高 霞 張偉戈 孟 捷

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化科，北京 100078

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染影響了全球約50%的人口[1]。在2022 年美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部將Hp 列為明確致癌物，我國第六次Hp 感染處理共識報告提出導(dǎo)致中國胃癌發(fā)生的最主要可控因素為Hp 感染，說明Hp 根除治療可降低胃癌風(fēng)險[2-6]。目前聯(lián)合鉍劑的四聯(lián)方案是根除Hp 的一線治療方案，然而大規(guī)模根除治療導(dǎo)致Hp 菌株的耐藥性在全球范圍內(nèi)不斷上升[7-9]。因此探索更加優(yōu)化合理的治療方案已成為臨床熱點(diǎn)方向，目前大量研究聚焦在中醫(yī)藥抗Hp 治療方面，通過辨證論治實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療，多項臨床研究表明中成藥荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)、四聯(lián)方案在提高Hp 根除率、改善臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率、減少藥物不良反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢[10-15]。本研究首次對基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的荊花胃康治療Hp 感染的SR/MA 方法學(xué)質(zhì)量、報告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量等級進(jìn)行再評價，以期增強(qiáng)數(shù)據(jù)的臨床實(shí)用性并為制訂中藥治療Hp 感染的臨床決策提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①系統(tǒng)評價/meta 分析納入的文獻(xiàn)為RCT，僅限中、英文文獻(xiàn)；②納入的患者診斷為Hp 感染；③試驗(yàn)組為荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)[質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）+2 種抗生素]或者四聯(lián)（PPI+2 種抗生素+鉍劑）方案，對照組為西醫(yī)四聯(lián)方案（PPI+2 種抗生素+鉍劑）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；②試驗(yàn)組除荊花胃康口服外，還聯(lián)合其他中藥或中醫(yī)操作；③系統(tǒng)評價計劃書。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①Hp 根除率；②消化道癥狀緩解率；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，以獲取關(guān)于荊花胃康治療Hp 感染的系統(tǒng)評價/meta 分析。檢索時限為建庫至2023 年7 月。中文檢索詞包括：幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、幽門桿菌、荊花胃康、系統(tǒng)評價、薈萃分析、meta 分析等；英文檢索詞包括Helicobacter pylori、Helicobacter nemestrinae、helicobactor pylori、helicobacter pylon、Hp、Jinghuaweikang、Jinghua Weikang、Jing-Hua-Wei-Kang、Meta-analysis、Review、Systematic 等。以中國知網(wǎng)為例，檢索策略見圖1。

圖1 中國知網(wǎng)檢索策略

1.5 文獻(xiàn)篩查和資料提取

由2 名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)，如遇資料報告不完整，則通過聯(lián)系作者補(bǔ)充完整，通過咨詢第3 名研究者解決分歧。通過Excel 2016 軟件提取相關(guān)資料信息，如作者、發(fā)表時間、樣本量、干預(yù)措施、質(zhì)量評價相關(guān)信息、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)等。

1.6 文獻(xiàn)的報告、方法學(xué)、證據(jù)質(zhì)量評價

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行相關(guān)評價，如遇有爭議的地方則通過咨詢第三方進(jìn)行裁決。通過PRISMA 2020對納入的SR/MA 進(jìn)行報告質(zhì)量評價，完整報告記1分，部分報告記0.5 分，未報告記0 分，得分≤15 分有相對嚴(yán)重的缺陷，15～＜21 分為有一定缺陷，≥21 分為報告相對完全[16-18]。通過AMSTAR 2 量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價：①高質(zhì)量：≤1 個非關(guān)鍵條目不滿足；②中質(zhì)量：＞1 個非關(guān)鍵條目不滿足；③低質(zhì)量：1 個關(guān)鍵條目不滿足，伴或不伴非關(guān)鍵條目不滿足；④極低質(zhì)量：＞1 個關(guān)鍵條目不滿足，伴或不伴非關(guān)鍵條目不滿足[19-20]。采用GRADE 系統(tǒng)對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評定[21-22]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

所檢索具體情況如下：中國知網(wǎng)（n=8）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（n=8）、維普網(wǎng)（n=3）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（n=4）、PubMed（n=1）、EMbase（n=2）、The Cochrane Library（n=0）。最終有5 個系統(tǒng)評價/meta分析納入本研究。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的5 篇研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 PRISMA 2020 評價結(jié)果

納入5 篇文獻(xiàn)的PRISMA2020 評分為15.5～23.0分。100%報告的條目有10 條，所有文獻(xiàn)均未報告注冊與計劃書條目和數(shù)據(jù)、代碼或其他材料的可用性，其余各條目均有不同程度的報告缺陷問題。見表2。

表2 納入研究的PRISMA 評價結(jié)果

2.4 AMSTAR 2 評價結(jié)果

AMSTAR 2 評價結(jié)果顯示納入的5 篇系統(tǒng)評價方法學(xué)均為極低質(zhì)量，8 個條目報告較為完整（≥70%）。見表3。

表3 納入研究的AMSTAR2 評價結(jié)果

2.5 結(jié)局指標(biāo)療效及證據(jù)質(zhì)量評價

2.5.1 Hp 根除率3 項研究[11-12，23]比較了荊花胃康+三聯(lián)vs.四聯(lián)的Hp 根除率，結(jié)果顯示荊花胃康+三聯(lián)組Hp 根除率與四聯(lián)療法相當(dāng)，其中1 項研究[11]的證據(jù)質(zhì)量是中級，2 項研究[12，23]為低級。3 項研究[12，24-25]表明荊花胃康+四聯(lián)療法的Hp 根除率高于四聯(lián)療法，其中1 項研究[12]的證據(jù)質(zhì)量是中級，1 項研究[24]是低級，1 項研究[25]是極低級。見表4～5。

