張 磊 ，林 梅 ，陳雪艷 ，蘇小琴 ，尚獻(xiàn)召 ，李德坤 ，張鐵軍，鞠愛(ài)春 *

1.天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，天津 300410

2.天津市中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410

3.天津藥物研究院，天津 300462

中藥產(chǎn)品質(zhì)量是保障中藥制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基石，持續(xù)提升中藥質(zhì)量控制水平是中醫(yī)藥現(xiàn)代化與國(guó)際化工作的目標(biāo)，也是中藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)。中藥質(zhì)量控制水平的進(jìn)步需要以中藥制藥工程科技創(chuàng)新為支撐。中藥制藥工程科學(xué)的首要任務(wù)，是通過(guò)科技創(chuàng)新建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法學(xué)與先進(jìn)制藥技術(shù)體系，根據(jù)中藥制藥現(xiàn)狀，解決控什么、測(cè)什么、如何控、如何測(cè)等工程科技難題[1]。圍繞該任務(wù)，引進(jìn)創(chuàng)新質(zhì)量研究理念，挖掘中藥質(zhì)量?jī)?nèi)涵，構(gòu)建具有中藥特點(diǎn)的質(zhì)量表征體系，從而形成質(zhì)量控制指標(biāo)，將成為解決“控什么”及“測(cè)什么”難題的突破口。識(shí)別中藥制造關(guān)鍵工序，將質(zhì)量目標(biāo)設(shè)計(jì)進(jìn)關(guān)鍵制造工序中，創(chuàng)建過(guò)程分析技術(shù)（process analysis technology，PAT）平臺(tái)并借助數(shù)據(jù)挖掘算法對(duì)制藥過(guò)程建模，進(jìn)而對(duì)質(zhì)量目標(biāo)實(shí)施全過(guò)程監(jiān)測(cè)，為解決“如何控”及“如何測(cè)”問(wèn)題提供技術(shù)條件。

中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）及其方法學(xué)的建立，為中藥質(zhì)量表征與評(píng)價(jià)開(kāi)創(chuàng)了新的模式。中藥Q-Marker 來(lái)源于中藥材及其加工過(guò)程，可以作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制[2]。中藥Q-Marker 將藥效物質(zhì)與中藥生物屬性、組方配伍理論相融合，強(qiáng)化了中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制指標(biāo)的關(guān)聯(lián)度[3]，將其作為質(zhì)量控制目標(biāo)符合中醫(yī)藥自身特點(diǎn)。隨著中藥產(chǎn)業(yè)智能化與信息化轉(zhuǎn)型的廣泛開(kāi)展，大量工業(yè)傳感器、智能檢測(cè)儀器及網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)被用于中藥制造過(guò)程數(shù)據(jù)采集與管理，逐漸形成制藥工業(yè)大數(shù)據(jù)。數(shù)字化時(shí)代涌現(xiàn)出的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為從海量制藥過(guò)程數(shù)據(jù)中辨析質(zhì)量變化規(guī)律，為建立質(zhì)量控制方法提供了強(qiáng)大的技術(shù)引擎。本文根據(jù)中藥及其制造工業(yè)特點(diǎn)，結(jié)合筆者在中藥質(zhì)量控制技術(shù)方面的研究工作，提出構(gòu)建基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中藥制造過(guò)程Q-Marker監(jiān)測(cè)方法，其核心涉及中藥Q-Marker 識(shí)別、工業(yè)數(shù)據(jù)挖掘、PAT 系統(tǒng)開(kāi)發(fā)3 個(gè)關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域。同時(shí)，將該方法在注射用益氣復(fù)脈（凍干）（Yiqi Fumai Lyophilized Injection，YQFM）產(chǎn)品質(zhì)量控制中進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用。本方法可為開(kāi)發(fā)具有自身特色的中藥工業(yè)質(zhì)量控制技術(shù)提供思路，也為數(shù)字化時(shí)代下中藥制藥工程科技創(chuàng)新提供參考。

1 中藥制藥過(guò)程監(jiān)測(cè)Q-Marker 的必要性

藥品質(zhì)量控制水平的提升，需要以不斷進(jìn)步的藥品監(jiān)管科學(xué)為引導(dǎo)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2004 年頒布《過(guò)程分析技術(shù)指南》，明確指出應(yīng)增強(qiáng)對(duì)制造過(guò)程的理解和控制能力來(lái)確保持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品，并鼓勵(lì)制藥行業(yè)開(kāi)展對(duì)制藥過(guò)程分析創(chuàng)新技術(shù)的研究與應(yīng)用。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2017 年加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）以來(lái)，持續(xù)推進(jìn)藥品監(jiān)管與國(guó)際先進(jìn)技術(shù)接軌，逐步在工業(yè)界轉(zhuǎn)化實(shí)施國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)與指南。其中，ICH Q8（R2）倡導(dǎo)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念保障藥品質(zhì)量，強(qiáng)調(diào)要明確物料性質(zhì)與工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響規(guī)律，重視對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和制造工藝的理解及生產(chǎn)過(guò)程的控制。根據(jù)以上原則，中藥質(zhì)量控制將從成品質(zhì)量檢測(cè)傳統(tǒng)模式轉(zhuǎn)型為對(duì)制造全過(guò)程控制的新范式。在認(rèn)知層面，需要不斷提升對(duì)制造過(guò)程質(zhì)量變化規(guī)律的理解。在工程研發(fā)上，應(yīng)逐步突破制造過(guò)程測(cè)管控關(guān)鍵技術(shù)難題，圍繞制造過(guò)程各工序構(gòu)建控制策略。這其中首先需要明確定義制造過(guò)程中“測(cè)”的對(duì)象，根據(jù)中藥自身特色與臨床功效設(shè)計(jì)合理的質(zhì)量控制指標(biāo)，基于該指標(biāo)實(shí)施中藥制造過(guò)程監(jiān)測(cè)。

