丁海寧,趙琳娜,朱琪,宋靜娜,張琴,王紅梅

銀屑病(psoriasis)是一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病,在不同種族中的患病率為0.33%～0.60%,影響全球約1.25億人［1］。銀屑病的典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊,局限或廣泛分布。其發(fā)病涉及遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌環(huán)境等因素。銀屑病不僅是皮膚病,更是一種全身炎癥性疾病。1897年,Strauss首次提出銀屑病可合并糖尿病,隨后越來越多的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病可伴發(fā)多種并發(fā)癥,如銀屑病性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝性疾病、胃腸道疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤、情緒障礙等［2］。代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是一種系統(tǒng)性疾病,我國關(guān)于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足以下至少3項［3］:①腹型肥胖(即中心型肥胖):腰圍男性≥90 cm,女性≥85 cm;②高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和/或已確診為糖尿病并治療者;③高血壓:血壓≥130/85 mmHg和/或已確認(rèn)為高血壓并治療者;④空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L;⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。研究［4］發(fā)現(xiàn),銀屑病患者代謝綜合征的患病率高達50%,其并發(fā)風(fēng)險約為非銀屑病組的2～3倍［5］。代謝綜合征患者也常伴隨銀屑病,BMI每增加1 kg/m2,銀屑病患病風(fēng)險增加9%［6］。銀屑病合并代謝綜合征具有病程長、復(fù)發(fā)率高的特點,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,增加經(jīng)濟和醫(yī)療保健負(fù)擔(dān),已成為2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化性心血管疾病,甚至死亡的關(guān)鍵危險因素［7］。

銀屑病合并代謝綜合征是一種全身慢性炎癥狀態(tài)。可能與遺傳、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、慢性炎癥、脂肪因子水平的改變、腸道菌群失調(diào)相關(guān)。探討銀屑病合并代謝綜合征的發(fā)病機制對疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。

1 遺傳對銀屑病合并代謝綜合征的影響

遺傳學(xué)在預(yù)測銀屑病和代謝綜合征的易感性方面起關(guān)鍵作用。銀屑病是一種復(fù)雜的遺傳性疾病,與基因—基因和基因—環(huán)境的相互作用有關(guān)。Liu等［8］發(fā)現(xiàn),HLA基因座中的rs805303、rs3177928和rs2247056,FUT2基因座中的rs1047781、rs281379和rs492602,LNPEP基因座中的rs2303138與銀屑病和代謝綜合征相關(guān);其中,FUT2基因座可能通過調(diào)節(jié)血脂異常參與銀屑病和代謝綜合征的共同發(fā)病。研究［9］表明,與攜帶AT1R1166等位基因A的銀屑病患者相比,表達AT1R1166等位基因C的銀屑病患者易患代謝綜合征,并且PASI評分更高。而攜帶FTOrs9939609風(fēng)險等位基因可能與銀屑病患者BMI、臀圍和腰圍以及胰島素濃度增加有關(guān)［10］。王紅蕾［11］發(fā)現(xiàn),中國北方漢族人群糖尿病的易感基因PTPN22(rs6679677;1p13.2)、ST6GAL1(rs16861329;3q27.3)和JAZF1(rs849135;7p15.1)也是銀屑病的易感基因,其中ST6GAL1和JAZF1是新發(fā)現(xiàn)的銀屑病的易感基因。因此,共享基因的發(fā)現(xiàn)表明銀屑病和代謝綜合征存在相同的遺傳基礎(chǔ)。

