韓 濤， 張 倩

南開大學(xué)人民醫(yī)院，天津市人民醫(yī)院消化（肝?。┛疲?天津 300121

肝衰竭是臨床常見的因肝功能嚴(yán)重?fù)p傷引起的危重癥，尤其是急性（亞急性）肝衰竭和慢加急性肝衰竭，病情進(jìn)展快，病死率高。人工肝支持系統(tǒng)的基本原理是通過體外機(jī)械、理化和生物裝置暫時(shí)替代肝臟的部分功能，有效清除肝衰竭患者體內(nèi)有害毒素及炎癥介質(zhì)，補(bǔ)充白蛋白、凝血因子等必需物質(zhì)，改善紊亂的內(nèi)環(huán)境，從而為肝細(xì)胞再生、肝功能恢復(fù)或肝移植創(chuàng)造條件［1-2］。人工肝的類型可分為非生物型、生物型及混合型。其中非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）近年來(lái)無(wú)論是設(shè)備、治療模式，還是臨床研究等諸多方面均有較多進(jìn)展，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的人工肝類型。此外，近年來(lái)有關(guān)生物型人工肝（bioartificial liver， BAL）涉及的種子細(xì)胞、生物反應(yīng)器等關(guān)鍵技術(shù)已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，初步呈現(xiàn)出令人期待的前景。

1 NBAL的研究進(jìn)展

隨著人工肝技術(shù)的不斷進(jìn)步、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷增加，NBAL 在肝衰竭救治中的重要作用越來(lái)越受到認(rèn)可。我國(guó)制定的《人工肝血液凈化技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022 年版）》［2］，對(duì)于規(guī)范、普及該技術(shù)，進(jìn)一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意義。國(guó)外學(xué)者也逐漸認(rèn)可人工肝技術(shù)的作用，發(fā)布了相關(guān)專家共識(shí)［3］。我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］對(duì)于NBAL 尤其是治療早中期肝衰竭的作用給予了充分肯定。近年來(lái)國(guó)外相關(guān)肝衰竭臨床指南［4-8］盡管對(duì)于人工肝能否改善患者的生存率尚存在爭(zhēng)議，推薦意見不盡相同，但多數(shù)認(rèn)為對(duì)于患者的生化及炎癥指標(biāo)、肝性腦病嚴(yán)重程度等具有一定的改善作用。2019 年亞太肝病學(xué)會(huì)更新的慢加急性肝衰竭共識(shí)［4］推薦應(yīng)用血漿置換為主的NBAL。2023年歐洲肝病學(xué)會(huì)慢加急性肝衰竭臨床指南［5］提出，除臨床試驗(yàn)外，不推薦常規(guī)使用NBAL或BAL，但也指出白蛋白透析可以改善肝性腦病的嚴(yán)重程度，治療性血漿置換在急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭中具有潛在益處。上述推薦意見之間的差異，一方面反映出肝衰竭的復(fù)雜性以及此類危重癥患者要進(jìn)行高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的難度與挑戰(zhàn)性；另一方面也反映出東西方有關(guān)肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)及人工肝技術(shù)的應(yīng)用情況存在一定的差異。我國(guó)開展含血漿置換和無(wú)血漿等多種人工肝技術(shù)，而分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、Prometheus 系統(tǒng)等則在部分歐洲國(guó)家應(yīng)用較多［1-3，9］。以慢加急性肝衰竭為例，東西方慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)有一定差異，不同病因或誘因、不同肝病基礎(chǔ)患者的臨床特征和預(yù)后亦不盡相同［1，4-6］。肝衰竭患者的異質(zhì)性，不同人工肝類型、不同治療模式、不同設(shè)備的技術(shù)參數(shù)以及治療時(shí)機(jī)等均會(huì)影響人工肝療效與患者生存率的評(píng)價(jià)。因此，在設(shè)計(jì)和開展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能保持最大程度的同質(zhì)性，人工肝設(shè)備與技術(shù)、臨床診治等多個(gè)層面也需要規(guī)范。

