駱彥霏,王遠(yuǎn)志,符文好,韓科

天皰瘡是一種以出現(xiàn)針對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞表面橋粒成分的特異性IgG抗體引起棘層細(xì)胞松解為特征的自身免疫性慢性大皰性疾病?；颊叩纳钯|(zhì)量受到嚴(yán)重影響甚至危及生命。目前天皰瘡首選治療仍是糖皮質(zhì)激素,根據(jù)病情可酌情聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑,如甲氨蝶呤、環(huán)孢素等［1］。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起很多不良反應(yīng),如肥胖、感染、消化道出血及骨質(zhì)疏松等。隨著時(shí)代和醫(yī)療水平的進(jìn)步,靶向治療的生物制劑受到人們的重視,利妥昔單抗是一種單克隆抗體,被用于治療難治性天皰瘡患者,但仍有部分患者療效欠佳［2］。探索其他新的治療迫在眉睫。JAK抑制劑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)/歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)可用于治療自身免疫性疾病,如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等,還可應(yīng)用于如特應(yīng)性皮炎、斑禿及白癜風(fēng)等皮膚疾病的臨床治療［3］。天皰瘡是一種自身免疫性疾病,有國(guó)外學(xué)者提出JAK抑制劑可能成為治療天皰瘡的新方法［4］。巴瑞替尼(baricitinib)為口服的JAK1和JAK2抑制劑,為探究巴瑞替尼在天皰瘡治療的療效及安全性,本研究回顧性分析了海南省人民醫(yī)院皮膚科2021年1月—2022年6月使用巴瑞替尼治療天皰瘡患者的資料,記錄巴瑞替尼治療前后橋粒芯糖蛋白1(desmoglein 1, Dsg1)和橋粒芯糖蛋白3(desmoglein 3, Dsg3)抗體值,總結(jié)巴瑞替尼治療天皰瘡的療效及安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2021年1月—2022年6月在海南省人民醫(yī)院皮膚科住院且使用巴瑞替尼治療的天皰瘡患者。依據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光及抗Dsg1抗體陽(yáng)性或/和抗Dsg3抗體陽(yáng)性,確診為天皰瘡,包括新確診未經(jīng)治療或傳統(tǒng)方案治療控制不佳的患者和既往治療后復(fù)發(fā)加重的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):有肝炎、結(jié)核及嚴(yán)重感染病史;有惡性腫瘤病史;妊娠和有妊娠計(jì)劃的婦女;有精神病史、不能配合治療。

1.2方法 患者住院確診為天皰瘡后,或既往已確診再次復(fù)發(fā),住院期間予巴瑞替尼(商品名:艾樂(lè)明,廠家:LillydelCaribe, Inc)4 mg/d口服,聯(lián)合0.8～1.2 mg/(kg·d)靜脈滴注糖皮質(zhì)激素(以甲潑尼龍為計(jì)算),糖皮質(zhì)激素減量:50～70 m/d時(shí),每1～2周減20%;30～50 mg/d 時(shí),每1～2周減8 mg;16～30 mg/d時(shí),每2～4周減量2～8 mg;達(dá)16 mg/d時(shí),每月減2～4 mg,直至 ≤ 8 mg/d 長(zhǎng)期維持或根據(jù)病情逐漸停藥;巴瑞替尼4 mg/d口服,如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),則酌情予以停用。

