鐘莎莎 劉 奇 王 強(qiáng) 艾炳蔚 王 淵

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，江蘇南京 210004

人的體重指數(shù)在25～30 kg/m2為超重，＞30 kg/m2則為肥胖，這是能量攝入和消耗不對等的一種病理生理狀態(tài)[1]。截至2016 年全球近40%的成年人口超重，且超重和肥胖人數(shù)在年齡結(jié)構(gòu)上有年輕化的趨勢[2]。認(rèn)知障礙是指各種原因造成不同程度認(rèn)知功能的損害，如記憶、執(zhí)行、定向、語言、推理等功能區(qū)的損害[3]。其常在癡呆發(fā)病前出現(xiàn)，多為癡呆的前期癥狀，或與癡呆并存。如何防控認(rèn)知障礙性疾病并延緩其發(fā)展為癡呆已是我國乃至全球面臨的嚴(yán)峻公共衛(wèi)生問題。目前肥胖引起認(rèn)知障礙的精準(zhǔn)代謝機(jī)制研究還在探索階段，主要集中在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、腸道微生物等方面[4]。而神經(jīng)炎癥在癡呆患者中日益明顯，肥胖引發(fā)的全身性低度炎癥可能是引起認(rèn)知障礙的更重要的因素[5]。故本文從肥胖引發(fā)的低度炎癥入手，探討其對認(rèn)知功能的影響，并簡述抗炎治療的潛在效果，旨在為認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療提供參考。

1 肥胖引起認(rèn)知障礙的機(jī)制研究

1.1 肥胖是加重外周低度炎癥的關(guān)鍵因素

肥胖的特征是脂肪的大量堆積，其周圍的免疫細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞直接分泌脂肪因子、細(xì)胞因子和趨化因子，影響免疫、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性等多種生理功能[6]。其中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1 和IL-6、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞因子和趨化因子可直接引起局部炎癥，并且趨化因子吸引巨噬細(xì)胞[7]。此外，肥胖者體內(nèi)增多的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），并與Toll 樣受體（tolllike receptors，TLR）結(jié)合，觸發(fā)癥性因子表達(dá)[8]。而內(nèi)臟脂肪誘導(dǎo)炎癥小體NLRP3 釋放IL-1β，增多的游離脂肪酸激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、抑制性κB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）和NF-κB 等炎癥通路，其中長鏈脂肪酸與TLR 結(jié)合進(jìn)一步觸發(fā)炎癥[9-10]。JNK 和IKK 的活化會導(dǎo)致IR，進(jìn)一步加重炎癥[11]。脂肪組織直接促進(jìn)炎癥因子的分泌，并作為激活多種炎癥通路的導(dǎo)火索，加劇外周炎癥并觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)（圖1）。

1.2 外周低度炎癥通過破壞血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性引起中樞炎癥

過多的脂肪組織導(dǎo)致外周持續(xù)的低度炎癥，其中IL-1α、IL-6、TNF-α 等破壞緊密連接蛋白（tight junction，TJ），增加BBB 的通透性[12]。LPS 抑制P 糖蛋白活性、誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，對BBB 產(chǎn)生直接毒性作用[13]。大腸埃希菌肽則通過激肽2（brady kinin 2，B2）受體和下調(diào)claudin-5 來增加BBB 通透性[14]。炎性物質(zhì)組胺與H2受體結(jié)合增加BBB 通透性，而內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）則通過激活ETB 受體破壞BBB結(jié)構(gòu)[15]。此外，肥胖相關(guān)炎癥可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，調(diào)控促炎因子影響B(tài)BB 的通透性[16]。而肥胖引起的外周IR 會降低BBB 的胰島素受體數(shù)量，破壞其穩(wěn)定性，減少大腦內(nèi)胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)[17]。肥胖相關(guān)炎癥直接或間接破壞BBB 結(jié)構(gòu)并引發(fā)或加劇中樞炎癥（圖1）。脂肪組織直接分泌IL-1 等炎癥因子，或間接激活NF-κB 等炎癥通路使外周處于低度炎癥狀態(tài)；肥胖相關(guān)炎癥作用于TJ 蛋白、H2受體等直接破壞BBB 結(jié)構(gòu)，或者通過影響膠質(zhì)細(xì)胞和胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)間接破壞BBB 結(jié)構(gòu)。

1.3 肥胖相關(guān)中樞炎癥對認(rèn)知障礙的潛在影響

1.3.1 中樞炎癥通過引起小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活導(dǎo)致認(rèn)知障礙 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的先天免疫細(xì)胞，能產(chǎn)生IL-1 等防御感染和清除致病蛋白，但過量會導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和腦損傷[18]。也會分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）修復(fù)損傷的神經(jīng)元，參與突觸的形成和神經(jīng)發(fā)生，維持大腦穩(wěn)態(tài)[19]。BBB 損傷使IL-1 成等滲入中樞并過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起中樞炎癥[4]。在神經(jīng)退行性和代謝性疾病中，促炎因子過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷、突觸功能下降和認(rèn)知障礙，同時神經(jīng)元凋亡時釋放的ATP 等加劇神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡[20]。中樞炎癥過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞，影響突觸可塑性和神經(jīng)元存活，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知障礙（圖2）。

