許麗麗,李舒悅,王麗曼,陳艷,戴夢飛,徐航,葛衛(wèi)紅

(1.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院藥學部,南京 210008;2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院,南京 210009)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是世界上主要的死亡原因,2008年全球死于CVD的人數約為1 730萬,約占總死亡人數的30%;到2030年,全球CVD死亡人數預計將增至2 340萬,占總死亡人數的35%[1]。我國CVD死亡人數占總死亡人數的40%,是造成人口死亡或過早死亡的主要原因[2]?？顾ㄖ委?本文僅研究抗血小板治療和抗凝治療)作為CVD的重要防治手段已在臨床上廣泛應用[3]。但是,抗栓治療是一把“雙刃劍”,它在防治CVD的同時會導致出血風險的增加[4]。因此,探究抗栓治療的危險因素,把握血栓和出血的風險平衡對患者的預后至關重要。

近年來,國內外有大量研究對抗栓治療中抗凝和抗血小板相關危險因素進行探索。本文通過文獻計量學的研究方法對抗栓治療相關預后危險因素的文獻進行檢索,并進行科學的總結分析,以了解影響抗栓藥物引起出血或血栓并發(fā)癥的危險因素的研究現狀,為制定規(guī)范化診療程序、分級標準和全程風險管理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 檢索中文數據庫(中國期刊全文數據、萬方數據庫、維普數據庫)核心期刊和學位論文以及英文數據庫(PubMed、Web of science、MEDLINE),按主題詞“抗凝藥物/新型口服抗凝藥/直接口服抗凝藥/抗血小板藥物/華法林/肝素/阿司匹林/氯吡格雷/替格瑞洛/利伐沙班/達比加群酯”和關鍵詞“影響因素/出血風險/血栓風險”以及其英文進行檢索。統計2011年1月至2021年11月中各研究文獻中提到的抗栓藥物的影響因素以及發(fā)生抗栓并發(fā)癥的危險因素。

1.2文獻納排標準

1.2.1納入標準 ①研究對象:因各種原因需要進行抗凝治療或抗血小板治療的患者;②研究內容:抗栓藥物治療預后的影響因素或出血、血栓的預測指標或高危因素;③文獻類型:論著;④研究方法:觀察性研究。

1.2.2排除標準 ①重復發(fā)表的文獻;②與本研究主題無關的文獻;③通過各種途徑未能獲得原文的文獻。

1.3文獻質量評價 將檢索到的文獻導入Endnote軟件后去除重復文獻,根據納入與排除標準對文獻題目、關鍵詞與摘要逐一進行篩選。如有疑問由作者和第二名研究者共同閱讀全文再做決定,若意見不同則由第三名研究者閱讀全文后做出最后決定。對最終納入的研究文獻進行統計和分析。

1.4文獻分析方法 應用Excel建立數據庫,統計文獻基本情況(第一作者、作者單位、期刊來源、發(fā)表年份、文獻類型)和文獻主要內容(研究對象、研究方法、樣本量、研究結果)等。使用Excel 2019對文獻的發(fā)表時間、發(fā)表國家、研究方法、樣本數量以及危險因素的地區(qū)差別進行分析,使用VOSviewer軟件對3類藥物的抗栓治療危險因素進行可視化分析。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢索到相關中、英文文獻1 535篇,經篩選剔除重復文獻、無關文獻、案例報道等文章后剩余595篇,其中中文文獻263篇,英文文獻332篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2文獻發(fā)表時間 從總體來看,2011年后年文獻總數量呈上升趨勢,2015年達到高峰73篇,2016年小幅回落至66篇,2017年增加至72篇后年文獻總數量連續(xù)3年下降至2019年的55篇,2020年小幅提高至58篇后2021年下降至42篇,見圖2。其中,英文文獻數量變化趨勢與文獻總數量變化趨勢相似;中文文獻數量在2011—2014維持較低水平,2015年顯著增長后發(fā)文量維持在每年約30篇。從研究的藥物類型來看,研究抗血小板藥物、華法林和新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOACs)治療危險因素的文獻占比近十年分別處于下降、穩(wěn)定和上升趨勢,見圖3。

圖2 抗栓治療危險因素文獻數量變化趨勢

圖3 3類抗栓治療危險因素文獻占比變化趨勢

2.3英文文獻發(fā)表國家 納入的332篇英文文獻分別來自18個不同國家,對文獻發(fā)表量前10的國家進行排序,以顯示抗栓危險因素在全球分布情況見圖4。排名前三的國家分別為美國(75篇,占22.6%)、中國(69篇,占20.8%)和日本(42篇,占12.7%),這表明我國在抗栓危險因素研究方面的論文產出較高。

