蘇 坤,徐培培

(宿遷市中醫(yī)院腫瘤科,江蘇 宿遷 223800)

早期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者臨床癥狀及體征不典型,大多數(shù)患者在首次確診時處于中晚期,失去了根治性手術(shù)的機(jī)會,不得不接受全身化療[1-2]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,在化療過程中可能會因不良反應(yīng)的影響導(dǎo)致部分患者無法完成全程治療,甚至有高達(dá)75%的患者會出現(xiàn)3級或4級相關(guān)器官毒性,促使治療終止[3]。因此,如何在提高化療療效的基礎(chǔ)上,減少其不良反應(yīng)是臨床面臨的重要課題。目前,中醫(yī)藥被廣泛用于癌癥患者的輔助治療。許多研究也證實[4-5],在包括NSCLC在內(nèi)的多種癌癥中,聯(lián)合中藥治療可有效減輕化療毒性,提高患者的生活質(zhì)量。與單純化療相比,聯(lián)合中藥治療可顯著提高腫瘤細(xì)胞對藥物的反應(yīng)性;同時,聯(lián)合中藥治療還可顯著減輕患者惡心嘔吐、胸悶氣短等癥狀,提高治療的依從性。中醫(yī)強調(diào)人體或情緒狀況與外部環(huán)境之間的和諧統(tǒng)一,認(rèn)為肺癌的核心病機(jī)是體內(nèi)平衡失調(diào)[6-7]。痰熱壅肺證是中醫(yī)學(xué)對肺癌的一種辨證分型,主要表現(xiàn)為痰黃、口干、咳嗽、胸悶、氣短、納差、身熱、大便秘結(jié)等癥狀[8],治療上,以清熱化痰、宣散肺氣、升清降濁為主。清金化痰湯臨床主要用于治療痰熱壅肺、痰濕癖積等癥狀[9]。目前,尚未見有關(guān)清金化痰湯加減聯(lián)合化療治療晚期肺癌(痰熱壅肺證)患者的研究,因此,我們進(jìn)行了這項隨機(jī)對照研究,以評估清金化痰湯加減在此類患者化療中的增效和減毒作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年5月至2023年4月我院收治的160例NSCLC患者為研究對象。根據(jù)患者入院順序,采用隨機(jī)數(shù)字表法,任選一行從最左端開始取橫向連續(xù)的60個數(shù)字,奇數(shù)者納入對照組,偶數(shù)者納入聯(lián)合組,每組80例。對照組男48例,女32例;平均年齡(68.5±5.2)歲;腫瘤分期:ⅢB期32例,ⅢC期31例,Ⅳ期17例。聯(lián)合組男51例,女29例;平均年齡(67.2±6.3)歲;腫瘤分期:ⅢB期30例,ⅢC期29例,Ⅳ期21例。兩組患者的一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會審查通過。病例納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～75歲;經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷證實為NSCLC;參照《國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)》,患者臨床分期為ⅢB、ⅢC或Ⅳ期;參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,患者中醫(yī)證候為痰熱壅肺證;身體狀態(tài)尚可,可接受進(jìn)一步的化療,KPS評分≥60分;臨床資料完整,且患者對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):同時接受靶向治療等其他抗腫瘤治療;合并其他重要器官嚴(yán)重功能障礙,如心功能不全、腎功能不全等;圍術(shù)期死亡。

1.2 治療方法 化療期間兩組患者均給予止咳平喘、止吐保肝、保護(hù)消化道黏膜等對癥措施。

1.2.1 對照組:采用NP化療方案,包括長春瑞濱(國藥準(zhǔn)字H20041467)和順鉑(國藥準(zhǔn)字H37020523)兩種藥物。具體方案為:在第1、2、7天,給予長春瑞濱25～30 mg/(kg·m2)靜脈滴注;第1、2、3天給予順鉑25 mg/(kg·m2)靜脈滴注,每3周為1個化療周期,共進(jìn)行3個周期。

