吳 艷，艾 芬

1. 江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部（武漢 430056） 2. 武漢市中心醫(yī)院急診科（武漢 430014）

原發(fā)性高血壓屬于全身性慢性疾病，血壓長期不達標可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能改變。據(jù)統(tǒng)計，我國高血壓患病率呈不斷上升趨勢[1]。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）主要表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌重量增加及心肌重塑，為高血壓常見的靶器官損害之一。LVH 可增加高血壓人群心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，如腦卒中、心力衰竭、心肌梗死、心律失常等[2-3]。高血壓并發(fā)LVH 的影響因素包括血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)因素，如性別、年齡、血壓等，探討有臨床價值的影響因素并可視化預(yù)測高血壓患者并發(fā)LVH 的風(fēng)險尤為重要。目前國內(nèi)外關(guān)于高血壓并發(fā)LVH 列線圖預(yù)測模型的研究尚不充分，本研究旨在構(gòu)建并驗證原發(fā)性高血壓患者并發(fā)LVH 的預(yù)測模型，為LVH 的預(yù)防和診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入與排除標準

選取2022年1月至12月于武漢市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的原發(fā)性高血壓患者為研究對象，根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index, LVMI）將其分為LVH 組和非LVH 組。納入標準：①LVH 組：原發(fā)性高血壓及LVH 的診斷符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》標準[4]，男性LVMI ≥115 g·m-2、女性LVMI ≥95 g·m-2；②非LVH 組：符合原發(fā)性高血壓診斷標準[4]，且男性LVMI ＜115 g·m-2、女性LVMI ＜95 g·m-2。排除標準：①年齡＜18歲、妊娠、哺乳期婦女；②患有心房顫動、心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、先天性心臟病、重癥心臟瓣膜病者；③存在血栓性疾病者，如急性腦梗塞、肺栓塞、心肌梗死等；④合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤者；⑤心、肝、腎、肺等臟器功能嚴重障礙者；⑥入院前1 個月有手術(shù)、外傷、出血史者；⑦入院前接受過抗血小板和（或）抗凝治療者。本研究經(jīng)武漢市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過（WHZXKYL2023-044）。

1.1.2 樣本量計算

本研究主要研究的因變量為二分類變量，參照文獻[5]將高血壓患者并發(fā)LVH 的幾率設(shè)定為30%，預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)高血壓患者并發(fā)LVH 幾率的相對誤差約6%，選擇雙側(cè)檢驗，第一類錯誤α取5%，置信水平（1-α）為0.95。樣本量計算公式為n=（1.96/0.06）2×0.3×（1-0.3），計算出初始樣本量為225 例。

1.2 資料收集

回顧性收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、高血壓家族史、分級、病程、降壓藥服用情況、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）及靜息心率（resting heart rate, RHR）。其中，降壓藥服用情況包括腎素-血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）阻滯劑、鈣通道阻滯劑、β 受體阻滯劑、利尿劑和未服藥。體質(zhì)量指數(shù)=體質(zhì)量（kg）/身高2（m）。

收集患者入院24 小時內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果，包括尿酸（uric acid, UA）、甘油三酯（triglyceride,TG）、 總 膽 固 醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、血小板計數(shù)（platelet count, PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume, MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width, PDW）、D- 二聚體（D-dimer, D-D）、 纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、 總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、紅細胞分布寬度標準差（red cell distribution width standard deviation, RDW-SD）、紅細胞分布寬度變異系 數(shù)（red cell distribution width coefficient of variation, RDW-CV）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）、肌鈣蛋白I（troponin I, TnI）、血清白蛋白（serum albumin, ALB）、球蛋白（globulin, GLB）、血清鈣、血清鉀、血清鈉。

收集患者經(jīng)胸超聲心動圖檢查結(jié)果，包括室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室舒張末期內(nèi)徑。左心室質(zhì)量以及LVMI 的計算運用Devereux 心室重量校正公式：左心室質(zhì)量（g）=0.8×1.04×[（左心室舒張末期內(nèi)徑+室間隔厚度+左心室后壁厚度）3-左心室舒張末期內(nèi)徑3]+0.6；體表面積（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體質(zhì)量（kg）-0.152 9；LVMI（g·m-2）=左心室質(zhì)量（g）×體表面積（m-2）。

1.3 統(tǒng)計分析

采用R 4.2.1與R-Studio 2022.07.1-554 軟件進行統(tǒng)計分析。樣本經(jīng)K 折交叉驗證（設(shè)置K=8）劃分為訓(xùn)練集和驗證集。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)和標準差（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。在訓(xùn)練集中運用LASSO 回歸篩選可能影響原發(fā)性高血壓患者并發(fā)LVH 的因素，利用單因素和多因素Logistic 回歸（both 法）進一步篩選LVH 的獨立影響因素，以此構(gòu)建預(yù)測模型。模型的區(qū)分度、校準度、適用度通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）、Hosmer-Lemeshow檢驗、校準曲線及決策曲線進行評價與驗證，并繪制列線圖可視化呈現(xiàn)預(yù)測模型。所有統(tǒng)計分析均選擇雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共納入332 例患者，其中訓(xùn)練集236 例、驗證集96 例。訓(xùn)練集中LVH 組患者88 例、非LVH組148 例，驗證集中LVH 組患者39 例、非LVH組57 例。訓(xùn)練集中兩組SBP、RHR、ALB、TnI 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），驗證集中兩組高血壓病程、SBP、FIB、ALB 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究對象的基線資料見表1。