2 胰島素抵抗對銀屑病合并代謝綜合征的影響

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)與免疫和代謝性疾病密切相關(guān),通常認(rèn)為它是代謝綜合征的核心特征之一,并參與銀屑病與心血管疾病的發(fā)病過程。研究［12］表明,脂肪組織中炎癥因子的高表達可導(dǎo)致胰島素抵抗,從而釋放Ⅰ型炎癥細胞因子,如TNF-α、IL-1β和IFN-γ等,這些細胞因子可通過旁分泌或內(nèi)分泌作用調(diào)節(jié)新陳代謝,并通過與細胞上受體的相互作用,激活細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。多項研究［13-14］已證實,胰島素抵抗時,胰島素受體底物(insulin receptor substrate, IRS)的活化會受到抑制,從而阻斷磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號途徑,促進角質(zhì)形成細胞的增殖,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的膜易位,誘發(fā)銀屑病的發(fā)生,并導(dǎo)致血糖升高。Schlüter等［15］也發(fā)現(xiàn)正常皮膚中存在磷酸化Akt,但在銀屑病患者非皮損處中,只能檢測到Akt的弱磷酸化,而皮損處幾乎檢測不到Akt的磷酸化。此外,胰島素抵抗不僅能誘發(fā)成年人銀屑病合并代謝綜合征,對于兒童同樣有影響,一項單中心前瞻性研究［16］發(fā)現(xiàn),60例銀屑病青春期前患兒中,有18例患兒合并代謝綜合征。因此,盡快評估誘導(dǎo)胰島素抵抗的風(fēng)險因素和機制對預(yù)防和治療銀屑病合并代謝綜合征具有重要意義。

3 氧化應(yīng)激對銀屑病合并代謝綜合征的影響

生理情況下,體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)處于動態(tài)平衡,在壓力、輻射、缺血/再灌注、急慢性炎癥等因素影響下,體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)與抗氧化劑之間平衡紊亂,即產(chǎn)生氧化應(yīng)激,過度的活性氧堆積會破壞蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)等生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能,同時還會激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)、轉(zhuǎn)錄激活因子(activating transcription factor, ATF)等一系列信號通路［17］,介導(dǎo)炎癥反應(yīng),誘發(fā)銀屑病和代謝綜合征。研究［18］發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激狀態(tài)下,銀屑病真皮層中的樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)數(shù)量增加,尤其是炎性DCs,炎性DCs表達炎性分子并促進T淋巴細胞的活化與分化,介導(dǎo)角質(zhì)形成細胞的增殖和血管生成。此外,氧化應(yīng)激在2型糖尿病和高血壓病的病理生理學(xué)中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用,它可通過介導(dǎo)胰島β細胞功能、炎癥反應(yīng)、線粒體功能和胰島素信號通路誘發(fā)糖尿?。?9］,也可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷、心血管重塑、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、免疫細胞激活以及全身炎癥反應(yīng)介導(dǎo)高血壓?。?0］。Borska等［21］研究發(fā)現(xiàn),銀屑病合并代謝綜合征患者核酸的氧化損傷水平較銀屑病患者增加了3%。Oguntibeju等［22］研究發(fā)現(xiàn),銀屑病和糖尿病患者血清中DNA損傷標(biāo)志物8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-hydroxy-2′deoxyguanosine, 8-OHdG)水平增加。Banik等［23］觀察到2型糖尿病患者血清中的丙二醛、一氧化氮水平較健康對照組顯著提高。研究［24-25］發(fā)現(xiàn),攝入維生素D可以減少ROS的產(chǎn)生,改善銀屑病患者角質(zhì)形成細胞的氧化還原平衡和脂質(zhì)過氧化,達到治療銀屑病的目的,此外,維生素D可以調(diào)節(jié)谷胱甘肽的產(chǎn)生,從而降低單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)和IL-8的血清水平,治療2型糖尿?。?6］。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對銀屑病合并代謝綜合征的影響