除治療肝衰竭外，人工肝血液凈化技術(shù)在非肝衰竭疾病的應(yīng)用也日益廣泛，適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。應(yīng)用于移植肝無(wú)功能期、膽汁淤積所致的難治性瘙癢、多種病毒感染所致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”、合并嚴(yán)重肝損傷的膿毒癥和多器官功能障礙、急性中毒以及難治性重癥免疫性疾病、甲狀腺風(fēng)暴等，也取得了良好的治療效果［2，10］?！度斯じ窝簝艋夹g(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022年版）》［2］中適應(yīng)證的拓展，不僅展示了人工肝血液凈化技術(shù)臨床應(yīng)用的廣泛性，同時(shí)也體現(xiàn)了人工肝技術(shù)與其他學(xué)科及診療技術(shù)的融合。

NBAL 治療的效果與干預(yù)時(shí)機(jī)及模式的選擇也有一定的關(guān)系。肝衰竭多進(jìn)展快，預(yù)后不佳，因此近年來(lái)尤其強(qiáng)調(diào)早期預(yù)警、早期診斷、早期治療，《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］和《人工肝血液凈化技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022 年版）》［2］均強(qiáng)調(diào)人工肝干預(yù)的時(shí)機(jī)，對(duì)于肝衰竭患者前期、早期和中期的療效較好，對(duì)于晚期患者實(shí)施人工肝治療并發(fā)癥多，需要權(quán)衡利弊。目前臨床上常用的NBAL 治療模式主要包括血漿置換/選擇性血漿置換、血漿透析濾過、血液灌流/血漿灌流、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、Prometheus 系統(tǒng)等。上述人工肝模式各具特點(diǎn)，其治療原理及適應(yīng)證各有不同，均存在一定的優(yōu)缺點(diǎn)或局限性［1-3，9］。將不同的治療模式進(jìn)行有效組合已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。目前臨床上應(yīng)用的NBAL組合模式主要有嵌合治療（如血漿透析濾過、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等）、序貫治療（不同模式先后進(jìn)行）和聯(lián)合治療（不同模式同時(shí)進(jìn)行，如雙重血漿分子吸附系統(tǒng)+血漿置換等），未來(lái)如何將NBAL與BAL進(jìn)行有效組合也是值得探索的問題。臨床上具體實(shí)施時(shí)，需要基于疾病的病理生理機(jī)制，同時(shí)綜合考慮患者臨床特征、人工肝治療模式的特點(diǎn)、實(shí)際設(shè)備與人員條件、可獲得的血漿量、患者經(jīng)濟(jì)情況等諸多因素，合理選擇人工肝干預(yù)時(shí)機(jī)、治療模式、頻次與間隔，并注意動(dòng)態(tài)評(píng)估，不斷優(yōu)化治療方案，從而使患者受益最大化。此外，近年來(lái)NBAL 一些關(guān)鍵技術(shù)要素，如膜、樹脂、人工管路等材料、新型抗凝藥物或抗凝方法、智能化設(shè)備等亦取得明顯進(jìn)展，人員專業(yè)化培訓(xùn)不斷加強(qiáng)，一些新型NBAL 技術(shù)在初步的臨床試驗(yàn)中顯示出較好的安全性和有效性。DIALIVE 肝透析裝置能夠吸附內(nèi)毒素及炎癥因子，祛除功能失調(diào)的白蛋白，并可以補(bǔ)充等量白蛋白。酒精性肝病相關(guān)慢加急性肝衰竭初步的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該裝置具有較好的安全性，并可改善慢加急性肝衰竭患者的預(yù)后評(píng)分和病理生理學(xué)相關(guān)的生物標(biāo)志物，但與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，生存率并無(wú)明顯改善，未來(lái)還需要進(jìn)行更大樣本的研究來(lái)證實(shí)其安全性和有效性［11-12］。