表1 訓(xùn)練集與驗證集的基線資料比較Table 1. Comparison of baseline data between the training set and validation set

2.2 LVH影響因素篩選和預(yù)測模型構(gòu)建

采用LASSO 回歸法對自變量進行篩選，結(jié)合偏自然比擬差波動及具體自變量情況，選擇MSE最小值截點作為最優(yōu)模型以篩選變量，共獲得9個自變量，分別為RAAS 抑制劑、SBP、RHR、PDW、FIB、ALB、TnI、利尿劑、高血壓病程，見圖1。運用單因素及多因素Logistic 回歸分析上述自變量，結(jié)果顯示ALB [OR=0.90，95%CI（0.81，0.99），P=0.032]、RHR [OR=0.96，95%CI（0.93，0.98），P=0.002]、PDW [OR=0.36，95%CI（0.14，0.96），P=0.042)]、SBP [OR=1.03，95%CI（1.01，1.05），P＜0.001]為原發(fā)性高血壓患者LVH 的獨立影響因素，見表2。根據(jù)上述4 個獨立影響因素構(gòu)建原發(fā)性高血壓患者發(fā)生LVH 風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型，見圖2。

圖1 訓(xùn)練集的LASSO回歸模型影響因素篩選Figure 1. Screening for influencing factors in the training set using the LASSO regression model注：A.LASSO回歸的系數(shù)路徑；B.LASSO回歸驗證結(jié)果。

圖2 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建Figure 2. Establishment of the Nomogram predictive model

2.3 LVH預(yù)測模型驗證

2.3.1 區(qū)分度

預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集的ROC 曲線見圖3，基于Bootstrap 重抽樣500 次獲得模型區(qū)分度的區(qū)間，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗證集的AUC 值分別為0.738[95%CI（0.672，0.804），P＜0.05]和0.637[95%CI（0.625，0.793），P＜0.05]。De Long 檢驗顯示，預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集ROC 曲線的AUC 值無顯著差異（P＞0.05），表明預(yù)測模型的區(qū)分度良好。

圖3 預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集中的ROC曲線Figure 3. ROC curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.訓(xùn)練集；B.驗證集。

2.3.2 校準度

訓(xùn)練集和驗證集Hosmer-Lemeshow 檢驗的χ2值分別為14.48（P=0.11）、14.84（P=0.09），表明模型的預(yù)測風(fēng)險和實際發(fā)生風(fēng)險未存在顯著不一致。校準度曲線顯示，訓(xùn)練集中預(yù)測模型的曲線與理想曲線基本貼近、Brier 評分小于0.25；驗證集曲線遠離理想曲線，但仍呈現(xiàn)擬合趨勢、Brier 評分小于0.25，以上結(jié)果說明預(yù)測模型具有良好的校準度，見圖4。

圖4 預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集中的校準曲線Figure 4. Calibration curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.訓(xùn)練集；B.驗證集。

2.3.3 適用度

訓(xùn)練集決策曲線結(jié)果顯示，預(yù)測模型離開點趨近于0，融入點取值0.45，對應(yīng)成本效益區(qū)間分別為1 ∶ 100、2 ∶ 3，逐漸遞減，即決策曲線閾值小于0.45 時，臨床凈獲益明顯。驗證集決策曲線顯示，預(yù)測模型離開點趨近于0，融入點取值0.55，對應(yīng)成本效益區(qū)間分別為1 ∶ 100、6 ∶ 5，亦逐漸遞減，總體趨勢與訓(xùn)練集大致相同但有所出入，見圖5。

圖5 預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集中的決策曲線Figure 5. Decision curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.訓(xùn)練集；B.驗證集。

3 討論

LVH 是高血壓患者的一種初始適應(yīng)性反應(yīng)，但隨著時間推移和病情進展，高血壓合并LVH 會增加心血管疾病發(fā)生率，患者將面臨心肌梗塞、心力衰竭等風(fēng)險[3]。因此，及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)LVH至關(guān)重要。本研究回顧性收集原發(fā)性高血壓患者的臨床資料，分析影響LVH 的相關(guān)因素，構(gòu)建并驗證高血壓患者并發(fā)LVH 的預(yù)測模型。

RHR 是臨床工作中評估心血管疾病的常用指標，既往的研究顯示，RHR 較高的人群罹患心血管疾病和死亡風(fēng)險會增加[6-7]。然而，目前RHR與高血壓并發(fā)LVH 的關(guān)聯(lián)仍存在爭議。周麗娟等研究表明，RHR 增快為LVH 的獨立危險因素[8]。一項納入6 860 名受試者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，男性的RHR 與LVH 的發(fā)生呈負相關(guān)，但在女性中二者的相關(guān)性并不明顯[9]。張玲玉等根據(jù)RHR 水平將研究對象分為不同亞組進行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高血壓患者RHR ≤80 bpm 時，RHR 與LVMI 呈負相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，RHR 增快為LVH 的保護因素，與既往研究結(jié)果一致。