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是在脂質(zhì)合成、鈣儲存、蛋白質(zhì)折疊和加工中起著重要作用的細胞器。當(dāng)折疊蛋白過度積累時,會誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS),介導(dǎo)炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)?。?7］。研究［28］發(fā)現(xiàn),銀屑病角質(zhì)形成細胞中的ER超微結(jié)構(gòu)異常,出現(xiàn)ER擴張,且免疫印跡和免疫染色顯示,銀屑病表皮中ERS相關(guān)蛋白質(zhì)(如BiP、CHOP和XBP1)的水平較健康組高,可能與NF-κB轉(zhuǎn)移到細胞核,誘導(dǎo)IL-1和TNF-α等炎性因子的表達有關(guān)。ER應(yīng)激也介導(dǎo)代謝性疾病的發(fā)病,ER應(yīng)激會增加轉(zhuǎn)錄激活因子6(ATF6)活性,從而誘導(dǎo)胰島素功能障礙、肥胖和2型糖尿?。?9］。Shimoura等［30］研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型在肥胖糖尿病小鼠中皮損更嚴(yán)重、炎癥浸潤更明顯,且皮下脂肪中大多數(shù)巨噬細胞的IL-1β和ER應(yīng)激標(biāo)志物(GRP78/Bip)表達陽性,這可能是由于趨化因子(CXCL5)的表達增強巨噬細胞和棕櫚酸(一種從皮下脂肪細胞釋放的脂肪酸)分泌IL-1β,且通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進一步放大該反應(yīng)。

5 炎性因子對銀屑病合并代謝綜合征的影響

5.1IL-23/Th17軸 IL-23/Th17軸不僅在銀屑病的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用,還與肥胖、糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病有關(guān)。在肥胖小鼠模型中,脂肪組織的DCs浸潤程度增加,比脾臟的DCs分泌更高水平的IL-23,IL-23與其受體結(jié)合,參與JAK和TYR的磷酸化,以及STAT3的磷酸化和二聚化,激活I(lǐng)L-17、TNF和IL-6的轉(zhuǎn)錄表達。IL-17可誘導(dǎo)下游CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)家族、MAPK、NF-κB的表達,從而激活炎性通路,介導(dǎo)銀屑病和代謝綜合征的發(fā)生［31］。Pirowska等［32］發(fā)現(xiàn)銀屑病伴代謝綜合征患者血清中IL-17水平顯著升高,一旦阻斷IL-17通路可降低銀屑病患者和銀屑病小鼠模型的血糖水平。因此,IL-23/Th17軸共同參與了銀屑病和代謝綜合征的發(fā)病。

5.2IL-6 與健康對照組相比,IL-6在代謝綜合征患者血清中、銀屑病患者皮膚組織和血清中的表達均上調(diào)［33］。研究［34-35］表明,IL-6與IL-6受體(IL-6R)亞單位α結(jié)合形成IL-6/IL-6R復(fù)合物,后與跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的IL-6R亞單位β(gp130)結(jié)合,激活細胞內(nèi)JAK/STAT信號通路,進而參與銀屑病合并代謝綜合征的發(fā)生。IL-6還可直接作用于漿細胞或間接促進Th細胞分化誘導(dǎo)Th17細胞,活化的Th17細胞分泌TNF-α、IL-17等細胞因子,促進皮膚組織炎性浸潤;IL-6還能激活JAK-STAT3信號通路,導(dǎo)致血漿中分泌型糖蛋白和溶血磷脂酸水平升高,從而導(dǎo)致胰島素抵抗。因此,IL-6參與了銀屑病和代謝綜合征的發(fā)病。

5.3TNF-α 腫瘤壞死因子(TNF)是銀屑病和代謝綜合征發(fā)病過程中重要的炎性細胞因子之一。TNF-α與其受體結(jié)合后激活NF-κB信號通路,引起NF-κB抑制蛋白α(IkBα)降解,從而使p50和p65復(fù)合體移位至細胞核內(nèi),通過與特定序列位點結(jié)合促進各種基因的轉(zhuǎn)錄,影響淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞的存活、增殖和凋亡［36］。此外,TNF-α刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生IL-8,通過增強銀屑病中性粒細胞的募集導(dǎo)致微膿腫的形成。多項研究［37-38］發(fā)現(xiàn),銀屑病皮損和非酒精性脂肪肝患者中TNF-α高表達。Tsuji等［39］發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以通過抑制TNF-α等炎癥標(biāo)志物和細胞因子,減少皮膚角質(zhì)形成細胞中促炎細胞因子的反應(yīng)。