1.2.2 聯(lián)合組:在NP方案化療的基礎(chǔ)上同時給予清金化痰湯加減治療。清金化痰湯組方包括黃芩、山梔、知母、貝母、瓜蔞各6 g,桔梗、魚腥草、金蕎麥根、薏苡仁、海蛤殼、海浮石(包煎)各10 g,青黛1.5 g。根據(jù)病情偏甚,可以隨癥加減。若患者咳嗽較甚,可加枇杷葉、款冬花;若痰多,可加半夏、膽南星;若欲增強宣降力量,可加枇杷葉、苦杏仁;若欲增強行氣之功,可加枳殼、檳榔;若欲增強行水之功,可加葦莖、冬瓜仁。以上中藥由我院藥劑科煎制成藥液包,囑患者每日服用1劑,分早晚2次服用,直至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能比較:采集患者治療前及治療后空腹靜脈血,離心分離上清液,采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞比例。同時檢測外周血中腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(Cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)的表達(dá)水平。②QLQ-LC13生活質(zhì)量評價:QLQ-LC13是用于肺癌患者生活質(zhì)量評估的量表,評估氣促、咳嗽、咳血、口腔疼痛、吞咽困難、手足刺痛、脫發(fā)、胸痛、手或肩部疼痛及其他部位疼痛。每個條目評分1～5分,評分越高表示癥狀越多、生活質(zhì)量越差。③骨髓抑制程度分級及不良反應(yīng)發(fā)生情況:根據(jù)血紅蛋白水平(HGB)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)進(jìn)行骨髓抑制程度分級,根據(jù)嚴(yán)重程度將骨髓抑制分為5級,分級越高骨髓抑制程度越重。化療期間,密切關(guān)注患者的不良反應(yīng),并及時予以對癥處理。④實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)患者影像學(xué)表現(xiàn)及臨床癥狀或體征對化療療效進(jìn)行具體評判,實體瘤療效分為四個等級:包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。評判標(biāo)準(zhǔn)如下,CR:細(xì)胞學(xué)、鏡下和影像學(xué)檢查均無腫瘤殘留,癥狀和體征基本消失。PR:影像學(xué)檢查顯示有效腫瘤短徑縮小至少30%且沒有新的病灶出現(xiàn),相關(guān)的癥狀體征得到明顯改善。SD:影像學(xué)檢查顯示有效腫瘤短徑縮小<30%,但沒有出現(xiàn)新病灶和明顯疾病進(jìn)展。PD:影像學(xué)檢查顯示腫瘤的短徑增大>20%或者出現(xiàn)新的腫瘤灶,或者出現(xiàn)癥狀的進(jìn)展和加重。⑤中醫(yī)癥狀積分:參照《中醫(yī)癥候積分標(biāo)準(zhǔn)》,根據(jù)患者癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行積分評價,將咳嗽、咳痰、胸悶、痰中帶血、胸脅脹痛、倦怠乏力、納呆少食、便溏等癥狀程度按無、輕、中、重分別計分0、2、4、6分。⑥兩組患者總體生存率(Overall survival,OS)及無病生存期(Disease-free survival,DFS)比較:OS被定義為從手術(shù)之日到死亡或最后一次隨訪的時間,DFS定義為從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或(因任何原因)死亡之間的時間,通過影像學(xué)檢查診斷術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用[例(%)]表示,采用卡方或秩和檢驗。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法,Log-Rank檢驗比較生存率差異;P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對照組與聯(lián)合組的客觀緩解率分別為32.5%(26/80)、50.0%(40/80),聯(lián)合組患者的客觀緩解率明顯高于對照組(χ2=5.055,P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 治療后,兩組患者的各項癥狀積分均有一定程度的下降;與對照組相比,聯(lián)合組患者的咳嗽、咳痰、胸悶、胸脅脹痛、倦怠乏力癥狀的積分顯著更低(P<0.05);兩組患者痰中帶血、納呆少食、便溏癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較(分)

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者的氣促、咳嗽、吞咽困難及胸痛等指標(biāo)的改善更為顯著(均P<0.05);治療后兩組咳血、口腔疼痛、手足刺痛、脫發(fā)、手或肩部疼痛、其他部位疼痛等指標(biāo)評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量比較(分)

2.4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg水平明顯下降(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5 兩組患者免疫功能比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者NK細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD3+T細(xì)胞的比例明顯升高(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能比較(%)

2.6 兩組患者骨髓抑制及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)Ⅲ級、Ⅳ級骨髓抑制的情況。對照組患者0、Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為67.5%、12.5%、20.0%,聯(lián)合組患者0、Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為78.8%、20.0%、1.3%;與對照組相比,聯(lián)合組患者Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率較低(均P<0.05)。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括血細(xì)胞減少、惡心嘔吐及肝腎功能損傷,與對照組相比,聯(lián)合組患者惡心嘔吐的發(fā)生率降低(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者骨髓抑制及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.7 兩組患者的OS及DFS比較 對照組與聯(lián)合組患者的中位OS分別為19.6、26.3個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.710,P<0.05);中位DFS分別為12.7、14.1個月,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.761,P>0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者總體生存率及無病生存期比較

