吳夢(mèng)迪，劉黎明，蘇 攀，許二平

河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院，豫藥全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046

抑郁癥以顯著而持久的情緒感受失落和思維認(rèn)知障礙為主要臨床特征，可伴隨幻覺(jué)、妄想等精神病性癥狀，嚴(yán)重時(shí)存在自傷、自殺行為，當(dāng)前抑郁癥已成為全球自殺率增高的主要原因[1]。抑郁癥病因復(fù)雜，臨床癥狀多樣，其確切的發(fā)病機(jī)制暫無(wú)定論，其中長(zhǎng)期慢性應(yīng)激（生活壓力、社交障礙、居住環(huán)境等）是抑郁癥的主要致病因素[2]。近年來(lái)，大量研究表明長(zhǎng)期慢性應(yīng)激、免疫系統(tǒng)紊亂與抑郁癥具有緊密聯(lián)系[3-5]，長(zhǎng)期慢性應(yīng)激造成外周免疫系統(tǒng)紊亂，血清炎癥因子增多，血腦屏障通透性增加，腦內(nèi)炎癥因子驟增，觸發(fā)神經(jīng)炎癥瀑布，損傷神經(jīng)元正常功能，致使抑郁癥的病理發(fā)生[6]。越來(lái)越多的證據(jù)也證實(shí)過(guò)度的神經(jīng)炎癥是抑郁癥的重要致病因素[7-9]，腦內(nèi)促炎因子水平升高導(dǎo)致抑郁癥的形成[10-12]。因此，長(zhǎng)期慢性應(yīng)激引起的神經(jīng)炎癥調(diào)控紊亂是抑郁癥病理發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

中醫(yī)理論將抑郁癥歸于“郁證”，郁證的發(fā)病原因繁多，通常所說(shuō)的肝失疏泄為其主要病因病機(jī)，其中“氣郁化火證”為臨床常見(jiàn)證型，多由肝氣郁積日久，氣機(jī)宣發(fā)疏降不利，導(dǎo)致氣郁化火，使肝火循沖脈上逆所致[13]，而“慢性應(yīng)激”與肝郁有著本然一致性[14]，因此應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)是肝火上炎的免疫學(xué)基礎(chǔ)，肝郁化火是肝氣郁結(jié)向肝火上炎（肝火熾盛）發(fā)展的中間階段，與神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。臨床回顧性研究表明漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）評(píng)分與血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)值及纖維蛋白原值呈正相關(guān)，表明患者抑郁程度越高，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重[15]。

目前，臨床常用抗抑郁藥物主要是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑，選擇性5-HT 再攝取抑制劑和褪黑素受體激動(dòng)劑類藥物[16-17]?！犊挂钟羲幤放R床綜合評(píng)價(jià)專家共識(shí)》[18]共介紹了11 種臨床抗抑郁藥品（如艾司西酞普蘭、帕羅西汀、文拉法辛、度洛西汀、阿戈美拉汀等），但普遍存在不良反應(yīng)大、復(fù)發(fā)率高、易耐藥等局限性[16-17]。中醫(yī)藥方劑憑借合理配伍和契合病因的特性，在治療抑郁癥中體現(xiàn)出更全面、更顯著、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)勢(shì)[19]。其中，經(jīng)方丹梔逍遙散在通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥表現(xiàn)出顯著的抗抑郁療效[20-21]，且方中藥對(duì)及中藥核心活性成分也表現(xiàn)出顯著改善抑郁樣行為的作用[22-23]。因此，本文從神經(jīng)炎癥角度對(duì)丹梔逍遙散、方中藥對(duì)及核心抗炎活性成分如何通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁功效的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為丹梔逍遙散及其類方的進(jìn)一步推廣和應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，也為推動(dòng)中醫(yī)藥抗抑郁研究現(xiàn)代化發(fā)展提供支撐。

1 抑郁癥與神經(jīng)炎癥假說(shuō)

