姜玲 段 鈺 徐遲峰 汪凌 周海中

江蘇省蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，揚州 225001

甲狀腺癌的發(fā)病率及晚期病死率逐年升高[1-2]。DTC 作為一種最常見的甲狀腺癌，發(fā)病率在所有甲狀腺癌中高達(dá)95%以上，其主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of thyroid，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌[3]。大多數(shù)DTC 患者經(jīng)手術(shù)、131I 內(nèi)照射治療或TSH 抑制治療后預(yù)后較好，但仍有23%的患者會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，其中約1/3 發(fā)生失分化，最終發(fā)展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC 患者的預(yù)后較差，平均生存期僅為3～5 年，10 年生存率僅為10%[3]。目前靶向前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）的藥物已用于前列腺癌患者的診斷及治療，且不良反應(yīng)少[6]。而PSMA 并非只在前列腺中特異性表達(dá)，Verburg 等[7]和Verma 等[8]進(jìn)行的68Ga-PSMA PET/CT 顯像研究結(jié)果顯示，DTC 患者的PSMA 表達(dá)水平同樣較高；Ciappuccini 等[9]開展的免疫組織化學(xué)研究結(jié)果也證實了DTC 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中有PSMA 表達(dá)，且RAIR-DTC 患者中PSMA 表達(dá)水平更高。這表明18F-PSMA PET 有望成為RAIR-DTC 患者新的診斷方法，但目前對RAIR-DTC 患者進(jìn)行18F-PSMA PET/CT顯像的研究較少。本文中我們對1 例索拉非尼靶向治療耐藥的RAIR-DTC 患者行18F-PSMA PET/CT 顯像，評估其在適合進(jìn)行放射性核素標(biāo)記PSMA 靶向治療的患者篩選中的價值，旨在為RAIR-DTC 患者提供新的診斷和治療方法。

1 患者資料

患者男性，69 歲，2014 年4 月10 日因“右下肺孤立性結(jié)節(jié)伴右頸部淋巴結(jié)腫大”至江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診。2014 年4 月14 日行CT 引導(dǎo)下肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示右肺轉(zhuǎn)移性PTC。2014 年4 月25 日行甲狀腺癌根治術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示甲狀腺右葉及峽部PTC，腫塊大小1.2 cm× 0.8 cm× 0.8 cm，頸部淋巴結(jié)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ區(qū)）均見癌轉(zhuǎn)移。131I 治療前血清TSH 為89.83 mIU/L（正常參考值為0.27～4.20 mIU/L）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）為160.1 ng/ml（正常參考值為1.4～78.0 ng/ml）、甲狀腺球蛋白抗體為11.58 IU/ml（正常參考值為0～115.00 IU/ml）。2014 年6 月4 日給予患者7.4 GBq131I 內(nèi)照射治療，5 d 后行131I 全身顯像（whole body scan，WBS），結(jié)果顯示：頸部多發(fā)放射性濃聚灶，考慮為殘留甲狀腺組織及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移；右肺局灶性放射性濃聚灶，考慮為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。

131I 內(nèi)照射治療后給予患者TSH 抑制治療。2014 年7 月21 日，131I 內(nèi)照射治療后1 個月復(fù)查結(jié)果：血清TSH為0.03 mIU/L、Tg 為28.8 ng/ml、甲狀腺球蛋白抗體為11.12 IU/ml；2014 年11 月28 日，131I 內(nèi)照射治療后6 個月復(fù)查結(jié)果：血清Tg 下降至14.6 ng/ml、TSH 為1.57 mIU/L、甲狀腺球蛋白抗體為73.88 IU/ml。2014 年12 月11 日行右肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果為右下肺轉(zhuǎn)移性PTC，但患者后續(xù)未規(guī)律隨診。

2017 年4 月11 日 至2020 年4 月6 日，患 者 血 清Tg水平呈進(jìn)行性升高，同時頜下偏右位置可自行摸到進(jìn)行性增大腫塊。2020 年4 月8 日再次于我科就診，頸部超聲示：原甲狀腺右側(cè)葉部位不均勻質(zhì)地低回聲包塊，雙側(cè)頸部多發(fā)低回聲及混合性回聲腫塊伴微小鈣化點，頜下混合性回聲包塊伴鈣化；胸部CT 示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)氣管食管旁溝、兩側(cè)鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2020 年4 月10 日再次行7.4 GBq131I 內(nèi)照射治療，5 d 后行131I WBS，結(jié)果示：雙側(cè)頸部放射性稍增高影，考慮為甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1）。2021 年1 月5 日，患者因再次131I 內(nèi)照射治療后血清Tg 水平下降緩慢，右頸部病灶未見明顯縮小，給予索拉非尼靶向治療（400 mg/d）。索拉非尼治療后血清學(xué)檢查及影像檢查結(jié)果示：Tg 水平和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均較前無明顯好轉(zhuǎn)。于是患者至上級醫(yī)院就診，行右頜下病灶活檢，結(jié)果為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。綜合患者血清學(xué)檢查、影像檢查結(jié)果以及治療史，臨床考慮為RAIR-DTC。