制藥過(guò)程控制已經(jīng)成為提升中成藥質(zhì)量水平的關(guān)鍵路徑，而確定質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)是實(shí)現(xiàn)制造過(guò)程質(zhì)量管控的前提。現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制通過(guò)借鑒化學(xué)藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，建立了以指標(biāo)性成分檢測(cè)為依據(jù)的過(guò)程質(zhì)量控制體系。但是，中藥制劑成分復(fù)雜，臨床作用機(jī)制不明，單一或幾個(gè)指標(biāo)性成分與藥效相關(guān)性不強(qiáng)[4]。另一方面，不同藥材往往含有同一成分，多數(shù)質(zhì)量檢測(cè)中的“有效成分”雖然與中藥功效相關(guān)，但專屬性、特異性及在方-證對(duì)應(yīng)方面的針對(duì)性不足，達(dá)不到合理評(píng)價(jià)質(zhì)量的要求[5-6]。中成藥多以復(fù)方制劑作為臨床給藥形式，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是通過(guò)具體臨床方劑發(fā)揮功效，在方劑配伍的環(huán)境下揭示藥效物質(zhì)基礎(chǔ)更能反映臨床療效[7]。由此中藥制劑及生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)需要充分考慮中藥組方配伍規(guī)律，才更符合中醫(yī)藥理論。中藥制劑的生產(chǎn)經(jīng)歷藥材、飲片加工、提取物及制劑等過(guò)程，產(chǎn)業(yè)鏈較長(zhǎng)，生產(chǎn)過(guò)程會(huì)發(fā)生復(fù)雜的物理及化學(xué)變化。《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》強(qiáng)調(diào)對(duì)藥材/飲片、中間體、制劑藥用物質(zhì)在不同環(huán)節(jié)間的量質(zhì)傳遞研究，從而提高全過(guò)程質(zhì)量控制水平。因此，中藥制劑質(zhì)量控制指標(biāo)需要具備質(zhì)量傳遞與可溯源的特性，從而揭示質(zhì)量在整個(gè)生產(chǎn)全過(guò)程的傳遞規(guī)律。綜上，簡(jiǎn)單照搬化學(xué)藥的質(zhì)量控制模式不能反映中藥本身的特色及臨床療效，也無(wú)法充分表征中藥質(zhì)量?jī)?nèi)涵，需要構(gòu)建符合中藥用藥規(guī)律及中藥生產(chǎn)特點(diǎn)的制造過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

針對(duì)以上問(wèn)題，需要對(duì)中成藥進(jìn)行全面、系統(tǒng)性的質(zhì)量研究，識(shí)別與臨床療效緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，形成質(zhì)量控制指標(biāo)群。中藥Q-Marker 理念為中藥質(zhì)量研究開(kāi)辟了全新思路，為合理設(shè)計(jì)質(zhì)量控制指標(biāo)提供了依據(jù)。中藥Q-Marker 從有效性、特有性、復(fù)方配伍環(huán)境、質(zhì)量傳遞與溯源及可測(cè)性5個(gè)要素反映了中藥質(zhì)量的科學(xué)內(nèi)涵，形成了“五原則”的研究路徑[3]?！坝行浴笔荙-Marker 的核心，Q-Marker 理論將傳統(tǒng)中藥藥性（味）納入物質(zhì)基礎(chǔ)研究，強(qiáng)調(diào)化學(xué)成分與“藥性”和“藥效”及臨床顯效形式間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，形成“性-效-物”三元論創(chuàng)新思維，使Q-Marker 充分表征了中藥治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，反映了中藥自身特色的質(zhì)量?jī)?nèi)涵[8]?；凇坝行浴痹瓌t，Q-Marker 可以作為表征中藥安全性和有效性的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與過(guò)程監(jiān)測(cè)?！疤赜行浴敝窺-Marker 能代表同一類藥材的共有性并區(qū)分與其他類別藥材的特征性成分，或能反映同一類、不同中藥材間的差異性成分[9]。“特有性”是中藥質(zhì)量控制“專屬性”的基本條件，能夠?qū)λ幉恼鎮(zhèn)芜M(jìn)行鑒別和評(píng)價(jià)[9]?；谔赜行詢?nèi)涵，Q-Marker 能夠作為特征性成分反映制造過(guò)程質(zhì)量變化趨勢(shì)，評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量批次間的差異。復(fù)方配伍理論是中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容之一，同一中藥材在不同方劑中發(fā)揮的作用及其藥效物質(zhì)可能不同，中藥Q-Marker 針對(duì)疾病病因和治法治則，從方劑配伍環(huán)境出發(fā)，著眼于方劑臨床運(yùn)用最終效應(yīng)成分及其功效的臨床表達(dá)，使質(zhì)量研究還原到中醫(yī)藥理論和臨床作用的本質(zhì)[3]。在對(duì)中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制中采用QMarker 為指標(biāo)，能夠更加準(zhǔn)確反映方劑的臨床療效，與中醫(yī)藥理論聯(lián)系更加緊密。中藥制藥過(guò)程控制需要對(duì)質(zhì)量指標(biāo)開(kāi)展量值傳遞分析與質(zhì)量溯源，中藥Q-Marker 從植物中的生物合成出發(fā)，經(jīng)歷藥材及飲片加工、提取制劑生產(chǎn)，到體內(nèi)代謝全過(guò)程，顯示出質(zhì)量的傳遞性與溯源性，具有建立全程質(zhì)量控制體系的應(yīng)用價(jià)值[10]。因此，圍繞中藥Q-Marker將有利于建立中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量控制體系。中藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制，需要首先對(duì)指標(biāo)成分進(jìn)行定量分析，并對(duì)其開(kāi)展過(guò)程監(jiān)測(cè)，才能充分體現(xiàn)其量值傳遞規(guī)律。Q-Marker 具有一定含量或暴露量，具備定量測(cè)定的方法并且測(cè)定方法符合專屬性要求，即“可測(cè)性”特征[10]。使Q-Marker 能夠準(zhǔn)確表征工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量的影響，適用于在中藥生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行定量分析，從而充分反映量值傳遞規(guī)律，使QMarker 在中藥生產(chǎn)過(guò)程中能夠被定量分析，表征工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量的影響，從而充分反映量值傳遞規(guī)律。