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)主要包括神經(jīng)炎癥假說(shuō)、單胺假說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子紊亂假說(shuō)和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸失調(diào)假說(shuō)等[24]。自Smith 等[25]最先于1991年提出炎癥可能參與抑郁癥病理生理過(guò)程的假說(shuō)以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥在抑郁癥進(jìn)展中具有重要作用，神經(jīng)炎癥通常指中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織內(nèi)的炎癥。臨床研究對(duì)比10 例健康者與10 例抑郁癥患者的神經(jīng)炎癥水平，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的神經(jīng)炎癥水平均呈現(xiàn)顯著提高態(tài)勢(shì)[26]。在轉(zhuǎn)錄水平，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）基因的功能等位變異增加了抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，且與抗抑郁治療的反應(yīng)性降低密切相關(guān)[27-28]。流行病學(xué)研究報(bào)告也表明抑郁癥和炎性疾病間存在高合并率[29]。社會(huì)壓力應(yīng)激誘導(dǎo)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度釋放促炎因子，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，降低前列腺素依賴性的紋狀體神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生[30-31]。抑郁癥自殺受害者尸檢研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)IL-6mRNA表達(dá)增加，Brodmann 腦區(qū)中IL-6、IL-1β 和TNFα 的水平顯著升高，表明抑郁癥和神經(jīng)炎癥間存在緊密的聯(lián)系[32]。Setiawan 等[33]和Hannestad 等[34]使用正電子發(fā)射斷層掃描受試者的大腦，發(fā)現(xiàn)抑郁患者表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)炎癥癥狀。Raison 等[35]發(fā)現(xiàn)使用抑郁誘導(dǎo)藥物α 干擾素的受試者抑郁評(píng)分顯著升高，血漿和腦脊液中犬尿氨酸/色氨酸的值增加，犬尿氨酸/色氨酸是犬尿氨酸炎癥通路激活指標(biāo)，并與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。抑郁癥患者的炎癥標(biāo)志物如IL-6、TNF-α 和C-反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）均顯著升高，此外患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)還與HPA 軸過(guò)度活躍、神經(jīng)可塑性、5-HT/犬尿氨酸通路共存[36]。越來(lái)越多的動(dòng)物研究也表明抑郁癥與神經(jīng)炎癥的緊密相關(guān)性。研究表明，大鼠腦室內(nèi)注射脂多糖或促炎因子（IL-1β、TNFα）可誘發(fā)抑郁樣行為，而腦室內(nèi)注射促炎因子拮抗劑則顯著改善抑郁樣行為[37]。此外，臨床使用抗抑郁藥物可顯著減輕神經(jīng)炎癥，且一些具有抗炎性能的藥物也表現(xiàn)出顯著抗抑郁功效[38]。綜上，長(zhǎng)期慢性應(yīng)激觸發(fā)外周炎癥，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，使促炎因子涌入腦內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥瀑布，進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥的發(fā)生[39-41]。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)固有的免疫應(yīng)答巨噬細(xì)胞，約占腦細(xì)胞的10%，在神經(jīng)炎癥調(diào)控中具有重要作用[42-43]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可分為M1和M2型，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞被誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、CD16、CD32、CD68 等蛋白分子的表達(dá)激活，激活后大量合成分泌IL-1β、TNF-α 與IL-6 等促炎因子，直接損傷神經(jīng)元正常功能，降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）釋放，抑制神經(jīng)發(fā)生，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能惡化，加劇患者的抑郁程度[44]。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的表型標(biāo)志物包括CD163、CD206、CD301 和重組人精氨酸酶1，M2型激活后合成分泌IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抗炎因子，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[45]。抑郁癥自殺患者的大腦皮質(zhì)M1極化小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增多，M2極化小膠質(zhì)細(xì)胞顯著減少，慢性應(yīng)激抑郁癥模型小鼠大腦皮質(zhì)、伏隔核及海馬等腦區(qū)M1/M2的值顯著升高[46]。前額葉皮質(zhì)、海馬小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化數(shù)量增多，加劇了神經(jīng)炎癥，誘導(dǎo)產(chǎn)生抑郁樣行為[47-48]。慢性不可預(yù)知應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的抑郁小鼠海馬和杏仁核腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化明顯增加[49]。綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2極化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥失調(diào)是抑郁癥的重要致病因素，也進(jìn)一步證明抑郁癥神經(jīng)炎癥假說(shuō)的科學(xué)性。