圖4 抗栓治療危險因素英文文獻前10國家的年發(fā)文量

2.4文獻研究方法 納入的595篇文獻按照研究方法可分為前瞻性隊列研究(25.9%)、回顧性隊列研究(25.4%)、病例對照研究(17.3%)以及橫斷面研究(31.4%)。中文文獻多采用橫斷面研究(31.9%)和前瞻性隊列研究(30.8%);英文文獻以回顧性隊列研究(31.6%)以及橫斷面研究(31.0%)為主,見表1。

表1 文獻研究方法

2.5文獻樣本量 對原始研究文獻的樣本量進行統計,100例及以下的占14.5%,101～500例的最多,占49.6%,501～1 000例以及1 000例以上的分別占15.6%、20.3%,見表2。

表2 文獻樣本量

2.6危險因素統計分析

2.6.1詞頻統計 全文閱讀納入的595篇文獻,將P<0.05的影響因素定義為危險因素,對相同意義的詞匯進行合并后統計每個危險因素的詞頻。將詞頻≥10的危險因素詞匯定義為高頻詞匯,共25個,見表3。

表3 抗栓治療危險因素高頻詞匯頻次

2.6.2可視化分析 為了更準確地闡述3類抗栓藥物各自的危險因素,根據原文獻內容將所有危險因素分為3類:影響抗血小板藥物、華法林和NOACs治療的危險因素。對分類后頻次≥5的危險因素進行可視化分析,節(jié)點大小表示各危險因素出現的頻次,線條的粗細表示兩節(jié)點共同出現的頻率(見圖5-7)。影響抗血小板藥物的危險因素出現頻次前5位分別是年齡、雙聯抗血小板、糖尿病、性別以及胃腸道疾病史或出血史;影響華法林的危險因素出現頻次前5位分別是INR的控制情況、年齡、依從性、中風以及合并抗血小板或溶栓藥物;影響NOACs的危險因素出現頻次前5位分別是年齡、聯用抗血小板藥物、出血史、腎功能和依從性。

圖5 影響抗血小板藥物治療危險因素的網絡圖譜

圖6 影響華法林治療危險因素的網絡圖譜

圖7 影響NOACs治療危險因素的網絡圖譜

2.6.3地區(qū)分層分析 為了比較亞洲和其他地區(qū)抗栓危險因素出現頻次的差異,分別對影響抗血小板藥物、華法林和NOACs治療的出現頻次前5位的危險因素進行比較?？紤]到納入了中文文獻,因此比較危險因素出現頻次與相應地區(qū)發(fā)文總數的百分比。在影響抗血小板藥物治療的主要危險因素中,年齡、胃腸道疾病和出血史亞洲報道較多,其他因素差異無統計學意義(圖8);在影響華法林治療的主要危險因素中,年齡及依從性主要由亞洲地區(qū)報道,中風、抗血小板藥和溶栓藥報道較少(圖9);在影響NOACs治療的主要危險因素中,年齡和依從性亞洲報道較多,其他因素差異無統計學意義(圖10)。

圖8 按地區(qū)分層的影響抗血小板藥物治療的主要危險因素

圖9 按地區(qū)分層的影響華法林治療的主要危險因素

圖10 按地區(qū)分層的影響NOACs治療的主要危險因素

3 討論

如何平衡血栓和出血風險是抗栓治療需要解決的首要問題,因此抗栓治療前根據其危險因素進行風險評估尤為重要[5]。本研究從多方面分析了近10年國內外抗栓治療的危險因素。從文獻發(fā)表時間來看,2011—2021年抗栓治療危險因素的文獻總體數量較多,且英文文獻中我國排名第二,提示近十年國內外抗栓治療危險因素均為研究熱點。雖然近5年文獻數量有所下降,但研究影響NOACs治療危險因素的文獻占比卻穩(wěn)步增長。NOACs與傳統抗凝藥物華法林比較,具有療效更好、出血風險小、使用更方便等優(yōu)勢,自2008年上市以來就受到廣泛關注,研究量逐年增加[6]。以房顫治療為例,從最初使用的抗血小板藥物到華法林再到NOACs,反映了抗栓藥物的使用隨著新型藥物的上市和臨床研究的開展也在不斷更新[7]。