圖1 放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者（男性，69 歲）再次131I 內(nèi)照射治療后的131I 全身顯像圖和頸部冠狀面SPECT/CT圖 A 為131I 全身顯像圖，示雙側(cè)頸部轉(zhuǎn)移灶（紅色箭頭所示）；B 從上到下依次為頸部CT、SPECT 和SPECT/CT圖，示左頸部轉(zhuǎn)移灶（紅色箭頭所示）。SPECT 為單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影術(shù)；CT 為計算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 1 131I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second 131I internal irradiation

2022 年6 月，患者為評估病情再次至我科就診，體格檢查：氣管居中，頸部可見“L”型 23 cm 左右的手術(shù)瘢痕，右頜下、雙側(cè)頸部及鎖骨區(qū)觸及多個腫大淋巴結(jié)（較大者約雞蛋大小），質(zhì)地硬、不活動、邊界清晰、無痛，頸部未觸及甲狀腺。行18F-PSMA PET/CT 顯像（顯像劑18F-PSMA 1007 購自常熟華益醫(yī)藥有限公司），結(jié)果顯示：氣管右后方（原甲狀腺右側(cè)葉部位）混雜密度結(jié)節(jié)伴放射性攝取升高，大小約2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax為3.79（圖2B）；甲狀軟骨右前方囊實性腫塊影伴實性成分放射性攝取升高，大小約4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，SUVmax為2.15（圖2C）；雙側(cè)頸部及雙側(cè)鎖骨區(qū)多發(fā)混雜密度結(jié)節(jié)、腫塊伴放射性攝取升高，較大結(jié)節(jié)大小約2.2 cm×1.5 cm×2.7 cm，SUVmax為3.65（圖2B、2C）；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，部分伴PSMA 表達(dá)水平升高，較大結(jié)節(jié)位于左肺上葉前段，肺窗示結(jié)節(jié)大小約1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax為3.16（圖2D）。結(jié)合病史，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖2 放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者（男性，69 歲）的18F-PSMA PET/CT 圖 A 為18F-PSMA PET/CT 顯像全身MIP 圖，示雙側(cè)頸部多發(fā)放射性攝取增高灶（紅色箭頭所示）及左肺放射性攝取增高灶（黑色箭頭所示）；B、C 從左至右分別為頸部橫斷面CT、PET、PET/CT 圖，示雙側(cè)頸部及雙側(cè)鎖骨區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶伴放射性攝取增高（紅色箭頭所示），其中，B 圖示氣管右后方病灶，大小約2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax 為3.79（黃色箭頭所示），C 圖示甲狀軟骨右前方囊實性腫塊，大小約4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，實性成分放射性攝取增高，SUVmax 為2.15（藍(lán)色箭頭所示）； D 從左至右分別為肺部橫斷面CT、PET、PET/CT 圖，示左肺上葉前段結(jié)節(jié)（紅色箭頭所示），肺窗示結(jié)節(jié)大小約1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax 為3.16。PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計算機(jī)體層攝影術(shù)；MIP 為最大密度投影；SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值Figure 2 18F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

2 討論

RAIR-DTC 一般定義為在無外源性碘負(fù)荷干擾且處于TSH刺激狀態(tài)（＞30 mIU/L）時，出現(xiàn)以下4 種情況的DTC 患者：（1）轉(zhuǎn)移灶在首次131I 內(nèi)照射治療后的WBS 中表現(xiàn)為不攝碘；（2）原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶逐漸喪失攝碘能力；（3）部分轉(zhuǎn)移灶攝碘、部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘，且可通過18F-FDG PET/CT、CT 或MRI 等其他影像檢查顯示；（4）攝碘轉(zhuǎn)移灶在多次131I 內(nèi)照射治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1 年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，包括病灶逐漸增大、出現(xiàn)新發(fā)病灶、Tg 水平持續(xù)升高等[2]。本例患者首次131I 內(nèi)照射治療后WBS 示頸部及右肺部見放射性濃聚灶，6 個月后Tg 水平較前下降，這提示131I 內(nèi)照射治療有效。但131I 內(nèi)照射治療后血清Tg 水平下降緩慢，且3 年后血清Tg 水平進(jìn)行性升高，右頸部出現(xiàn)進(jìn)行性增大的腫塊。因頸部術(shù)后粘連、二次手術(shù)難度大，患者再次行131I 內(nèi)照射治療，此時患者胸部CT 已顯示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、雙側(cè)頸部及鎖骨區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，而131I WBS 僅顯示部分病灶攝碘，這提示病灶出現(xiàn)失分化可能，后續(xù)進(jìn)行的索拉非尼靶向治療亦不能控制病情。綜上，本例患者被確診為RAIR-DTC，由于此類患者預(yù)后較差，因此迫切需要尋找新的檢查及治療方法。