基于中藥Q-Marker 內(nèi)涵，以中藥Q-Marker 為質(zhì)量控制指標(biāo)群，能夠充分反映與中藥臨床有效性密切相關(guān)的質(zhì)量屬性，同時(shí)保留了中藥遣方用藥的基本特色，符合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論。在中藥制造過(guò)程中對(duì)Q-Marker 實(shí)施監(jiān)測(cè)，可以從藥材源頭到成方制劑全面表征中成藥質(zhì)量溯源及變化規(guī)律，為具有產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)的中藥制藥工程技術(shù)升級(jí)研究提供目標(biāo)導(dǎo)向。因此，有必要開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程中Q-Marker 監(jiān)測(cè)技術(shù)研究。在Q-Marker 理論體系指導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)研究者對(duì)多種中藥材及復(fù)方制劑的Q-Marker 開(kāi)展了預(yù)測(cè)分析研究[11-14]，為識(shí)別Q-Marker 并將其作為質(zhì)量控制指標(biāo)提供了依據(jù)。

2 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中藥Q-Marker 過(guò)程監(jiān)測(cè)技術(shù)建立

《中國(guó)制造2025》著眼于建設(shè)制造業(yè)強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略目標(biāo)，提出以加快新一代信息技術(shù)與制造業(yè)深度融合為主線，以推進(jìn)智能制造為主攻方向的指導(dǎo)思想，為中藥制造工程技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展指明了新的方向。《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030 年）》指出要促進(jìn)信息化、智能化與工業(yè)化相融合，加快中藥制藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。以政策為引導(dǎo)，向數(shù)字化與智能化轉(zhuǎn)型已經(jīng)成為中藥制藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的突破口。大數(shù)據(jù)是當(dāng)今世界的潮流和智能化時(shí)代的典型技術(shù)特征。在推進(jìn)智能制造建設(shè)進(jìn)程中，中藥工業(yè)加速引進(jìn)自動(dòng)化控制設(shè)備、工業(yè)傳感器和現(xiàn)代分析儀器采集制造數(shù)據(jù)，通過(guò)工業(yè)網(wǎng)絡(luò)與信息化系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)與管理，積累了海量生產(chǎn)過(guò)程與產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，形成了以工業(yè)大數(shù)據(jù)為主體的新型信息資產(chǎn)，其中蘊(yùn)含豐富的知識(shí)價(jià)值。對(duì)中藥制藥工業(yè)數(shù)據(jù)充分挖掘，將獲取比傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室研究更加全面的質(zhì)量規(guī)律信息，轉(zhuǎn)變依靠經(jīng)驗(yàn)做出管理決策的模式，為制藥過(guò)程質(zhì)量控制、制藥工藝品質(zhì)優(yōu)化、生產(chǎn)管理及企業(yè)經(jīng)營(yíng)決策提供技術(shù)支撐[15]。因此，中藥制藥工業(yè)對(duì)采用先進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)具有強(qiáng)烈意愿，使基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的生產(chǎn)過(guò)程控制創(chuàng)新技術(shù)逐漸形成。

基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中藥制造Q-Marker 監(jiān)測(cè)，是將中藥自身質(zhì)量特點(diǎn)與中藥工業(yè)數(shù)字化智能化轉(zhuǎn)型技術(shù)趨勢(shì)相融合的中藥制藥過(guò)程控制體系，該體系建立的技術(shù)路線見(jiàn)圖1。首先，識(shí)別中成藥Q-Marker并將其設(shè)計(jì)成為制造過(guò)程質(zhì)量控制指標(biāo)。其次，借助現(xiàn)代檢測(cè)儀器及過(guò)程分析設(shè)備持續(xù)收集工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中的Q-Marker 數(shù)據(jù)與工藝數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計(jì)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，進(jìn)一步明確Q-Marker 在生產(chǎn)中的變化規(guī)律及其與產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，制定出Q-Marker 過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)。最后，構(gòu)建中藥制藥PAT 系統(tǒng)，通過(guò)數(shù)據(jù)分析開(kāi)發(fā)PAT 模型用于對(duì)Q-Marker 實(shí)施過(guò)程監(jiān)測(cè)，確保制造過(guò)程Q-Marker 符合制定的控制標(biāo)準(zhǔn)，最終保障中成藥質(zhì)量穩(wěn)定可控。其中，制藥工業(yè)質(zhì)量數(shù)據(jù)挖掘與PAT 技術(shù)體系建立，都需要大量制藥過(guò)程數(shù)據(jù)積累及數(shù)據(jù)分析技術(shù)作為保障。

2.1 中藥Q-Marker 過(guò)程監(jiān)測(cè)指標(biāo)識(shí)別

辨識(shí)中藥Q-Marker，明確與藥性、藥味及藥效相關(guān)聯(lián)的化學(xué)實(shí)體，為中藥質(zhì)量控制提供具體指標(biāo)。中藥Q-Marker 方法學(xué)為識(shí)別中藥所含Q-Marker 打造了豐富的技術(shù)工具。在理論創(chuàng)新層面，中藥QMarker“五原則”理論體系為Q-Marker 的發(fā)現(xiàn)提供了路徑[3]，如在針對(duì)當(dāng)歸四逆湯的質(zhì)量研究中，根據(jù)“五原則”篩選出了阿魏酸、藁本內(nèi)酯、肉桂酸等9 個(gè)Q-Marker[16]?！靶?效-物”三元論是將“藥性”相關(guān)物質(zhì)納入中藥Q-Marker 研究中，解析藥性（藥味）或藥效與不同化學(xué)成分群及化學(xué)實(shí)體的關(guān)聯(lián)關(guān)系[8,10]。在該理論指導(dǎo)下，可以利用仿生技術(shù)及生物效應(yīng)模型表征“功效五味”，借助電子鼻、分子受體、系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)與中藥藥性-藥效相關(guān)的Q-Marker[8,17]。在機(jī)制研究方面，由于Q-Marker與中藥藥效密切相關(guān)，可采用成分分析結(jié)合活性檢測(cè)[18]、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[19]等技術(shù)發(fā)掘Q-Marker。

