白小林,雷 雯,張家林,裴瑞霞,趙美云,季艷丹,張澤群,馮 倩,孫 迪

(西安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科,陜西 西安 710021)

2型糖尿病為臨床上一種常見且高發(fā)的代謝性疾病,以糖脂代謝功能紊亂為主要表現(xiàn)[1-2]。認(rèn)知是指大腦接收外部信息后通過加工處理,轉(zhuǎn)化為內(nèi)在心理活動(dòng),從中獲得知識或者應(yīng)用知識的一種行為過程。認(rèn)知功能障礙(Cognitive dysfunction,CD)是指理解判斷、記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算等各方面中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)發(fā)生功能受損,從而影響患者的正常生活、工作與學(xué)習(xí)能力的一種神經(jīng)系統(tǒng)病變[3-4]。糖尿病和CD均以老年人為主要發(fā)病群體,且兩者均為慢性病變,病情進(jìn)展較慢但病程漫長。糖尿病隨著病情的進(jìn)展可對患者的周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)構(gòu)成損害,從而繼發(fā)CD[5-6]。中樞神經(jīng)發(fā)生病變后可影響患者大腦皮層白質(zhì),出現(xiàn)漸進(jìn)性記憶力減退、時(shí)間空間定向障礙等CD癥狀[7-8]。分析其誘因主要為血糖水平長期偏高或波動(dòng)過大而對患者的腦細(xì)胞形成不良影響,形成大腦病變而誘發(fā)CD。目前糖尿病與CD均無特殊根治方法,常規(guī)西醫(yī)治療療效有限,且對于藥物的依賴性較高。為了進(jìn)一步探究糖尿病CD老年患者的治療方法,本研究在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥芪丹地黃湯治療糖尿病CD患者,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020年1月至2022年6月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的老年糖尿病CD患者,根據(jù)治療方案,采用隨機(jī)抽樣法選取以常規(guī)西藥治療的35例患者納入常規(guī)組,另選取在常規(guī)組西藥治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用芪丹地黃湯治療的35例患者納入聯(lián)合組。常規(guī)組男21例,女14例;年齡65～79歲,平均(72.87±6.19)歲;糖尿病病程1～12年,平均(6.47±1.58)年;文化程度:初中及以下8例,高中17例,大學(xué)及以上10例。聯(lián)合組男22例,女13例;年齡65～81歲,平均(73.07±6.21)歲;糖尿病病程1～15年,平均(6.76±1.64)年;文化程度:初中及以下9例,高中15例,大學(xué)及以上11例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或糖耐量(OGTT)試驗(yàn)2 h血糖水平≥11.1 mmol/L[9]。依據(jù)《中國癡呆診療指南》[10]制訂CD相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)符合上述糖尿病與CD診斷標(biāo)準(zhǔn),符合中醫(yī)脾腎虧虛證,脈弱或無力,苔薄白;②年齡≥65歲;③出現(xiàn)CD癥狀≥3個(gè)月;④相關(guān)資料完整;⑤患者與家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他誘因造成的CD;②合并其他重要臟器功能不全;③合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者;④合并哮喘、過敏性鼻炎史者;⑤有酗酒史、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物依賴史、吸毒史;⑥入組前30 d內(nèi)有影響認(rèn)知功能藥物、抗凝類藥物應(yīng)用史。剔除標(biāo)準(zhǔn):①未能完成1個(gè)療程治療者;②患方主動(dòng)放棄治療;③失訪。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)組:采用常規(guī)西藥治療。在原控制血糖用藥方案(二甲雙胍、阿卡波糖口服或應(yīng)用胰島素等)的基礎(chǔ)上給予茴拉西坦膠囊(國藥準(zhǔn)字H20059459,規(guī)格0.1 g)口服,0.2 g/次,3次/d;70歲以上患者劑量減半,連續(xù)服用3個(gè)月。