2 BAL的研究進(jìn)展

BAL 主要由肝種子細(xì)胞、生物反應(yīng)器以及輔助循環(huán)裝置組成，其基本原理是將患者血漿通過體外循環(huán)與生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換，性能上更接近人體肝細(xì)胞，具有解毒、合成、代謝和生物轉(zhuǎn)化等功能，可短時(shí)間替代肝臟工作［1，13］。近年來(lái)有關(guān)種子細(xì)胞來(lái)源、培養(yǎng)擴(kuò)增及生物反應(yīng)器等關(guān)鍵技術(shù)已取得不少進(jìn)展。BAL 的核心要素是獲得安全、功能良好和數(shù)量足夠的肝細(xì)胞，目前肝種子細(xì)胞主要來(lái)源于豬肝細(xì)胞、腫瘤來(lái)源細(xì)胞、人原代肝細(xì)胞、肝前體細(xì)胞、永生化肝細(xì)胞、干細(xì)胞、重編程的肝樣細(xì)胞等［14-22］。常用的生物反應(yīng)器多以中空纖維反應(yīng)器、微載體或纖維支架反應(yīng)器為主，通過載體懸浮或者支架貼壁等方式構(gòu)建3D 培養(yǎng)環(huán)境，有助于種子細(xì)胞的培養(yǎng)與擴(kuò)增。國(guó)內(nèi)外一些研究中心陸續(xù)研發(fā)了BAL，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。鄢和新教授團(tuán)隊(duì)［16］將人原代肝細(xì)胞去分化轉(zhuǎn)變?yōu)榭审w外增殖的肝前體樣細(xì)胞（hepatocyte-derived liver progenitor-like cells， HepLPC），在此基礎(chǔ)上建立了永生化肝前體樣細(xì)胞（iHepLPC），構(gòu)建的Aliver-BAL 可顯著提高急性肝衰竭豬的存活率?；堇〗淌趫F(tuán)隊(duì)［17-18］將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為人源性肝樣細(xì)胞（human-induced hepatocytes，hiHep），構(gòu)建了以hiHep 為種子細(xì)胞的hiHep-BAL 系統(tǒng)，不僅可以顯著提高急性肝衰竭豬的存活率，而且初步應(yīng)用于治療行擴(kuò)大肝切除術(shù)的患者，小樣本結(jié)果顯示出良好的安全性與療效。盡管BAL 的一些關(guān)鍵技術(shù)日漸成熟，但如何維持肝種子細(xì)胞功能的長(zhǎng)期穩(wěn)定，如何進(jìn)一步提高BAL 的療效與安全性，如何與NBAL 進(jìn)行組合，BAL 是否能夠完全替代正常肝功能等一系列問題尚待解決。

3 小結(jié)

目前NBAL 在肝衰竭救治中的作用越來(lái)越受到認(rèn)可，適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。臨床上需要綜合多種因素，合理選擇人工肝治療的時(shí)機(jī)及模式，規(guī)范化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療及不同模式的優(yōu)化組合是人工肝臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。目前BAL 的一些關(guān)鍵技術(shù)日趨完善，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，值得進(jìn)一步關(guān)注。盡管近年來(lái)人工肝治療領(lǐng)域取得明顯進(jìn)展，但仍面臨許多挑戰(zhàn)。如何通過技術(shù)創(chuàng)新與優(yōu)化組合，進(jìn)一步提高人工肝的療效與安全性；如何通過設(shè)計(jì)和開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，獲得更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等一系列問題亟需解決。同時(shí)也期待未來(lái)通過跨學(xué)科跨部門的聯(lián)合攻關(guān)，產(chǎn)學(xué)研用多環(huán)節(jié)、全鏈條的有效協(xié)作，進(jìn)一步加快新型人工肝的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，從而進(jìn)一步提高肝衰竭的救治水平。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓濤負(fù)責(zé)構(gòu)思與撰寫文章并最終定稿；張倩協(xié)助撰寫部分文稿。