīng)均與肌肉減少有關(guān)[21],腫瘤惡病質(zhì)表現(xiàn)為以骨骼肌持續(xù)消耗(伴或不伴脂肪消耗)、出現(xiàn)進(jìn)行性的功能損害以及常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)為特征的多因素綜合征,導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

本研究結(jié)果顯示,PNI降低(OR=1.832)是影響DLBCL患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其預(yù)測(cè)DLBCL復(fù)發(fā)的AUC值為0.628,證實(shí)PNI可作為DLBCL預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。PNI是基于ALB與L兩項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算而來(lái),同時(shí)反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)與炎癥狀態(tài),ALB水平降低預(yù)示機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良,L水平降低反映機(jī)體抗腫瘤的免疫能力降低,因此有利于腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移,與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。但本研究中PNI的預(yù)測(cè)效能略低于ALI,這可能是由于ALI同時(shí)綜合NLR、BMI等指標(biāo),更加全面、詳細(xì),因此更有優(yōu)勢(shì)。NLR不僅考慮L水平,同時(shí)還反映了N的有害影響以及L的抗腫瘤免疫的相互關(guān)聯(lián)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。已有研究指出,BMI作為一項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo),近年來(lái)已經(jīng)成為評(píng)價(jià)“肌少癥”指標(biāo)的組成部分[22],不僅反映患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),同時(shí)也能夠反映患者肌肉丟失嚴(yán)重的極度消瘦的惡病質(zhì)狀態(tài),對(duì)于預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。

綜上所述,ALI、PNI可能是DLBCL患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ALI、PNI均從血常規(guī)、身高、體重等常用指標(biāo)計(jì)算得出的,這是日常臨床實(shí)踐中容易獲得的一種方法,檢測(cè)費(fèi)用低廉,較易為患者、醫(yī)生所接受,能夠?yàn)镈LBCL的治療提供有用參考。