2 “郁證”之氣郁化火證與炎癥

抑郁癥歸于中醫(yī)病證情志之郁，屬于“郁證”范疇。根據(jù)病因病機(jī)，“郁證”主要有氣郁化火證、肝郁氣滯證、痰氣郁結(jié)證、心脾兩虛證等，其中氣郁化火證為臨床上常見(jiàn)證型，其病因病機(jī)為肝氣郁結(jié)、郁久化火[13,15]。從證候特征分析，氣郁化火證為肝郁化火、橫逆犯胃。從病理特點(diǎn)分析，氣郁化火，火性炎上，循肝脈上行，則頭痛、目赤、耳鳴。肝火犯胃，胃腸有熱，則口干而苦、大便秘結(jié)、性情急躁易怒、舌紅、苔黃、脈弦數(shù)，呈一派肝火有余之象。從病機(jī)發(fā)展演變規(guī)律看，氣郁化火證的病機(jī)囊括肝氣郁結(jié)和肝火上炎2 個(gè)方面，是肝氣郁結(jié)向肝火上炎發(fā)展的過(guò)渡階段[50]。因此，“郁證”之氣郁化火證型多表現(xiàn)為“上火”。

中醫(yī)范疇的“上火”在病癥表現(xiàn)上與“發(fā)炎”相似，病理特點(diǎn)均表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛，臨床上常見(jiàn)的炎癥均表現(xiàn)出中醫(yī)火熱證的一般特征[51]。大量研究證明“郁證”之氣郁化火證與炎癥有關(guān)。黎杏群等[52]通過(guò)檢驗(yàn)135 例“肝火上炎證”患者，發(fā)現(xiàn)患者血清中促炎因子TNF-α 濃度顯著升高。何汝幫等[53]發(fā)現(xiàn)“肝火上炎證”患者的炎癥因子TNF、前列腺素E2等濃度相較于健康人顯著升高。連卓等[54]發(fā)現(xiàn)中醫(yī)方劑舒肝和絡(luò)飲中藥物有清熱利濕、活血化瘀的功效，故對(duì)肝火郁結(jié)證型抑郁癥患者療效顯著。趙昕[55]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛肝火上擾證患者容易出現(xiàn)抑郁樣情緒，且肝火上擾程度與抑郁負(fù)性情緒的嚴(yán)重程度呈正比。綜上所述，“郁證”之氣郁化火證型患者體內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥失調(diào)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，表明中醫(yī)“郁證”與炎癥反應(yīng)失調(diào)緊密相關(guān)。

3 丹梔逍遙散契合氣郁化火證病機(jī)

丹梔逍遙散又稱加味逍遙散，出自明朝薛己編撰的《內(nèi)科摘要》，方中包含柴胡、芍藥、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、丹皮、梔子、甘草、薄荷、生姜。書(shū)中云：“本方用逍遙散健脾養(yǎng)血，疏肝解郁；丹皮瀉血中伏火，山梔瀉三焦郁火，諸藥配伍，共奏養(yǎng)血清熱，疏肝健脾，和血調(diào)經(jīng)之功”。方中柴胡為君，柴胡性辛主升散，使肝氣條達(dá)，以復(fù)肝用。當(dāng)歸、白芍皆入肝經(jīng)，能養(yǎng)血柔肝，又防柴胡截肝陰，既養(yǎng)肝體又助肝用；丹皮、梔子清熱瀉火，梔子入營(yíng)分，引上焦心火下行，有瀉火除煩之功，牡丹皮入心肝血分，清血中之浮火，為清熱涼血之要藥；以上諸藥均為臣藥。佐以白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，使氣血化生有源，氣旺則血行，使全方行氣而不傷氣。使以薄荷、甘草、生姜，其中薄荷能引諸藥入肝經(jīng)，具有透達(dá)肝經(jīng)郁熱之效，甘草能調(diào)和諸藥，生姜能溫中和脾。全方共奏疏肝解郁、清熱安神之功[56]。