1.2.2 聯(lián)合組:在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上給予芪丹地黃湯治療。方劑組成:黃芪、丹參各30 g,熟地24 g,山萸肉、山藥、茯苓各15 g,丹皮12 g,澤瀉、姜半夏、厚樸、陳皮、枳殼、川芎10 g。隨癥加減:失眠難寐加酸棗仁15 g,遠(yuǎn)志12 g;頭眩目暈、視物昏花加生龍骨30 g,石決明24 g;頭重腳輕、腿腳乏力加葛根30 g,牛膝12 g;大便干結(jié)加火麻仁15 g,肉蓯蓉10 g。由本院中藥房將上藥以水煎法制備為藥液,240 ml/袋,1袋/次,早晚各溫服1袋,治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血糖指標(biāo):包括空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)。②中醫(yī)癥候積分,具體評分標(biāo)準(zhǔn):腰酸計(jì)3分,腰酸腿軟計(jì)4分,腰脊酸痛計(jì)5分;耳鳴如蟬計(jì)2分,耳聾計(jì)3分,耳輪萎枯或發(fā)涼計(jì)4分;大便溏或初硬后溏計(jì)2分,小便失禁計(jì)3分,大小便失禁計(jì)4分;手足不溫或發(fā)涼計(jì)1分,畏寒計(jì)2分;發(fā)脫計(jì)1分,齒動(dòng)計(jì)2分,齒脫計(jì)3分;尿后余瀝計(jì)2分,夜尿頻多計(jì)3分;性功能減退計(jì)1分,陽痿或陰道干澀計(jì)2分;舌尖紅計(jì)1分,舌淡計(jì)2分,舌淡、舌邊有齒痕計(jì)3分;苔薄白計(jì)1分,苔薄白膩計(jì)2分,苔白而水滑計(jì)3分;脈弱或無力計(jì)1分。③認(rèn)知功能評估狀態(tài),采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)與蒙特利爾量認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者的認(rèn)知功能[11-12]。MMSE、MoCA均為得分越高提示患者認(rèn)知功能越良好。④血清氧化指標(biāo):包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。采集患者治療前后空腹肘靜脈血樣3 ml,使用離心機(jī),按12.5 cm離心半徑、3000 r/min速度離心15 min,取得血清。比色法檢測SOD、MDA水平,ABTS快速法檢測T-AOC,雙抗體夾心法檢測ox-LDL水平。⑤血清學(xué)指標(biāo):包括同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)、超敏C蛋白(hs-CRP)、D-二聚體(D-D),免疫酶聯(lián)吸附法檢測各項(xiàng)指標(biāo)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖與中醫(yī)癥候積分比較 治療后,兩組空腹血糖、HbA1c水平與中醫(yī)癥候積分低于治療前,聯(lián)合組空腹血糖、HbA1c水平與中醫(yī)癥候積分低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖與中醫(yī)癥候積分比較

2.2 兩組MMSE量表評分比較 治療后,兩組MMSE量表評分較治療前升高,聯(lián)合組MMSE各子項(xiàng)得分高于常規(guī)組(均P<0.05),見表2。

表2 兩組MMSE量表評分比較(分)

2.3 兩組MoCA量表評分比較 治療后,兩組MoCA量表評分較治療前升高,聯(lián)合組MoCA量表評分各子項(xiàng)得分高于常規(guī)組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組MoCA量表評分比較(分)

2.4 兩組血清氧化反應(yīng)指標(biāo)比較 治療后,兩組SOD、T-AOC高于本組治療前,MDA、ox-LDL低于本組治療前(均P<0.05);且聯(lián)合組SOD、T-AOC高于常規(guī)組,MDA、ox-LDL低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清氧化反應(yīng)指標(biāo)比較

2.5 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后,兩組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達(dá)水平低于本組治療前(均P<0.05);且聯(lián)合組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達(dá)水平低于常規(guī)組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