從文獻研究方法來看,一半以上的文獻采用隊列研究,與病例對照研究以及橫斷面研究比較,其方法設計更嚴謹、人力物力的消耗量更大,得出的結論更為可靠,因此文獻質量更高。本文納入的大部分研究樣本量較小,64.1%的文獻樣本量在500例以下,大樣本(樣本量超過1 000例)研究僅占所有研究的20.3%,提示未來還需要進行更多關于抗栓治療危險因素的大規(guī)模流行病學研究。

對抗栓治療的危險因素進一步歸類發(fā)現,3類抗栓藥物治療的共同危險因素為:年齡、性別、腎功能、抗栓藥物的聯用、出血史、冠心病和吸煙?？寡“逅幬锖腿A法林共同的危險因素為:身體質量指數、糖尿病、肝功能與飲酒。以上危險因素與以往相關研究得出的結果基本一致[8-10]。對于華法林和NOACs這兩類抗凝藥物,依從性是共同的危險因素。國內外研究均表明患者抗栓治療的依從性越高,相關血栓或出血并發(fā)癥的發(fā)生率越低[11-12]。不同的抗栓藥物的危險因素也有其自身特點。對于抗血小板藥物,細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)2C19基因多態(tài)性、非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)、胃腸道疾病史、幽門螺桿菌感染、血小板計數需要特別關注。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物之一,其臨床療效存在明顯的個體差異,主要表現在部分患者接受抗血小板藥物后,實驗室檢查血小板功能未被抑制,仍有可能發(fā)生心血管血栓事件,臨床上稱為氯吡格雷抵抗[13-14]。指南和臨床研究均指出CYP2C19弱代謝對氯吡格雷抵抗有明確影響[15]?？寡“逅幬锏奈改c道出血風險較高,尤其是合并消化道出血史或病史以及幽門螺桿菌感染的患者[16-17]。以上提示藥師需了解患者相關病史以及監(jiān)測CYP2C19基因型和血小板計數,對抗血小板藥物的使用作出相應調整。華法林需被特殊關注的危險因素有國際標準化比值 (international normalized ratio,INR)、CYP2C9/維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1,VKORC1)基因多態(tài)性、心力衰竭、高血壓和癌癥。基因多態(tài)性是影響華法林藥效的重要因素,CYP2C9、VKORC1等多個基因位點的突變與華法林的作用已得到確認[18]。此外,藥師應重點關注合并心衰、高血壓和癌癥的華法林治療患者。但是,不論影響華法林治療的危險因素如何復雜,將INR水平控制在合理范圍內是華法林治療的根本[19]。與抗血小板藥、華法林比較,NOACs沒有額外的危險因素,反映出NOACs治療的優(yōu)越性。

進一步的地區(qū)分層顯示,亞洲地區(qū)對于抗血小板藥物危險因素中胃腸道出血或疾病史的報道是其他地區(qū)的2倍,這可能與亞洲人群幽門螺桿菌感染的高發(fā)性和遺傳差異有關[20]。因此,藥師需特別關注此類高危人群,防止抗血小板藥物引起胃腸道出血的發(fā)生?？顾ㄋ幬镆缽男耘c患者出血和血栓風險均有關,對患者的生存質量產生極大影響[21-22]。本研究顯示對于亞洲地區(qū)抗凝藥物華法林、NOACs的依從性報道比例較大,華法林和NOACs依從性的報道分別是其他地區(qū)的5倍和11倍以上,而抗血小板藥物依從性的報道較少。國外研究顯示復發(fā)風險高的深靜脈血栓患者華法林的依從率達65.9%[22],而國內一項調查則表明服用華法林的患者能做到按時服藥、按劑量服藥和定期復查只占22.8%[23]。對影響抗凝依從性的因素進一步統計發(fā)現,患者的文化程度、對抗凝知識的了解程度以及是否接受了藥師的抗凝宣教,是主要的影響因素。藥師需進一步加強藥學服務,規(guī)范抗凝藥物用藥監(jiān)測的同時加強用藥宣教,并對宣教效果進行跟蹤考察,保證患者真正掌握抗凝相關知識,從而提高患者的依從性,減少不良反應的發(fā)生。

本文基于國內外主要大型數據庫,利用文獻計量學方法對抗栓治療危險因素的研究文獻進行分析,探討抗栓治療危險因素中關注度較高的因素,并對亞洲地區(qū)與其他地區(qū)的危險因素進行對比,使研究者更系統性地了解當前國內外抗栓治療危險因素的研究方向和地域差異。未來應在對現有危險因素研究的基礎上構建抗栓治療高危患者風險分層模型,針對患者個體的情況制定合理的抗栓策略,降低抗栓治療風險。