中藥Q-Marker 理論的廣泛應(yīng)用為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升提供了有力支撐。依據(jù)中藥Q-Marker“五原則”，Q-Marker 應(yīng)對(duì)中藥形成過(guò)程各環(huán)節(jié)的化學(xué)成分組進(jìn)行系統(tǒng)表征，明確量值傳遞及其變化規(guī)律。中藥質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中成藥形成全過(guò)程，建立基于質(zhì)量傳遞與溯源的全程質(zhì)量控制體系。因此，需要將中藥Q-Marker 作為制造過(guò)程或關(guān)鍵制造單元的評(píng)價(jià)指標(biāo)，形成藥材/飲片、中間體（中間產(chǎn)物）、制劑全流程的Q-Marker 監(jiān)測(cè)與控制模式，通過(guò)對(duì)制造過(guò)程Q-Marker 的監(jiān)測(cè)，確保質(zhì)量控制指標(biāo)在生產(chǎn)過(guò)程中的量值傳遞處于受控狀態(tài)，從而保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。

2.2 中藥制藥工業(yè)質(zhì)量數(shù)據(jù)挖掘

中藥工業(yè)向數(shù)字化、智能化轉(zhuǎn)型進(jìn)程中，先進(jìn)制造裝備與工業(yè)傳感器的普及，使制造過(guò)程能夠及時(shí)記錄不斷細(xì)化的工藝參數(shù)與狀態(tài)參數(shù)?，F(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)如色譜[20]、質(zhì)譜[21]、核磁共振[22]等技術(shù)的推廣，更加全面地表征了生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)。中藥制造工藝參數(shù)、過(guò)程變量、物料檢測(cè)數(shù)據(jù)、質(zhì)量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)形成了多樣化的中藥工業(yè)數(shù)據(jù)生態(tài)網(wǎng)，是中藥產(chǎn)業(yè)重要的知識(shí)資源。如何充分利用這些大數(shù)據(jù)資源，已成為中藥智能制造及質(zhì)量控制研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[23]。

中藥制藥工業(yè)數(shù)據(jù)的利用，需要以數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為支撐，常用的數(shù)據(jù)挖掘方法包括統(tǒng)計(jì)學(xué)、多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制、機(jī)器學(xué)習(xí)等。近年來(lái)，中藥領(lǐng)域在利用數(shù)據(jù)挖掘進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制方面開(kāi)展了諸多理論研究與產(chǎn)業(yè)實(shí)踐。制藥企業(yè)應(yīng)該每年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析[24]，對(duì)于中藥過(guò)程參數(shù)及質(zhì)量相關(guān)歷史數(shù)據(jù)，可采用主成分分析和偏最小二乘算法實(shí)施回顧分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)量評(píng)估具有高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程變量及潛在的風(fēng)險(xiǎn)批次，辨識(shí)出影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵變量[25]。機(jī)器學(xué)習(xí)是解決大數(shù)據(jù)問(wèn)題的重要技術(shù)，可借助數(shù)學(xué)模型來(lái)發(fā)現(xiàn)中藥制造過(guò)程規(guī)律，實(shí)現(xiàn)對(duì)工藝的控制。在一項(xiàng)對(duì)熱毒寧注射液工業(yè)數(shù)據(jù)挖掘的研究中，研究者依托數(shù)字化工廠收集了200 多批次金銀花和青蒿浸膏生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)，采用回歸樹(shù)、隨機(jī)森林和梯度提升算法建立醇沉工藝模型，根據(jù)模型性能參數(shù)識(shí)別出關(guān)鍵變量，并最終優(yōu)化了工藝控制范圍[26]。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為人工智能領(lǐng)域最受關(guān)注的技術(shù)，在中藥制藥數(shù)據(jù)挖掘中也得到應(yīng)用，如在三七柱色譜過(guò)程中收集多個(gè)歷史批次光譜數(shù)據(jù)和質(zhì)量數(shù)據(jù)，采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立預(yù)測(cè)分析模型，得到滿意的效果[27]。徐冰等[28]提出了中藥工業(yè)大數(shù)據(jù)分析架構(gòu)，并針對(duì)中藥制造過(guò)程質(zhì)量傳遞結(jié)構(gòu)及專業(yè)性特征，開(kāi)發(fā)了一系列數(shù)據(jù)建模關(guān)鍵技術(shù)，為中藥制造大數(shù)據(jù)深度分析提供了策略。已有研究評(píng)估了不同數(shù)據(jù)分析技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中應(yīng)用的可行性，其具體方法與理論成果為中藥制藥工業(yè)數(shù)據(jù)挖掘提供了豐富的技術(shù)儲(chǔ)備。

圍繞Q-Marker 開(kāi)展的中藥工業(yè)數(shù)據(jù)挖掘工作主要包括2 個(gè)方面內(nèi)容。首先，利用現(xiàn)代分析儀器，在商業(yè)化生產(chǎn)中的關(guān)鍵制造工序或制造全流程持續(xù)采集Q-Marker 檢測(cè)數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的累積形成制造過(guò)程Q-Marker 歷史數(shù)據(jù)集。其次，借助統(tǒng)計(jì)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法解析不同工序Q-Marker 指標(biāo)長(zhǎng)期以來(lái)在實(shí)際生產(chǎn)中的波動(dòng)規(guī)律，以數(shù)學(xué)模型等方式建立制造過(guò)程Q-Marker 與成品制劑中對(duì)應(yīng)的QMarker 指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，以成品制劑Q-Marker 指標(biāo)的控制標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，通過(guò)模型計(jì)算得出制造過(guò)程中間體Q-Marker 控制標(biāo)準(zhǔn)。目前，針對(duì)化學(xué)藥品的過(guò)程控制，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)發(fā)布的技術(shù)要求對(duì)關(guān)鍵中間產(chǎn)品制定控制標(biāo)準(zhǔn)[29]。但是對(duì)中藥制藥過(guò)程中間體的標(biāo)準(zhǔn)尚未有明確的指導(dǎo)原則與技術(shù)要求。因此，借助工業(yè)數(shù)據(jù)分析制定中藥過(guò)程關(guān)鍵中間體Q-Marker 指標(biāo)的控制標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)實(shí)施中藥制造管控具有現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。