圖2 中樞炎癥導(dǎo)致認(rèn)知障礙的過程

1.3.2 中樞炎癥通過抑制BDNF 的分泌導(dǎo)致認(rèn)知障礙BDNF 在神經(jīng)元的生長、分化和修復(fù)中起關(guān)鍵作用，其分泌的減少可能與中樞炎癥引起的IR 相關(guān)。而BDNF 的生成是與原肌球蛋白受體激酶B 相互作用后，共享磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸激酶的胰島素途徑。BDNF 下屬的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白參與長期記憶的形成，大腦通過調(diào)節(jié)BDNF 與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的反應(yīng)增強(qiáng)神經(jīng)元聯(lián)結(jié)以影響記憶。Wahid等[21]指出肥胖相關(guān)炎癥抑制BDNF 的分泌，影響突觸功能恢復(fù)。中樞炎癥會導(dǎo)致BDNF 減少，影響神經(jīng)元的生長，導(dǎo)致認(rèn)知障礙（見圖2）。

1.3.3 中樞炎癥通過影響胰島素信號導(dǎo)致認(rèn)知障礙胰島素不僅調(diào)節(jié)外周血糖，也在中樞調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)生。肥胖相關(guān)炎癥使BBB 上胰島素受體減少，降低腦內(nèi)胰島素和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少引發(fā)tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和海馬萎縮[22]。中樞葡萄糖的缺乏和IR 導(dǎo)致的低代謝被膠質(zhì)細(xì)胞感知，激活NF 的低信號，影響突觸可塑性[23]。Kellar 等[24]發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)胰島素治療降低了中樞炎癥因子和tau 蛋白，提高了癡呆患者認(rèn)知。炎癥與IR 的相互作用，加劇認(rèn)知損害（圖2）。肥胖相關(guān)炎癥破壞BBB 結(jié)構(gòu)后進(jìn)入中樞，通過過度激活小膠質(zhì)細(xì)胞、抑制BDNF 的修復(fù)能力和影響胰島素信號傳導(dǎo)，引發(fā)中樞神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和tau 蛋白沉積，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

2 肥胖相關(guān)炎癥引起認(rèn)知障礙的潛在治療靶點(diǎn)

2.1 TLR4 細(xì)胞因子信號靶向抗炎治療

TLR4 的激活促進(jìn)炎癥因子分泌，抑制其激活或者轉(zhuǎn)導(dǎo)可減少炎癥反應(yīng)。對于TLR4 的治療主要來自動物模型，研究發(fā)現(xiàn)中和TLR4 的配體高遷移率族蛋白B1可以逆轉(zhuǎn)小鼠的認(rèn)知衰退[25]。Moser 等[26]證明抑制肥胖小鼠TLR4 可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的過度增生，并增強(qiáng)神經(jīng)生發(fā)。因此，動物模型顯示，抑制TLR4 及其下游信號可改善認(rèn)知功能。

2.2 膽堿酯酶抑制劑抗炎治療

膽堿酯酶抑制劑通過激活α 活煙堿型乙酰膽堿受體（α 堿型乙酰膽堿）間接抗炎，從而改善認(rèn)知障礙。研究發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑能夠抑制NF-κB，降低炎癥因子釋放[27]。另外，迷走神經(jīng)能夠通過乙酰膽對抗外周低度炎癥，而肥胖患者的迷走神經(jīng)的張力降低，導(dǎo)致炎癥加重[28]。因此，α 迷走神經(jīng)在中樞和外周均能夠抑制炎癥，從而提升認(rèn)知水平。

肥胖引起外周低度炎癥，繼而破壞外周與中樞的屏障，引發(fā)并加重中樞炎癥，通過多種機(jī)制破壞神經(jīng)突觸的形成，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。而針對性抑制肥胖相關(guān)炎癥靶點(diǎn)，改善了認(rèn)知功能，延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

目前，肥胖導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制還在探索階段，未來在動物實(shí)驗(yàn)中需要更精確的量化方法以鑒別多種因素在機(jī)制中的相互作用，而外周與中樞的交換途徑可拓展至脈絡(luò)叢和迷走神經(jīng)，深入探索更多的抗炎通路；在臨床試驗(yàn)中則應(yīng)建立多學(xué)科研究網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合心理學(xué)評測，減少漏診，并開展適當(dāng)?shù)目寡字委熝芯俊?/p>

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