6 脂肪因子對銀屑病合并代謝綜合征的影響

6.1瘦素 研究［40］發(fā)現(xiàn),瘦素作為促炎脂肪因子參與并調(diào)節(jié)機體代謝過程。在單核細胞或巨噬細胞中,瘦素可刺激CD39、CD69、IL-1Rα的表達,誘導(dǎo)IL-6和TNF-α等促炎細胞因子的分泌,從而激活相關(guān)信號通路,如PI3K、NF-κB、STAT3和MAPK通路,介導(dǎo)銀屑病和代謝綜合征的發(fā)病［41］。臨床研究［42-43］發(fā)現(xiàn),肥胖銀屑病患者皮下脂肪中的瘦素mRNA表達顯著增強,可能與雙調(diào)蛋白的過度產(chǎn)生,促進角質(zhì)形成細胞增殖有關(guān)。研究［44］表明,瘦素抵抗會削弱脂肪的代謝能力,破壞正常的“脂肪-胰島素軸”反饋機制,從而誘發(fā)高胰島素血癥和高脂血癥等,加速糖尿病的進展。值得注意的是,高水平的瘦素還可減少脂肪細胞、降低葡萄糖水平,可能與激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase, HSL)介導(dǎo)的脂解作用有關(guān)?？梢?在肥胖的背景下,瘦素會誘發(fā)代謝性疾病,但在瘦素敏感性增強的生理狀態(tài)下,瘦素療法能有效控制血糖和體重并恢復(fù)代謝功能［45］。因此,改善患者炎癥狀態(tài),恢復(fù)瘦素功能,可有效治療銀屑病合并代謝綜合征。

6.2抵抗素 抵抗素在銀屑病和代謝綜合征中發(fā)揮促炎的作用,參與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等疾病的發(fā)生發(fā)展。抵抗素與Toll樣受體4(Toll like receptors 4,TLR4)結(jié)合,激活p38-MAPK和NF-κB信號通路,誘導(dǎo)IL-6、IL-12和TNF-α等促炎細胞因子的分泌,介導(dǎo)銀屑病和代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。據(jù)報道［46］,不僅肥胖和糖尿病患者的血清抵抗素水平顯著升高,銀屑病患者血清中也檢測出高表達的抵抗素,且抵抗素水平似乎與銀屑病的嚴(yán)重程度、是否伴有心血管疾病相關(guān)。因此,抵抗素可能是銀屑病與心血管等疾病的生物標(biāo)志物之一。

6.3脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種具有抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化等作用的脂肪因子。脂聯(lián)素通過與細胞表面受體脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)結(jié)合介導(dǎo)細胞效應(yīng),激活A(yù)MPK、PPAR-α、PPAR-γ等信號通路,介導(dǎo)銀屑病和代謝綜合征的發(fā)病。研究［47］表明,與對照組相比,糖尿病患者的空腹血漿中脂聯(lián)素表達降低,而高水平的脂聯(lián)素可以增加HDL-C水平,提高脂蛋白的分解代謝能力,降低甘油三酯水平,從而改善肥胖相關(guān)的代謝綜合征。此外,脂聯(lián)素在銀屑病中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。不僅銀屑病患者的皮膚組織和皮下脂肪中的脂聯(lián)素水平降低,在脂聯(lián)素缺乏小鼠的真皮中也觀察到Vγ4+γδT細胞浸潤增強,IL-17表達增加,具有嚴(yán)重的銀屑病樣皮損［48］。因此,脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)銀屑病和代謝綜合征中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