2.3 PAT 技術(shù)體系構(gòu)建

由于中藥化學(xué)組成及制造過(guò)程的復(fù)雜性，過(guò)程參數(shù)的可測(cè)性和可觀性成為能否科學(xué)管控中藥制藥過(guò)程的關(guān)鍵因素[1]。中藥生產(chǎn)中的原料、中間體及產(chǎn)品的質(zhì)量分析一般采用離線檢測(cè)方式，質(zhì)量信息的獲取滯后于生產(chǎn)過(guò)程，不利于及時(shí)控制產(chǎn)品質(zhì)量。PAT 通過(guò)及時(shí)測(cè)定原料、過(guò)程中物料及生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量及性能指標(biāo)，來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)過(guò)程[30]。中藥制藥PAT 結(jié)合了過(guò)程檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析、數(shù)學(xué)建模等關(guān)鍵技術(shù)，辨識(shí)過(guò)程物料質(zhì)量屬性、過(guò)程參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量屬性間的關(guān)系，對(duì)制藥過(guò)程物料質(zhì)量屬性及過(guò)程性能實(shí)施測(cè)量、分析與控制[31]。中藥制藥PAT 技術(shù)體系的建立是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，基于中藥制藥生命周期及其PAT 特點(diǎn)，PAT 方法建立包括過(guò)程認(rèn)知、過(guò)程測(cè)量、過(guò)程控制、過(guò)程建模和持續(xù)改進(jìn)5 個(gè)關(guān)鍵步驟[31]。王馨等[32]介紹了中藥制造PAT 方法開(kāi)發(fā)的具體流程，包括設(shè)備與數(shù)據(jù)需求評(píng)估、分析目標(biāo)設(shè)定、分析工具選擇、方法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證以及持續(xù)維護(hù)等步驟。在產(chǎn)業(yè)實(shí)踐中，以近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）為代表的過(guò)程檢測(cè)技術(shù)已成為中藥制造實(shí)施PAT 的主要技術(shù)手段，得到了廣泛的研究與應(yīng)用[33-34]?！吨袊?guó)藥典》2020 年版[35]收錄了NIRS 和拉曼光譜法的指導(dǎo)原則，明確了對(duì)物料均勻性和定量分析的標(biāo)準(zhǔn)操作流程?！睹绹?guó)藥典》[36]提供了NIRS 分析方法的開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定應(yīng)進(jìn)行方法專屬性、線性、檢測(cè)范圍、準(zhǔn)確度、精密度和穩(wěn)健性6 項(xiàng)性能驗(yàn)證。這些研究成果與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為中藥制造PAT體系的構(gòu)建與應(yīng)用提供了指導(dǎo)。

中藥制造Q-Marker 的PAT 技術(shù)體系建立，是在確定制藥過(guò)程Q-Marker 前提下，根據(jù)中藥產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，選擇適用于分析目標(biāo)和物料屬性的過(guò)程檢測(cè)技術(shù)，持續(xù)采集商業(yè)化規(guī)模的制造過(guò)程數(shù)據(jù)，通過(guò)建模技術(shù)開(kāi)發(fā)針對(duì)Q-Marker 定量分析的PAT 方法。生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)貫穿于中成藥的生產(chǎn)全過(guò)程，需要在藥材/飲片、中間體、生產(chǎn)過(guò)程物料及成品制劑不同階段，建立Q-Marker 的PAT 監(jiān)測(cè)技術(shù)?？刹捎肞AT 方法對(duì)藥材中的Q-Marker 含量進(jìn)行定量分析，從而評(píng)價(jià)藥材質(zhì)量。如白鋼等[37]建立了對(duì)金銀花中綠原酸、異綠原酸A 等4 個(gè)Q-Marker 同時(shí)定量分析的NIRS 模型，可用于Q-Marker 含量的快速測(cè)定。同時(shí)，通過(guò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法開(kāi)發(fā)了QMarker 與抗炎活性間的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)了通過(guò)NIRS 掃描即可以評(píng)價(jià)金銀花的抗炎功效。在飲片炮制加工中采用PAT 技術(shù)，可快速評(píng)價(jià)炮制前后制品質(zhì)量變化，如對(duì)陳皮生品及飲片中5-羥甲基糠醛、蕓香柚皮苷等5 個(gè)指標(biāo)成分建立了NIRS 定量分析方法，為飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)與炮制工藝控制提供了快速、簡(jiǎn)便的分析方法[38]。對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程的控制，基于前期設(shè)計(jì)的Q-Marker 過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)，借助PAT 方法實(shí)施過(guò)程監(jiān)測(cè)。對(duì)于生產(chǎn)工序中間體，建立PAT 方法對(duì)中間體進(jìn)行定量分析[39-40]，評(píng)價(jià)中間體的質(zhì)量是否滿足要求，或根據(jù)中間體質(zhì)量指標(biāo)建立前饋控制策略[41]。在生產(chǎn)設(shè)備或管路中安裝PAT 檢測(cè)儀器或傳感器，采用PAT 技術(shù)對(duì)工藝過(guò)程中物料質(zhì)量進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，實(shí)時(shí)分析質(zhì)量指標(biāo)的變化趨勢(shì)，如提取[42]、柱色譜過(guò)程[43]等，可判斷過(guò)程質(zhì)量是否處于受控狀態(tài)。同時(shí)，借助PAT 獲取的過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，如對(duì)三七大孔樹(shù)脂吸附工藝采用紫外-可見(jiàn)光譜技術(shù)監(jiān)測(cè)皂苷含量，從而精確控制過(guò)程終點(diǎn)[44]。通過(guò)將PAT 方法部署在中藥制造各環(huán)節(jié)的管控中，實(shí)現(xiàn)對(duì)制造過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)，提升中藥制造過(guò)程質(zhì)量控制水平。