PDW 不僅用于評價血小板體積異質(zhì)性，同時也是一種血小板活化標志物。Vagdatli 等研究發(fā)現(xiàn)，PDW 不會在血小板溶脹時增加，其水平能較精確地反映血小板的活化過程[11]。Xu 等研究表明，PDW是影響血壓的獨立血小板活性參數(shù)，高血壓的發(fā)生可能與血小板活化及聚集增強有關(guān)[12]。Li 等證明了PDW 與高血壓不同亞型之間的關(guān)聯(lián)[13]。Fujita 等研究發(fā)現(xiàn)PDW 與LVH、左心室收縮及舒張功能障礙呈正相關(guān)[14]。以上研究均提示PDW 與高血壓及LVH 存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，PDW 為LVH的保護因素，這可能與樣本分布區(qū)間不夠廣泛有關(guān)，有待更多臨床研究確定兩者關(guān)系。PDW 在臨床工作中簡單易得，觀察PDW 水平可能有助于評估高血壓患者LVH 風(fēng)險。

ALB 是人體最豐富的循環(huán)蛋白，已成為心血管風(fēng)險的獨立預(yù)測因子[15]。目前關(guān)于ALB 的研究多集中于冠狀動脈疾病、心力衰竭、心房顫動等[16-18]，尚缺乏ALB 與原發(fā)性高血壓患者并發(fā)LVH 的報道。本研究結(jié)果顯示，高血壓伴LVH 患者的ALB水平低于非LVH 患者，ALB 為LVH 的保護因素，可能歸因于炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激。研究表明，炎癥細胞因子升高與LVH 有關(guān)，炎癥參與LVH 的進展過程[19]。而ALB 可通過選擇性抑制細胞因子誘導(dǎo)的血管細胞粘附分子-1 的表達以及增加氧自由基的清除來減弱炎癥反應(yīng)[20-21]。因此，ALB 與LVH 關(guān)聯(lián)的機制之一可能取決于白蛋白在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的作用。研究顯示，心肌細胞內(nèi)活性氧增多可引起心肌肥厚，氧化應(yīng)激參與左心室重塑進程[22-24]。而ALB 含有豐富的巰基，具有重要的抗氧化特性，可增加氧自由基的清除,說明ALB 可能通過氧化應(yīng)激影響LVH 的發(fā)生發(fā)展[20]。ALB 和LVH的相關(guān)性與其具體機制有待進一步研究證實。

高血壓是LVH 最常見的病因，即心臟在后負荷增加的情況下收縮可引起LVM 增加。本研究結(jié)果顯示，LVH 組與非LVH 組間的SBP 水平存在顯著差異，SBP 在訓(xùn)練集和驗證集中均為LVH的獨立危險因素，這與Hendriks 等[25]的研究結(jié)論一致，該項孟德爾隨機化研究表明，較高的血壓會直接影響心臟的結(jié)構(gòu)與功能，SBP 升高和左心室質(zhì)量增加存在因果關(guān)系。本研究未發(fā)現(xiàn)高血壓病程與LVH 的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，實際上高血壓病程的數(shù)據(jù)較難獲取，由于部分患者平時未監(jiān)測血壓，極有可能在確診高血壓前就已罹患該病。

既往也有少數(shù)研究構(gòu)建了高血壓并發(fā)LVH 的臨床預(yù)測模型。劉金婷將500 例高血壓患者作為訓(xùn)練集，最終篩選出體質(zhì)量指數(shù)、尿蛋白、血小板、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑使用史、膩苔、舌暗淡、陰虛質(zhì)共7 個因素，結(jié)果表明該中西醫(yī)結(jié)合預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效能，但驗證集樣本量僅20 例，相對于訓(xùn)練集數(shù)量過少[26]。Ye 等發(fā)現(xiàn)性別、高血壓病程、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和SBP可作為預(yù)測高血壓患者LVH 的可靠因子，預(yù)測模型的ROC 曲線下面積為0.724,還需進一步的外部驗證數(shù)據(jù)來判定該預(yù)測模型的性能[27]。本研究根據(jù)ALB、RHR、PDW、SBP4 個預(yù)測因子構(gòu)建了預(yù)測模型，為原發(fā)性高血壓患者發(fā)生LVH 的風(fēng)險預(yù)測提供了一定的參考。

綜上所述，本研究構(gòu)建并驗證了原發(fā)性高血壓患者并發(fā)LVH 的預(yù)測模型，有助于原發(fā)性高血壓患者LVH 的風(fēng)險預(yù)測和病情評估，為LVH 的臨床診療提供參考。本研究存在以下局限性：一是納入了部分已接受降壓治療的高血壓患者，但兩組患者降壓藥物使用情況比較無明顯差異，故藥物對研究結(jié)果影響相對較?。欢茄芯康臉颖玖枯^少，后續(xù)有待擴大樣本量進一步驗證本研究結(jié)論；三是本研究為回顧性研究，存在信息偏倚。