3 討 論

糖尿病老年患者通常具有較長的病程,在糖尿病的慢性進(jìn)展過程中,其偏高的血糖水平可對患者腦細(xì)胞造成一定損傷[13-14]。腦部為人體消耗血糖的重要器官,但其對葡萄糖的儲備能力有限,需要依賴于血糖的實(shí)時(shí)供應(yīng),當(dāng)血糖長期處于較高水平或經(jīng)常出現(xiàn)大幅波動(dòng)時(shí),可對腦組織造成損傷,發(fā)生水腫、出血性瘀斑、缺血性斑點(diǎn)狀壞死等,特別以大腦皮質(zhì)基底節(jié)與海馬處表現(xiàn)最為明顯[15-17],從而可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性壞死,使腦組織軟化,形成包括CD在內(nèi)的一系列腦部證候群[18]。血糖水平長期偏高可導(dǎo)致機(jī)體形成微炎癥狀態(tài),對于各種急性、慢性炎癥均具有促進(jìn)作用[19]。在炎癥反應(yīng)前提下可誘發(fā)高凝狀態(tài),使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧性損傷。同時(shí)血糖水平偏高可誘發(fā)血液流變學(xué)的改變,繼發(fā)血流動(dòng)力學(xué)水平下降,使大腦、心臟、腎臟、肝臟等重要臟器發(fā)生血流灌注量下降,從而形成不同程度的損傷,導(dǎo)致氧化代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝等諸多代謝產(chǎn)物分解、排出受阻,對機(jī)體形成代謝性損傷,最終形成CD。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為老年人精氣日漸衰弱虧虛,因此糖尿病CD老年患者應(yīng)為本虛標(biāo)實(shí)之證。芪丹地黃湯是在六味地黃湯的基礎(chǔ)上化裁形成,其具有補(bǔ)腎益精、充盈腎氣、運(yùn)化津液、通暢氣血之功效[20]。同時(shí)化裁用藥以疏肝健脾為要,脾腎為先天與后天之本,因此芪丹地黃湯重在健脾補(bǔ)腎、固本養(yǎng)髓。方中黃芪甘溫、歸脾肺兩經(jīng),有補(bǔ)氣固表、利尿、益氣生血、促進(jìn)代謝的功效。丹參性涼味苦,歸心、肝經(jīng),入血分,可補(bǔ)血、活血、涼血、化瘀散結(jié),臨床多用于血不養(yǎng)心導(dǎo)致的心神不安、心悸失眠等癥的治療。熟地性微溫、味甘,歸肝、腎經(jīng),有益精填髓、補(bǔ)血滋陰的功效,多用于心悸怔忡、腰膝酸軟、內(nèi)熱消渴、骨蒸潮熱、眩暈、耳鳴等癥的治療。山萸肉性微溫、味酸澀,歸經(jīng)肝、腎,有澀精固脫、補(bǔ)益肝腎、通腦醒神的作用?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為山萸肉有抗病原微生物、調(diào)節(jié)免疫功能、減少血小板凝聚、調(diào)節(jié)血糖、抗休克等作用[21]。山藥性平、味甘,歸肺、脾、腎經(jīng),具有益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)脾肺腎諸經(jīng)的功效,對于內(nèi)熱消渴、口干、尿頻等癥均有較好的治療效果。澤瀉有泄熱、利水、消腫、滲濕和化濁降脂的功效。茯苓淡而滲,生津液,其性上行,開腠理,滋水上之源而下降,安神益智、寧心定志。丹皮有活血散瘀、清熱涼血的功效,藥性微寒,因此其有止血而使血不凝滯、活血而使血不妄行之特點(diǎn)。姜半夏具有溫中化痰、降逆止嘔的功效,主治痰濕壅滯造成的中焦壅塞癥狀,可用于因痰濕引起的神昏疲乏諸癥之治療。厚樸性溫,味辛、苦,歸肺、脾、胃、大腸經(jīng),有下氣除滿、燥濕消痰的功效。陳皮性溫,味苦、辛,歸肺、脾經(jīng),有燥濕化痰、理氣健脾的功效。枳殼性微寒,味辛、苦、酸,歸脾、胃經(jīng),有行滯消脹、理氣寬中的功效,常用于痰飲內(nèi)停、胸脅氣滯等癥的治療。川芎為血中之氣藥,有祛風(fēng)止痛、活血行氣的功效;現(xiàn)代藥理研究顯示川芎可以促進(jìn)微循環(huán)、擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管,從而改善全身的血液循環(huán),增強(qiáng)腦部血供[22]。根據(jù)患者臨床癥狀將芪丹地黃湯隨癥加減能夠發(fā)揮健脾益腎、活血通竅、醒神益智、靜心導(dǎo)氣等功效。

本研究結(jié)果表明,兩組治療后血糖水平均得到一定控制,聯(lián)合組空腹血糖、HbA1c水平與中醫(yī)癥候積分均低于常規(guī)組;提示通過聯(lián)合治療后患者的血糖水平顯著改善,主要與芪丹地黃湯補(bǔ)腎健脾而改善了患者代謝功能相關(guān)。MMSE與MoCA為目前臨床上評估患者認(rèn)知功能的常用量表[23]。聯(lián)合組MMSE各子項(xiàng)得分與MoCA量表各子項(xiàng)得分均高于常規(guī)組;提示聯(lián)合用藥治療能夠更為有效地改善患者認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組SOD、T-AOC高于常規(guī)組,MDA、ox-LDL低于常規(guī)組;提示聯(lián)合應(yīng)用芪丹地黃湯能夠增強(qiáng)患者的抗氧化能力,拮抗氧化自由基損傷,能夠?yàn)闇p輕患者認(rèn)知損傷發(fā)揮重要的保護(hù)作用。血清Hcy可對血管內(nèi)皮組織產(chǎn)生毒性作用,是血管內(nèi)皮功能損傷的重要血清標(biāo)志物[24]。本研究結(jié)果表明聯(lián)合用藥能夠更好地控制Hcy表達(dá)水平,從而改善血管內(nèi)皮損傷。hs-CRP、IL-6為血清炎性反應(yīng)標(biāo)志物,能夠量化反映患者炎癥狀態(tài),糖尿病患者存在微炎癥狀態(tài),從而誘發(fā)一系列損傷,聯(lián)合用藥能夠有效拮抗患者炎癥反應(yīng),降低促炎因子表達(dá)水平,發(fā)揮減輕患者腦組織與腦血管炎癥狀態(tài)的作用[25]。D-D為凝血功能指標(biāo)。本研究結(jié)果表明,糖尿病CD患者存在不同程度的高凝狀態(tài),治療后聯(lián)合組Hcy、hs-CRP、D-D、IL-6表達(dá)水平均低于常規(guī)組;提示通過聯(lián)合用藥治療能夠更好地改善患者凝血狀態(tài),減輕高凝狀態(tài),從而增強(qiáng)腦部血流循環(huán),改善患者的認(rèn)知功能。

綜上所述,芪丹地黃湯聯(lián)合茴拉西坦治療老年糖尿病CD能夠更好地改善患者認(rèn)知功能,主要是通過降低患者血糖水平,改善患者凝血狀態(tài)、炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)等而發(fā)揮治療作用。