3 YQFM 質(zhì)量管控實(shí)踐

YQFM 是由紅參、麥冬及五味子為原料，采用現(xiàn)代工藝精制而成的中藥無(wú)菌凍干粉針劑。其中，紅參為人參的栽培品經(jīng)過(guò)蒸制、干燥工藝而成的炮制品，性偏溫，具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、益氣攝血的功效[45]，中醫(yī)臨床上廣泛用紅參對(duì)虛脫患者進(jìn)行補(bǔ)益[46]。近年來(lái)，圍繞YQFM 的物質(zhì)基礎(chǔ)[47]、藥效機(jī)制[48-50]及臨床療效[51]開(kāi)展了系統(tǒng)性研究，對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知不斷深入，有必要借助現(xiàn)代工程理論與創(chuàng)新技術(shù)實(shí)施制藥過(guò)程管控，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量水平。中藥制造PAT 已經(jīng)成為中藥工業(yè)實(shí)施先進(jìn)制造的關(guān)鍵技術(shù)之一[31]。YQFM 生產(chǎn)過(guò)程制造工序較多，包括提取、醇沉、配液、超濾、除菌濾過(guò)及冷凍干燥等。前期工作將PAT 引入YQFM 生產(chǎn)過(guò)程中，開(kāi)展了基于NIRS 的PAT 分析方法研究，包括紅參乙醇提取[52]、麥冬水提取[53]及五味子水提取[54]過(guò)程的在線分析，紅參提取物快速質(zhì)量檢測(cè)[55]，制劑過(guò)程中間體質(zhì)量快速分析[53]等，形成了基于PAT 的YQFM 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量分析體系。通過(guò)PAT 體系能夠?qū)χ笜?biāo)成分在YQFM 制造過(guò)程中的變化進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)在生產(chǎn)過(guò)程中的可視化，有助于及時(shí)判斷制造過(guò)程中質(zhì)量的變化趨勢(shì)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)相應(yīng)的質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)與工藝控制策略提供基礎(chǔ)。本文在前期研究的基礎(chǔ)上，依據(jù)所提出的技術(shù)路線，在YQFM 制造過(guò)程關(guān)鍵制造工序中開(kāi)發(fā)了基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的Q-Marker 監(jiān)測(cè)技術(shù)，并應(yīng)用于商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量管控中。

3.1 Q-Marker 的識(shí)別

前期基于中藥Q-Marker 理論，筆者采用中藥藥性學(xué)、藥效學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，對(duì)YQFM 的QMarker 完成了預(yù)測(cè)研究[56]，并將其與YQFM 臨床有效性開(kāi)展了關(guān)聯(lián)分析[57]，最終確定10 種人參皂苷類物質(zhì)（人參皂苷Rb1、Rg1、Rf、Rh1、Rc、Rd、Re、Rb2、Ro、Rg3），3 種麥冬皂苷類物質(zhì) [麥冬皂苷C、麥冬苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、偏諾皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷]，及果糖和五味子醇甲合計(jì)15 個(gè)化學(xué)成分為YQFM的Q-Marker。通過(guò)對(duì)Q-Marker 的識(shí)別，進(jìn)一步明確了YQFM 中與質(zhì)量相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)，為設(shè)計(jì)制造過(guò)程質(zhì)量控制目標(biāo)提供了依據(jù)。

依據(jù)組方配伍原則，YQFM 以紅參為君藥，麥冬為臣藥，五味子為佐藥。從YQFM 識(shí)別出的15個(gè)Q-Marker 中，10 個(gè)來(lái)源于紅參、4 個(gè)來(lái)自麥冬、1 個(gè)來(lái)自五味子，數(shù)量上與該制劑的藥材配伍地位一致。YQFM 作為中藥復(fù)方制劑，其所含的QMarker 數(shù)量較多，不同化學(xué)實(shí)體的理化性質(zhì)及含量存在較大差異，將其全部作為制造過(guò)程質(zhì)量控制指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)存在較大難度。紅參作為君藥，發(fā)揮大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫的主體作用。因此，本研究選取來(lái)源于紅參中的人參皂苷Rb1、Rg1和Re 為代表，作為YQFM 制造過(guò)程Q-Marker 指標(biāo)，對(duì)本文提出的技術(shù)路線開(kāi)展示范性研究，為進(jìn)一步將更多Q-Marker 納入過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系提供參考。

3.2 關(guān)鍵制造工序Q-Marker 控制標(biāo)準(zhǔn)建立

作為無(wú)菌藥品，YQFM 在制劑成型過(guò)程中一方面應(yīng)保障制造環(huán)節(jié)的無(wú)菌性，去除微生物及其他潛在有害成分，另一方面還需要對(duì)藥效物質(zhì)的含量進(jìn)行嚴(yán)格控制。其中，超濾工序采用膜分離技術(shù)，該技術(shù)具有環(huán)保、高效、操作簡(jiǎn)便等特征，常作為中藥注射劑生產(chǎn)中除去內(nèi)毒素的關(guān)鍵工序[58]。研究表明，在YQFM 的超濾工藝中，超濾膜對(duì)人參皂苷類成分具有選擇性吸附功能，不同類型的人參皂苷保留率存在較大差異[59]。因此，建立超濾工序的質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)YQFM 產(chǎn)品質(zhì)量控制有重要意義。

藥品制造過(guò)程質(zhì)量數(shù)據(jù)分析是建立Q-Marker監(jiān)測(cè)體系的核心技術(shù)環(huán)節(jié)，目的是通過(guò)挖掘歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)從而設(shè)計(jì)出制造過(guò)程中間體Q-Marker 的控制標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)實(shí)施過(guò)程監(jiān)測(cè)提供基礎(chǔ)。人參皂苷Rb1、Rg1和Re 是YQFM 的質(zhì)量控制指標(biāo)，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其含量設(shè)置了明確的控制限值。本研究通過(guò)對(duì)超濾工序人參皂苷含量與成品中人參皂苷含量間的關(guān)系進(jìn)行分析，建立超濾工序中間體人參皂苷的控制標(biāo)準(zhǔn)。研究共采集了2021—2022 年85 批YQFM 制造過(guò)程超濾工序及對(duì)應(yīng)批次成品中人參皂苷Rb1、Rg1和Re 含量數(shù)據(jù)，由于人參皂苷Rg1和Re 含量相對(duì)較低，因此將這2 個(gè)成分含量之和作為整體控制指標(biāo)。超濾工序與成品制劑中人參皂苷含量關(guān)系見(jiàn)圖2、3?？梢钥闯?，超濾工序和成品中人參皂苷含量呈現(xiàn)明顯線性相關(guān)。因此，本研究假設(shè)二者在成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)符合線性關(guān)系，可建立線性模型，基于模型參數(shù)來(lái)計(jì)算超濾工序人參皂苷含量的控制標(biāo)準(zhǔn)。

圖2 超濾工序與成品制劑中人參皂苷Rb1 含量關(guān)系圖Fig.2 Relationship between content of ginsenoside Rb1 in ultrafiltration process and final product

圖3 超濾工序與成品制劑中人參皂苷（Rg1＋Re）含量關(guān)系圖Fig.3 Relationship between content of ginsenosides (Rg1 +Re) in ultrafiltration process and final product