1.3觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效按4級(jí)進(jìn)行判定［5］,分別為痊愈:> 95%紅斑轉(zhuǎn)為暗紅或淡紅,水皰全部消退,糜爛面全部結(jié)痂并大部分脫落;顯效:75%～95%紅斑轉(zhuǎn)為暗紅或淡紅,水皰干涸,大部分糜爛面愈合;好轉(zhuǎn):50%～<75%的紅斑轉(zhuǎn)為暗紅或淡紅,水皰干涸,50%～<75%的糜爛面結(jié)痂;無(wú)效:<50% 的紅斑轉(zhuǎn)為暗紅或淡紅,仍有水皰,糜爛面>50%以上未結(jié)痂、濕潤(rùn)。采用2007年P(guān)futze等［6］提出的國(guó)際通用的自身免疫性大皰性皮膚病嚴(yán)重程度評(píng)分(autoimmune bullous skin disorder intensity score, ABSIS),分別對(duì)皮膚和口腔黏膜進(jìn)行評(píng)分。皮膚嚴(yán)重程度評(píng)分由患者皮損面積(占體表面積百分比)與加權(quán)系數(shù)相乘所得(共計(jì)0～150分),其中患者皮損面積由九分法(即頭面頸9%、單側(cè)上臂及手9%、軀干及會(huì)陰27%、臀5%、雙足7%、雙大腿21%和雙小腿13%)或手掌法(以患者1個(gè)手掌的面積為體表面積的1%)得出;加權(quán)系數(shù)由患者皮損種類(lèi)決定,即水皰和糜爛者系數(shù)為1.5,糜爛面干燥者系數(shù)為1.0,有新生的上皮、炎癥后的紅斑及色素沉著者系數(shù)為0.5?？谇火つp害嚴(yán)重程度評(píng)分包括受累范圍及癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分,兩部分獨(dú)立計(jì)分:受累范圍評(píng)分根據(jù)口腔解剖結(jié)構(gòu)分為11個(gè)部位,每部位受累計(jì)1分(共計(jì)0～11分),包括:①上、下齦黏膜;②上、下唇黏膜;③左、右頰黏膜;④軟、硬腭;⑤舌;⑥口腔底;⑦咽。癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分根據(jù)吞咽9種食物帶來(lái)的不適感程度評(píng)分,按順序依次計(jì)1～9 分:水、湯、酸奶、奶油蛋羹、土豆泥或煎雞蛋、烤魚(yú)、面包、蘋(píng)果或生胡蘿卜及牛排或全麥面包,不適感的權(quán)重:常有疼痛出血為1;有時(shí)疼痛出血為 0.5;從未出現(xiàn)過(guò)不適為0。將每種食物代表的分值與不適感的權(quán)重相乘得出分?jǐn)?shù),總分為45分。在患者入院、出院時(shí)分別對(duì)皮膚和口腔黏膜進(jìn)行評(píng)分。記錄巴瑞替尼治療前后Dsg1和Dsg3抗體值。同時(shí)觀察治療過(guò)程中可能引起的感染、肝功能異常、血脂升高等不良反應(yīng)及其轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1一般資料 本科室2021年1月—2022年6月共收治23例使用巴瑞替尼的天皰瘡患者,其中尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)18例、紅斑型天皰瘡(pemphigus erythema,PE)3例及落葉型天皰瘡(pemphigus foliaceus,PF)2例。男8例,女15例,年齡30～74歲,平均55.30歲。病程0.5～6年,平均1.67年。23例患者均伴有不同程度的口腔黏膜損害。

2.2臨床療效 經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后在23例患者中,痊愈11例(47.83%),顯效9例(39.13%),好轉(zhuǎn)2例(8.69%),無(wú)效1例(4.35%);無(wú)效患者考慮可能與住院時(shí)間較短,巴瑞替尼藥物尚未起效有關(guān)。后期在門(mén)診隨訪,患者皮損較前明顯好轉(zhuǎn),治療有效。其中2例天皰瘡患者治療前后臨床圖片如圖1～2。

圖1a 治療前圖片; 圖1b 治療8周后圖片; 圖2a 治療前圖片; 圖2b 治療7周后圖片

2.3皮膚ABSIS評(píng)分結(jié)果 入院時(shí)23例患者皮膚ABSIS評(píng)分為36～87分,平均(57.20±12.78)分,出院時(shí)患者皮膚ABSIS評(píng)分為12～31分,平均(21.04±5.18)分。治療前皮膚ABSIS評(píng)分的平均值為57.20),明顯高于治療后皮膚ABSIS評(píng)分的平均值(21.04),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.02,P<0.01)。

2.4口腔黏膜ABSIS評(píng)分結(jié)果

2.4.1受累部位 入院時(shí)23例患者口腔受累部位為1～6個(gè)部位,平均為(3.83±1.23)個(gè)。最常受累部位為頰黏膜、上顎及牙齦。出院時(shí)患者口腔受累部位為0～3 個(gè)部位,平均為(1.61±0.78)個(gè)。患者使用巴瑞替尼治療前口腔ABSIS評(píng)分(受累部位)的中位數(shù)為4.00,明顯高于治療后口腔ABSIS評(píng)分(受累部位)的中位數(shù)(2.00),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 巴瑞替尼治療前后口腔ABSIS評(píng)分配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn) M(P25,P75)

2.4.2癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分 根據(jù)吞咽9種食物帶來(lái)的不適感程度評(píng)分?；颊呤褂冒腿鹛婺嶂委熐翱谇籄BSIS評(píng)分(癥狀嚴(yán)重程度)的中位數(shù)(15.00),明顯高于治療后口腔ABSIS評(píng)分(癥狀嚴(yán)重程度)的中位數(shù)(8.50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

2.5抗Dsg1和Dsg3抗體值變化 本研究所有天皰瘡患者抗Dsg1抗體均是陽(yáng)性(<14 U/mL),抗Dsg3抗體(<7 U/mL)除3例紅斑型天皰瘡患者和2例落葉型天皰瘡患者為陰性外,其余均是陽(yáng)性。

2.5.1抗Dsg1抗體值 治療前患者抗Dsg1抗體值為105.14～148.36 U/mL (<14 U/mL),平均為(132.50±11.46) U/mL。治療后患者抗Dsg1抗體值為52.12～92.12 U/mL,平均為(70.76±12.57) U/mL。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),治療前抗Dsg1抗體值明顯高于治療后抗Dsg1抗體值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=24.04,P<0.01)。

2.5.2抗Dsg3抗體值 治療前患者抗Dsg3抗體值為3.83～143.78 U/mL(<7 U/mL)。治療后患者抗Dsg3抗體值為0.08～92.35 U/mL。采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn),治療前抗Dsg3抗體值的中位數(shù)124.12(110.41,130.84),明顯高于治療后Dsg3抗體值的中位數(shù)63.42(48.27,79.35),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.20,P<0.01)。