PSMA 又稱為谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一種跨膜糖蛋白，最先在前列腺癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[10]，但其表達(dá)并不局限于在前列腺中，多種腫瘤的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞亦有表達(dá)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎癌、肺癌、乳腺癌和甲狀腺癌等[11]。Verma等[8]的免疫組織化學(xué)研究結(jié)果顯示，PSMA 在各亞型甲狀腺癌中均有表達(dá)，在PTC 和甲狀腺濾泡狀癌中的表達(dá)率分別為61%（134/220）和56%（43/77），而在RAIR-DTC 中的表達(dá)率更高，為63%（15/24），這提示靶向PSMA 顯像及治療在RAIR-DTC 患者中可能更有前景。目前國內(nèi)尚無甲狀腺癌靶向PSMA 顯像的相關(guān)研究，而國外研究中的顯像藥物均為68Ga-PSMA，與68Ga-PSMA 相比，18F-PSMA-1007 能大規(guī)模生產(chǎn)，且半衰期適宜、空間分辨率較好[12]，更適用于臨床研究，因此本研究中選擇的顯像劑是18F-PSMA-1007。

Verburg 等[7]對1 例伴頸部淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移的131I WBS陰性的DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示所有轉(zhuǎn)移灶均有PSMA 表達(dá)，這與Taywade 等[13]的研究結(jié)果一致。Verma 等[8]進(jìn)行的68Ga-PSMA PET/CT 研究共納入10 例轉(zhuǎn)移性DTC 患者，結(jié)果顯示所有攝碘轉(zhuǎn)移灶均有PSMA 表達(dá)，且68Ga-PSMA PET/CT 對轉(zhuǎn)移灶的檢出率高于18F-FDG PET/CT（93.75%對81.85%）。這與一些小樣本及個案報道等的研究結(jié)果類似，68Ga-PSMA PET/CT 不僅能檢出攝碘轉(zhuǎn)移灶，亦可檢出失分化病灶，且較18F-FDG PET/CT具有明顯優(yōu)勢，尤其是在顱內(nèi)病灶及骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出方面[14-15]。遺憾的是本例患者拒絕行18F-FDG PET/CT 檢查，因此無法比較18F-PSMA PET/CT 與18F-FDG PET/CT 對病灶的檢出能力，但可以肯定的是，結(jié)合超聲及CT 檢查結(jié)果，本例患者的大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶均有PSMA 表達(dá)，因此18F-PSMA PET/CT 在RAIR-DTC 患者診療中的作用不容忽視，但尚需大樣本研究結(jié)果證實其靈敏度和特異度。Uijen 等[11]的系統(tǒng)性綜述得出，DTC 患者原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中PSMA的表達(dá)并不相同，原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶的SUVmax為1.4～13.7，而轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為0.9～101.8，這提示轉(zhuǎn)移性DTC 患者可能有足夠的放射性攝取，從而適合接受PSMA 放射性配體治療（radioligand therapy，RLT）。本例患者復(fù)發(fā)灶的SUVmax為3.79，轉(zhuǎn)移灶的SUVmax為2.05～3.65，與上述研究結(jié)果基本一致。

靶向PSMA 的RLT 是前列腺癌治療的研究熱點，該療法不良反應(yīng)少[16]。但在甲狀腺癌中靶向PSMA 的RLT 目前尚處于探索階段[17-18]。鑒于目前對前列腺癌靶向PSMA RLT 的患者的納入標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識，甲狀腺癌的靶向PSMA的RLT 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)就更不確定了，因此有必要進(jìn)行大規(guī)模RAIR-DTC 患者的群體藥代動力學(xué)和劑量學(xué)研究，以制定RAIR-DTC 患者的靶向PSMA RLT 的納入標(biāo)準(zhǔn)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 姜玲負(fù)責(zé)研究命題的設(shè)計、文獻(xiàn)的檢索、病例資料的調(diào)閱、論文的撰寫；段鈺、徐遲峰、汪凌負(fù)責(zé)圖像的采集與分析、論文寫作的指導(dǎo)；周海中負(fù)責(zé)研究的指導(dǎo)、論文的審閱