線性模型的形式如公式（1）所示。其中x表示自變量，此處為超濾工序中皂苷含量；y表示因變量，此處為成品中皂苷含量。

當(dāng)已知超濾工序中間體皂苷含量（x0）時(shí)，可以根據(jù)公式（1）計(jì)算出成品中皂苷含量（y0）。但是，公式（1）所表示的是x與y間的理論關(guān)系，由于制造過(guò)程存在不可控的隨機(jī)誤差，y的實(shí)際值不完全與計(jì)算值一致，而是在計(jì)算值附近波動(dòng)（圖2、3）。因此，通過(guò)數(shù)據(jù)分析預(yù)測(cè)出y實(shí)際值的波動(dòng)范圍，在該范圍內(nèi)建立質(zhì)量控制方法對(duì)工業(yè)生產(chǎn)更具有指導(dǎo)意義。數(shù)據(jù)的波動(dòng)來(lái)源于制造系統(tǒng)的變異，在穩(wěn)定狀態(tài)下符合一定的概率分布，故可借助統(tǒng)計(jì)分析的方法得出y值在一定概率下的預(yù)測(cè)區(qū)間。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常采用95%作為置信概率，故本研究以y值在95%置信水平下的預(yù)測(cè)區(qū)間作為數(shù)據(jù)波動(dòng)的范圍，計(jì)算過(guò)程如下。

xi表示樣本自變量觀察值，yi表示樣本因變量觀察值,和分別表示樣本數(shù)據(jù)中自變量和因變量的均值，n表示樣本量

計(jì)算y方差的無(wú)偏估計(jì)量σ2，公式如下：

采用公式（1～5）可得自變量為x0時(shí)對(duì)應(yīng)的y0值在置信水平為95%的預(yù)測(cè)區(qū)間，公式如下：

t0.05/2（n－2）表示顯著性水平為0.05 的雙尾T檢驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)公式（6）可以計(jì)算出當(dāng)超濾工序中單體皂苷含量為某一特定值（x0）時(shí)，所對(duì)應(yīng)的YQFM 最終成品中單體皂苷含量95%的預(yù)測(cè)區(qū)間。

YQFM 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了成品中單體皂苷含量的控制限值，見(jiàn)表1。為了確保單體皂苷含量的波動(dòng)不超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，本研究將YQFM 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單體皂苷含量的上限作為95%的預(yù)測(cè)區(qū)間上限臨界值，將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單體皂苷含量的下限作為95%的預(yù)測(cè)區(qū)間下限臨界值，帶入公式（6）計(jì)算超濾工序中單體皂苷含量的控制限，結(jié)果見(jiàn)圖4、5?？梢钥闯觯?dāng)超濾工序中間體人參皂苷Rb1質(zhì)量分?jǐn)?shù)在0.324 8～0.697 7 mg/g 時(shí)，YQFM 成品人參皂苷Rb1含量95%的預(yù)測(cè)區(qū)間均能滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；當(dāng)超濾工序中間中人參皂苷（Rg1＋Re）質(zhì)量分?jǐn)?shù)在0.268 1～0.450 9 mg/g 時(shí)，YQFM 成品所含人參皂苷（Rg1＋Re）含量95%的預(yù)測(cè)區(qū)間均能滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。因此，將上述皂苷含量范圍設(shè)計(jì)為超濾工序中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)單體皂苷實(shí)施過(guò)程監(jiān)測(cè)。

表1 YQFM 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單體皂苷含量的控制限值Table 1 Control limits of ginsenoside contents in quality standard of YQFM product

圖4 YQFM 制劑中人參皂苷Rb1 含量控制限及95%預(yù)測(cè)區(qū)間Fig.4 Control limits and 95% predicted interval of content of ginsenoside Rb1 in YQFM product

圖5 YQFM 制劑中人參皂苷（Rg1＋Re）含量控制限及95%預(yù)測(cè)區(qū)間Fig.5 Control limits and 95% predicted interval of content of ginsenosides (Rg1 + Re) in YQFM product

3.3 基于NIRS 技術(shù)的YQFM 生產(chǎn)關(guān)鍵工序質(zhì)量監(jiān)測(cè)

本研究基于對(duì)歷史生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量數(shù)據(jù)分析，制定了YQFM 超濾工序中間體3 個(gè)單體皂苷QMarker 含量的控制標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)超濾工序3 個(gè)單體皂苷含量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將提前預(yù)判產(chǎn)品質(zhì)量是否處于受控狀態(tài)，對(duì)保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控具有重要意義。PAT 可通過(guò)數(shù)據(jù)采集、過(guò)程建模等技術(shù)對(duì)中藥制造過(guò)程中化學(xué)成分含量進(jìn)行分析，是實(shí)施中藥制造過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)的重要技術(shù)手段。超濾工序質(zhì)量監(jiān)測(cè)的主要任務(wù)是建立超濾中單體皂苷含量的PAT 方法，從而在工業(yè)生產(chǎn)中判斷每批超濾工序中間體的質(zhì)量是否符合控制標(biāo)準(zhǔn)。

YQFM 采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)，為了確保產(chǎn)品無(wú)菌性，制造過(guò)程應(yīng)盡可能縮短物料轉(zhuǎn)序時(shí)長(zhǎng)，避免由于工序間等待造成的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此質(zhì)量監(jiān)測(cè)應(yīng)采用簡(jiǎn)便、快速的技術(shù)方案。NIRS 技術(shù)由于具有綠色、操作便捷及分析速度快等優(yōu)點(diǎn)，已成為制藥工業(yè)開(kāi)展PAT 的主要技術(shù)手段之一。針對(duì)YQFM 超濾工序的質(zhì)量監(jiān)測(cè)，采用NIRS 開(kāi)發(fā)了人參皂苷Rb1、Rg1和Re 3 個(gè)Q-Marker 的快速分析方法[53]。利用間隔偏最小二乘、變量組合集群分析及遺傳算法對(duì)光譜波段進(jìn)行了篩選，比較了不同定量分析模型的預(yù)測(cè)性能，得到最佳模型參數(shù)。將NIRS 模型應(yīng)用于超濾工序的質(zhì)量監(jiān)測(cè)，以2023 年1～2 月份YQFM 制造為例，質(zhì)量監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖6、7?？梢钥闯觯魃a(chǎn)批次過(guò)程監(jiān)測(cè)得到Q-Marker 含量均符合其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，超濾工序中間體質(zhì)量批次間相對(duì)穩(wěn)定。目前，所開(kāi)發(fā)的Q-Marker 監(jiān)測(cè)方法已經(jīng)部署進(jìn)入YQFM 日常生產(chǎn)質(zhì)量管控中，用于對(duì)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施質(zhì)量監(jiān)測(cè)。