2.6不良反應(yīng) 本研究23例患者中有8例(34.78%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),1例住院期間出現(xiàn)帶狀皰疹感染,3例發(fā)生皮損處細(xì)菌感染,1例黏膜部位出現(xiàn)真菌感染;1例出現(xiàn)輕度肝功能異常(同時(shí)予護(hù)肝藥物治療,后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常),2例出現(xiàn)血脂輕度升高。

3 討論

JAK抑制劑是一種新的靶向藥物,JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)信號(hào)通路(即JAK-STAT通路)是炎性細(xì)胞因子的下游信號(hào)通路,自身免疫性疾病和炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的大部分細(xì)胞因子通過(guò)JAK-STAT通路參與胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)［7］。研究表明,JAK抑制劑可治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、紅斑狼瘡及結(jié)節(jié)病等疾?。?］。天皰瘡是一種自身免疫性疾病,其自身免疫啟動(dòng)過(guò)程中,抗原提呈細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞識(shí)別并攝取抗原,通過(guò)自身主要組織相融性復(fù)合體Ⅱ(MHCⅡ)抗原復(fù)合物提呈給原始T細(xì)胞,并使之活化為輔助性T細(xì)胞(Th)1、Th2、Th17 及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等,這些細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子,其中白細(xì)胞介素(IL)和腫瘤壞死因子TNF-α 等參與了炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及纖溶酶原-纖溶酶的激活［9］,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)間黏附功能的喪失。因此有國(guó)外學(xué)者提出JAK抑制劑可能成為治療天皰瘡新的方法。

巴瑞替尼為口服的JAK1和JAK2抑制劑,通過(guò)抑制酪氨酸激酶來(lái)抑制JAK STAT信號(hào)通路,從而達(dá)到抑制炎癥的作用［10］。研究證實(shí),可應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、皮肌炎等疾病的治療［11-14］。

本研究23例天皰瘡患者,經(jīng)過(guò)巴瑞替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療,治療后皮膚ABSIS評(píng)分［12～31分,平均(21.04±5.18)分］明顯低于治療前［36～87分,平均(57.20±12.78)分］?；颊咧委熐翱谇籄BSIS評(píng)分(受累部位、癥狀嚴(yán)重程度)的中位數(shù),分別明顯高于治療后口腔ABSIS評(píng)分(受累部位)的中位數(shù)(2.00)。患者治療前口腔ABSIS評(píng)分(癥狀嚴(yán)重程度)的中位數(shù)(15.00),明顯高于治療后口腔ABSIS評(píng)分(癥狀嚴(yán)重程度)的中位數(shù)(8.50)。患者治療前后抗Dsg1抗體通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),治療后抗Dsg1抗體值明顯低于治療前。治療前抗Dsg3抗體值的中位數(shù)(124.12),明顯高于治療后抗Dsg3抗體值的中位數(shù)(63.42)。綜上可見(jiàn)巴瑞替尼治療后患者皮膚ABSIS評(píng)分、口腔黏膜ABSIS評(píng)分、抗Dsg1抗體值及抗Dsg3抗體值均低于治療前,巴瑞替尼治療天皰瘡療效顯著。

安全性方面,既往文獻(xiàn)報(bào)告JAK抑制劑可能會(huì)引起淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和血小板數(shù)量減少。感染是最常見(jiàn)的不良反應(yīng),特別是帶狀皰疹感染。此外,JAK抑制劑還可能會(huì)引起肌酐和血脂升高,肝功能異常等［15］。使用巴瑞替尼可能引起的不良反應(yīng)有感染、消化道反應(yīng)、惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病、血栓形成以及實(shí)驗(yàn)室檢查異常等,大多數(shù)不良反應(yīng)比較輕,很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究23例患者中有8例(34.78%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),均經(jīng)后續(xù)治療后癥狀得到緩解,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

截至2022年底國(guó)內(nèi)尚未發(fā)表巴瑞替尼治療天皰瘡的臨床研究,筆者首次對(duì)巴瑞替尼治療天皰瘡進(jìn)行匯總性分析,但本研究存在以下局限性:①未設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組,患者療效僅可做自身對(duì)照;②研究納入病例數(shù)較少;③隨訪的時(shí)間短,未能長(zhǎng)遠(yuǎn)觀察患者臨床療效及安全性。天皰瘡患者長(zhǎng)期使用巴瑞替尼的不良反應(yīng)還需要更多的臨床數(shù)據(jù),巴瑞替尼治療天皰瘡的用量及起效時(shí)間需要進(jìn)一步研究,因此,積極進(jìn)行巴瑞替尼與天皰瘡治療的臨床研究意義重大。綜上,本研究提示巴瑞替尼是治療天皰瘡的一種有效且安全的藥物,對(duì)于使用免疫抑制劑及生物制劑有禁忌的患者可考慮聯(lián)合本藥治療。