表4 納入研究的結(jié)局指標(biāo)GRADE 分級

表5 納入研究結(jié)局指標(biāo)的綜合效應(yīng)值

2.5.2 消化道癥狀緩解率3 項研究[11-12，23]比較了中藥+三聯(lián)vs.四聯(lián)的消化道癥狀緩解率，2 項研究[12，23]表明荊花胃康+三聯(lián)在緩解消化道癥狀方面療效優(yōu)于四聯(lián)療法，均為低級別證據(jù)，1 項研究[11]表明荊花胃康+三聯(lián)療法的消化道癥狀緩解率與四聯(lián)療法相當(dāng)，為極低級別證據(jù)。1 項研究[12]表明荊花胃康+四聯(lián)療法比單純四聯(lián)療法能更好地緩解消化道癥狀，但為極低級別證據(jù)。

2.5.3 不良反應(yīng)發(fā)生率3 項研究[11-12，23]表明中藥+三聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于四聯(lián)療法，均為低級別證據(jù)。1 項研究[12]表明荊花胃康+四聯(lián)療法相較于四聯(lián)療法能減少不良反應(yīng)，為低級別證據(jù)；1 項研究[25]則認(rèn)為四聯(lián)基礎(chǔ)上聯(lián)合荊花胃康的不良反應(yīng)發(fā)生率與四聯(lián)療法相當(dāng)，為極低級別證據(jù)。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)存在不同程度的報告缺陷：①所有納入文獻(xiàn)沒有提及注冊和計劃書信息，注冊研究方案是保證研究實(shí)施透明化、避免重復(fù)研究的有效措施；②60%文獻(xiàn)未提及評估SR/MA 納入文獻(xiàn)結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量所采用的方法，60% SR/MA結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量評估的結(jié)果，這是PRISMA 2020 新增的2個條目，有利于為臨床實(shí)踐提供推薦和證據(jù)支持依據(jù)；③60%研究雖然交代了資金來源，但是未同時說明資助者在研究中的角色，或者研究的相關(guān)利益沖突，降低了試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性、客觀性和可信度；④所有研究均未報告數(shù)據(jù)、代碼和其他材料是否公開，不利于數(shù)據(jù)的重新利用和分析方法的理解。

方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示所有文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量證據(jù)為極低。主要存在以下問題：①5 篇文獻(xiàn)均未提供前期研究方案，在研究實(shí)施過程中可能存在偏離方案的情況，進(jìn)而導(dǎo)致偏倚風(fēng)險；②所有研究未對納入的研究類型進(jìn)行解釋，可能存在選擇偏倚；③60%的文獻(xiàn)未提供全面的檢索策略，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；④所有的文獻(xiàn)未提供排除文獻(xiàn)清單，使讀者對結(jié)果的可信度產(chǎn)生懷疑；⑤3 篇文獻(xiàn)未調(diào)查偏倚風(fēng)險對總的合并效應(yīng)量的影響，不利于評估系統(tǒng)評價結(jié)果的可靠性。

運(yùn)用GRADE 系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)分級，其中僅2 個為中級證據(jù)，9 個為低級證據(jù)，4 個為極低級證據(jù)，證據(jù)整體質(zhì)量偏低。評價為中級質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)提示在根除Hp 方面，荊花胃康膠丸+三聯(lián)方案與四聯(lián)方案療效相當(dāng)；但與單純四聯(lián)方案比較，四聯(lián)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合荊花胃康膠丸可以顯著提高Hp 根除率。這些結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)級別較高，可酌情參考在實(shí)踐中指導(dǎo)臨床，但仍需要大樣本量、高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。評價為低級或極低級證據(jù)的結(jié)局指標(biāo)降級最多的因素方法學(xué)設(shè)計上存在不同程度的不足，大部分文獻(xiàn)未告知隨機(jī)分組方法和分配隱藏，存在盲法缺失、選擇性報告結(jié)局等；其次是納入研究較少，只報告陽性結(jié)果，存在發(fā)表偏倚的可能等。這提示在未來研究中，需進(jìn)一步規(guī)范RCT 設(shè)計方案，提高研究質(zhì)量，規(guī)范系統(tǒng)評價/meta 分析的研究方法，增強(qiáng)結(jié)果的可信度及利用價值。

本研究存在的局限性：①僅檢索了中英文文獻(xiàn)，可能檢索不全面，導(dǎo)致選擇偏倚；②評價結(jié)果存在一定主觀因素的影響；③本研究進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合，只進(jìn)行了定性分析，無法定量得出研究結(jié)果；④納入研究的報告完整度和規(guī)范性及方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量普遍偏低，可能影響結(jié)果的科學(xué)性和可信度。

綜上可知，三聯(lián)療法聯(lián)合荊花胃康口服在提高Hp 根除率方面不亞于四聯(lián)療法，而荊花胃康+四聯(lián)方案能顯著提高Hp 根除率，三聯(lián)或四聯(lián)療法聯(lián)合荊花胃康口服在緩解消化道癥狀和減少不良反應(yīng)方面可能具有一定優(yōu)勢。然而，文獻(xiàn)的報告、方法學(xué)及證據(jù)質(zhì)量普遍較低，需要更多高質(zhì)量的研究來提供有力的證據(jù)支持。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。