臨床已有大量證據(jù)表明丹梔逍遙散治療“郁證”之氣郁化火證具有顯著功效。張笑[57]發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散加減配合針刺療法治療中風(fēng)后抑郁（氣郁化火證型）臨床療效確切。陳濤等[58]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)丹梔逍遙散治療的40 例氣郁化火證型抑郁癥患者，中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低。何夢(mèng)璇[59]通過(guò)分組對(duì)比92 例輕中度抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)服用丹梔逍遙散的“氣郁化火證”患者表現(xiàn)出的易怒急躁、兩肋漲滿疼痛、口干味苦等臨床癥狀得到明顯改善。綜上，丹梔逍遙散治療氣郁化火型抑郁癥具有較高臨床價(jià)值。復(fù)方丹梔逍遙散中各味藥材性味歸經(jīng)、功效、主要抗抑郁活性成分類別見(jiàn)表1。

表1 丹梔逍遙散的中藥組成和活性抗抑郁成分Table 1 Traditional Chinese medicine composition and active antidepressant components of Danzhi Xiaoyao Powder

4 丹梔逍遙散的臨床研究

臨床上常用抑郁自評(píng)量表（ self-rating depression scale，SDS）、HAMD 量表、臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）等評(píng)分判斷抑郁患者的抑郁程度和療效優(yōu)劣。研究表明丹梔逍遙散及其類方可有效緩解抑郁癥，顯著減少抑郁癥患者的不良反應(yīng)[58,60-65]。此外，丹梔逍遙散聯(lián)合抗抑郁藥物療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用抗抑郁藥物[66-71]。

大量研究表明丹梔逍遙散通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，有效改善抑郁癥。抑郁癥患者體內(nèi)的炎癥因子水平升高，丹梔逍遙散可降低血清促炎因子IL-1β和IL-6 的水平，顯著改善抑郁癥患者情緒低落、興趣缺乏等臨床癥狀[60-61]。徐明月等[63]和張巖[64]通過(guò)分析丹梔逍遙丸治療老年高血壓合并抑郁情緒患者的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙丸通過(guò)調(diào)節(jié)CRP、血管緊張素II、IL-1β 和細(xì)胞間黏附分子-1 等抑郁情緒相關(guān)的炎性因子，發(fā)揮抗抑郁作用。具體臨床應(yīng)用見(jiàn)表2。