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為肺癌病位在肺,肺內(nèi)孽生癌毒,濕熱火邪侵襲,致肺失宣降,一旦毒熱過盛,則正不勝邪,溫毒內(nèi)陷,而致毒熱釀痰,發(fā)為痰熱壅肺之證,清金化痰湯是中醫(yī)治療肺癌的傳統(tǒng)方劑之一,對于痰熱壅肺證具有良好的效果,方中黃芩、山梔、知母瀉肺熱,貝母、瓜蔞、海浮石、青黛化痰止咳,魚腥草、金蕎麥根、薏苡仁、海蛤殼清熱消癰,桔梗開宣肺氣、祛痰排膿。清金化痰湯應(yīng)用于肺癌伴有痰液過多的癥狀,可以清熱潤肺,涼血化痰,促進(jìn)痰液的排出;應(yīng)用于肺癌患者伴有瘀滯癥狀導(dǎo)致的胸痛或胸悶等不適感,清金化痰湯可以活血祛瘀,消腫止痛;另外清金化痰湯可以調(diào)整肺癌患者全身氣血運行,改善患者整體狀況[10-11]。在細(xì)胞實驗中,清金化痰湯中部分單體具有抑制腫瘤細(xì)胞活性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等抗腫瘤作用,可有效抑制血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg的水平[12-13]。例如,黃芩具有抗腫瘤、降壓、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等生物活性[14];山梔可通過調(diào)節(jié)NRF2途徑改善腫瘤細(xì)胞的化學(xué)耐藥[15];貝母可提高小鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性,提高免疫力[16]。

生活質(zhì)量是晚期NSCLC患者重要的預(yù)后因素和臨床獲益的評價指標(biāo)。“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”的理念強調(diào),在治療晚期癌癥患者時,應(yīng)更多地關(guān)注患者生活質(zhì)量,而不僅僅是生存時間[17]。多項臨床研究證實[18-19],中醫(yī)藥治療可提高患者的生活質(zhì)量,緩解臨床癥狀,降低毒性,延長生存時間。然而,目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床試驗來證明其有效性和安全性。因此,本試驗旨在進(jìn)一步驗證中藥在接受化療的NSCLC患者中的增效和減毒作用。研究結(jié)果表明[20],中藥聯(lián)合化療明顯顯著改善了患者的生活質(zhì)量,尤其是在氣促、咳嗽、吞咽困難及胸痛等嚴(yán)重影響患者生存體驗的癥狀方面,相對于單純化療,清金化痰湯能更好地緩解臨床癥狀,從而有助于改善患者的生活質(zhì)量。兩組患者治療后骨髓抑制程度明顯提高,也出現(xiàn)了血細(xì)胞減少、惡心嘔吐及肝腎功能損傷等一系列不良反應(yīng),反映了化療對生活質(zhì)量的負(fù)面影響。然而,對照組患者的骨髓抑制程度及不良反應(yīng)發(fā)生率更為顯著,這說明了清金化痰湯可減少不良反應(yīng)。

相關(guān)臨床癥狀的嚴(yán)重程度是影響肺癌患者能否完成全程化療的重要因素[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,兩組患者的各項癥狀積分都有一定程度的下降;但與對照組相比,聯(lián)合組患者的咳嗽、咳痰、胸悶、胸脅脹痛、倦怠乏力癥狀的積分顯著更低,這表明,清金化痰湯在緩解呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀方面具有特殊優(yōu)勢。同時,在三個療程的化療中,未看到任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。這也說明,中醫(yī)聯(lián)合化療治療安全有效。化療聯(lián)合中醫(yī)藥治療在腫瘤控制方面也表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢,這與以往的研究結(jié)果一致[24-25]。本研究顯示,對照組與聯(lián)合組患者的中位OS分別為19.6、26.3個月,中位DFS分別為12.7、14.1個月,雖然DFS未表現(xiàn)出顯著的差異,但聯(lián)合組患者的總體生存時間顯著提高。這表明,中醫(yī)藥治療NSCLC具有明顯的遠(yuǎn)期療效優(yōu)勢。

綜上所述,清金化痰湯聯(lián)合化療可有效改善NSCLC患者的生活質(zhì)量,緩解其癥狀,且安全性較好。但本研究也有一定的局限性:①樣本來源于單中心,且樣本量較小,可能存在一定的樣本偏倚。因此,研究結(jié)果可能難以反映整個NSCLC人群,研究結(jié)論需要進(jìn)行更大樣本量的驗證。②本研究隨訪時間較短,中醫(yī)藥對生活質(zhì)量的長期受益可能無法體現(xiàn)。在未來的研究中,我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量和干預(yù)時間,選擇更多、更有意義的臨床病例進(jìn)行研究。