圖6 2023 年1～2 月YQFM 超濾工序人參皂苷Rb1 含量監(jiān)測(cè)圖Fig.6 Monitoring chart for content of ginsenoside Rb1 in ultrafiltration process during January and February 2023

YQFM 中確定的15 個(gè)Q-Marker 來(lái)源于不同的組方藥材，理化性質(zhì)及含量差異較大，將其全部作為制造過(guò)程質(zhì)量控制指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)存在較大難度，因此，選取紅參中的3 個(gè)人參皂苷作為YQFM制造過(guò)程Q-Marker 監(jiān)測(cè)指標(biāo)開(kāi)展示范性研究，以這幾個(gè)成分為代表驗(yàn)證本文提出的質(zhì)量監(jiān)測(cè)方法的可行性，為技術(shù)推廣提供示范。未來(lái)還將持續(xù)豐富分析手段，將更多的Q-Marker 納入質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系中。另一方面，YQFM 制造流程長(zhǎng)，關(guān)鍵制造工序較多。故后續(xù)工作將拓展YQFM 制造過(guò)程監(jiān)測(cè)的范圍，在更多工序開(kāi)展Q-Marker 監(jiān)測(cè)技術(shù)開(kāi)發(fā)，從而加快研究成果向整個(gè)產(chǎn)業(yè)控制的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

構(gòu)建具有中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制技術(shù)體系對(duì)提升中藥質(zhì)量水平具有現(xiàn)實(shí)意義。中藥Q-Marker 理論與方法學(xué)為與中藥質(zhì)量特性相關(guān)化學(xué)實(shí)體表征提供了新的路徑。中藥制藥工業(yè)向數(shù)字化智能化轉(zhuǎn)型進(jìn)程中，積累產(chǎn)生了大量制造過(guò)程工藝參數(shù)、狀態(tài)參數(shù)、過(guò)程檢測(cè)與產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)其進(jìn)行深入分析，將為中藥制藥工程科技創(chuàng)新賦予強(qiáng)大動(dòng)能。本文圍繞中藥質(zhì)量自身特性，針對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)質(zhì)量控制中“測(cè)什么”及“如何測(cè)”等核心問(wèn)題，提出基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中藥制藥過(guò)程Q-Marker 監(jiān)測(cè)方法，并對(duì)其技術(shù)路線進(jìn)行了闡述。本方法將中藥Q-Marker 創(chuàng)新成果貫穿于制藥過(guò)程質(zhì)量控制中，為過(guò)程監(jiān)測(cè)提供明確目標(biāo)；借助統(tǒng)計(jì)學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)及數(shù)學(xué)建模等技術(shù)實(shí)施制藥工業(yè)數(shù)據(jù)分析，可用于設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的過(guò)程Q-Marker 控制標(biāo)準(zhǔn)，形成PAT 體系。

中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求較高，制造過(guò)程涉及較多提取、分離、純化與制劑工序，工藝控制更為復(fù)雜。因此，中藥注射劑產(chǎn)業(yè)對(duì)采用創(chuàng)新制藥工程技術(shù)有更加現(xiàn)實(shí)和緊迫的需求。本文將該方法用于YQFM 超濾關(guān)鍵工序質(zhì)量管控的實(shí)踐中，開(kāi)展了QMarker 監(jiān)測(cè)指標(biāo)識(shí)別、過(guò)程質(zhì)量數(shù)據(jù)挖掘、PAT 分析模型開(kāi)發(fā)等關(guān)鍵技術(shù)研究，形成了超濾工序質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)體系，并在工業(yè)生產(chǎn)中得到應(yīng)用，證明了該方法在中藥制藥中應(yīng)用的可行性，為該方法的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化提供參考，研究技術(shù)路線也可以推廣到其他劑型的質(zhì)量控制中。

實(shí)施智能制造是中藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向，在智能化時(shí)代下的新一代信息技術(shù)、大數(shù)據(jù)技術(shù)等為中藥產(chǎn)業(yè)科技提升創(chuàng)造了條件。將新興技術(shù)及制造模式與傳統(tǒng)中藥自身特色及制造特點(diǎn)深度融合實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級(jí)，需要開(kāi)展長(zhǎng)期而系統(tǒng)性的研究工作?；诠P者在中藥質(zhì)量控制技術(shù)研究中的實(shí)踐，認(rèn)為以下幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題有待進(jìn)一步探討與解決：（1）持續(xù)開(kāi)展中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，特別是以中藥臨床價(jià)值為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)，發(fā)掘與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的化學(xué)實(shí)體或化學(xué)物質(zhì)群，為質(zhì)量控制提供目標(biāo)；（2）工藝單元多，生產(chǎn)流程長(zhǎng)是中藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，因此需要圍繞中藥制藥全生命周期構(gòu)建信息化數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，貫穿藥材、制造過(guò)程各環(huán)節(jié)、中間體物料到產(chǎn)品質(zhì)量各個(gè)維度進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與管理，打通工業(yè)數(shù)據(jù)孤島；（3）促進(jìn)大數(shù)據(jù)技術(shù)在中藥質(zhì)量管控中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，針對(duì)中藥制造復(fù)雜性問(wèn)題，加快工藝機(jī)制建模、數(shù)字孿生、實(shí)時(shí)反饋控制等技術(shù)的突破；（4）開(kāi)展新模式下的監(jiān)管科學(xué)研究，制定創(chuàng)新方法在中藥質(zhì)量控制中的技術(shù)指導(dǎo)原則，完善工藝合規(guī)性、數(shù)據(jù)完整性等關(guān)鍵共性問(wèn)題的監(jiān)管措施，指導(dǎo)中藥制藥企業(yè)將工程科技創(chuàng)新成果落到實(shí)處。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突