5 丹梔逍遙散中藥對(duì)及活性成分通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)抗抑郁研究

5.1 藥對(duì)通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)抗抑郁研究

對(duì)128 首治療抑郁癥的中藥專利復(fù)方進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)配伍頻數(shù)較高的藥對(duì)中柴胡-白芍居首[72]，柴胡-白芍藥對(duì)的確在治療抑郁癥方面有顯著臨床意義[73]。張寶寶等[23]通過(guò)懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swimming test，F(xiàn)ST）等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)6 組小鼠（空白組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組、柴胡組、白芍組和柴胡-白芍組）進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍組的抗抑郁療效最佳。雒明池等[74]發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍藥對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白/BDNF 通路對(duì)CUMS 大鼠模型具有明顯的抗抑郁作用。張冠英等[75]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)尋找柴-白芍治療抑郁癥的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-10 和IL-1β 是核心靶點(diǎn)。此外，張心一等[76]通過(guò)頂空固相微萃取氣質(zhì)聯(lián)用儀分析柴胡-白芍配伍前后組分變化，發(fā)現(xiàn)藥對(duì)中含量增加的 (+)-β-柏木萜烯和新增加的成分前列腺素E1都具有良好的抗炎作用，有毒性的成分如十二烷和苯甲醇含量下降。因此可得柴胡-白芍配伍后不僅有顯著的抗抑郁功效，還有減毒和增強(qiáng)抗炎功效。牡丹皮-梔子組合也是治療抑郁證的常見(jiàn)藥對(duì)，李鈺杰等[77]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討牡丹皮-梔子治療抑郁癥的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)牡丹皮-梔子PPI 網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵靶點(diǎn)有TNF、IL-1β，在京都基因與基因組百科全書(shū)分析中富集顯著的有磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路，最后得出牡丹皮-梔子藥對(duì)具有潛在減輕神經(jīng)炎癥的作用。張雪竹等[78]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析白術(shù)-茯苓藥對(duì)的藥理學(xué)機(jī)制，TNF-α 為度值前3 的靶點(diǎn)蛋白，且度值較高的疾病包括抑郁癥。

5.2 抗炎活性成分抗抑郁研究

丹梔逍遙散含有多種具有抗抑郁作用的活性成分。楊永紅[79]采用高效液相色譜分析得到丹梔逍遙散6 種活性成分為梔子苷、芍藥苷、牡丹酚、芍藥內(nèi)酯苷、甘草甜素、京尼平苷。Qin 等[80]采用超高效液相色譜在丹梔逍遙散中鑒定出22 種活性成分，包括梔子苷、芍藥苷、丹皮酚、芍藥內(nèi)酯苷、甘草甜素、甘草苷、白術(shù)內(nèi)酯III、柚皮苷、葛根素、黃豆苷元、橙皮苷、橙皮內(nèi)酯水合物、新橙皮苷、白術(shù)內(nèi)酯I、薄荷酮、6-姜辣素、蘆丁、阿魏酸、和厚樸酚、厚樸酚、甘草次酸和異甘草素。Zhu 等[81]對(duì)丹梔逍遙丸的高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法分析顯示芍藥苷、京尼平苷、柴胡皂苷b2、甘草苷、芍藥醇、白術(shù)內(nèi)酯III 為主要活性成分。因此，本文重點(diǎn)介紹梔子苷、芍藥苷、丹皮酚等丹梔逍遙散中具有抗抑郁功效的活性成分作用機(jī)制，見(jiàn)表3、4。

表3 丹梔逍遙散主要活性成分Table 3 Main active ingredients of Danzhi Xiaoyao Powder

6 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，長(zhǎng)期慢性刺激伴隨外周炎癥，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)可塑性、損傷神經(jīng)元正常功能，導(dǎo)致抑郁癥。基于丹梔逍遙散、單味藥、配伍藥對(duì)及其核心活性成分研究表明，丹梔逍遙散通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥，發(fā)揮抗抑郁作用。因此，本文從神經(jīng)炎癥角度進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為針對(duì)抑郁癥神經(jīng)炎癥機(jī)制的新藥研發(fā)提供理論依據(jù)，為丹梔逍遙散的進(jìn)一步研發(fā)推廣提供科學(xué)依據(jù)。

再者，本文認(rèn)為以下方面可能為進(jìn)一步深入研究的方向：（1）小膠質(zhì)細(xì)胞作為調(diào)控神經(jīng)炎癥的主要免疫細(xì)胞，丹梔逍遙散通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕神經(jīng)炎癥而緩解抑郁癥的機(jī)制需進(jìn)一步深入研究；（2）以抑制炎癥反應(yīng)為基點(diǎn)，從丹梔逍遙散中藥對(duì)及活性成分中尋找參與調(diào)控神經(jīng)炎癥通路，發(fā)揮抗抑郁功效的新型高效藥物，推動(dòng)抗抑郁藥物的研發(fā)進(jìn)程。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突