7 腸道菌群對銀屑病合并代謝綜合征的影響

隨著研究者對銀屑病及其共病發(fā)病機制的深入探索,關(guān)于銀屑病合并代謝綜合征的機制研究也日漸豐富。銀屑病可以影響腸道菌群的組成和代謝產(chǎn)物,同樣腸道菌群也可以通過免疫和炎癥等途徑影響皮膚和代謝。腸道菌群作為研究熱點,菌群的紊亂能夠介導(dǎo)銀屑病和代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。研究［49-51］發(fā)現(xiàn),銀屑病和代謝紊亂患者的糞便中嗜黏蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)的豐度顯著降低,且與脂肪酸氧化、脂肪褐變的水平呈正相關(guān),與胰島素抵抗、心血管風(fēng)險和肥胖等呈負(fù)相關(guān)。一項關(guān)于糞便移植的研究［52］發(fā)現(xiàn),把6個月大的K14-VEGF-A轉(zhuǎn)基因銀屑病小鼠的糞便上清液灌胃到2個月大的K14-VEGF-A轉(zhuǎn)基因小鼠中,8周后誘發(fā)了小鼠的代謝紊亂,可能與銀屑病小鼠糞便中狄氏副擬桿菌(P.distasonis)和阿爾登梭菌(Clostridiumaldenense)的相對減少,拉瓦異普雷沃菌(Alloprevotellarava)和產(chǎn)乙酸微生物(Barnesiellaintestinihominis)的相對富集有關(guān)。同時,腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致腸道屏障的破損。O′Neill等［53］在銀屑病患者的血漿中分離出腸道細菌的DNA;Olejniczak-Staruch等［54］也觀察到銀屑病患者血清中腸道脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP)和緊密連接蛋白3(claudin-3)的濃度升高,且肥胖患者中IFABP的濃度與PASI評分呈正相關(guān)。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物在治療銀屑病合并代謝綜合征方面也起關(guān)鍵作用。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)作為膳食纖維在結(jié)腸中發(fā)酵的產(chǎn)物之一［55］,可以通過多種途徑影響人體的代謝和免疫:一方面SCFAs可以刺激體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)生成,降低血漿膽固醇的水平;另一方面SCFAs能抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)活性,降低脂肪組織中關(guān)鍵脂解酶HSL的磷酸化水平,從而抑制甘油三酯的分解和游離脂肪酸的生成［56］;另外,SCFAs還能通過特定的G蛋白偶聯(lián)受體參與脂質(zhì)和葡萄糖的代謝,抑制NF-κB信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而減少腸道和身體其他器官的炎癥［57］。研究［58-59］發(fā)現(xiàn),銀屑病、代謝綜合征患者的腸道微生物組中SCFAs生產(chǎn)菌顯著減少,而攝入益生菌后增加了結(jié)腸近端和遠端的乳酸濃度,改變了微生物群的細菌多樣性并導(dǎo)致丁酸等SCFAs生產(chǎn)菌增加,從而影響銀屑病和代謝性疾?。?0］。因此,干預(yù)腸道微生物群可能是治療銀屑病和代謝綜合征等全身炎癥性疾病的方法之一。

8 小結(jié)與展望

銀屑病是全身炎癥性疾病,不僅影響皮膚和關(guān)節(jié),還與代謝綜合征等系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)。其中,銀屑病合并代謝綜合征可能與遺傳、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥狀態(tài)、脂肪因子水平的改變、腸道菌群失調(diào)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),部分生物制劑對銀屑病和代謝綜合征有治療作用,如銀屑病合并代謝綜合征、肥胖的患者,給予抗TNF治療可以降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平,改善代謝狀況［61］;但銀屑病合并代謝綜合征病因病機復(fù)雜,上游和下游信號通路的機制尚未完全清楚,因此需要大量的臨床研究和動物實驗,探討相關(guān)發(fā)病機制,為銀屑病合并代謝綜合征的靶向治療提供依據(jù)?？傊?管理銀屑病不僅應(yīng)做到“未病先防”,積極治療銀屑病,并預(yù)防可能出現(xiàn)的并發(fā)癥;也應(yīng)做到“既病防變”,如若發(fā)生銀屑病合并共病,可采取多學(xué)科聯(lián)合診療,減輕疾病給患者帶來身體和精神損傷,提高其生活質(zhì)量。