劉 蕾,陳正光
北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院放射科,北京100700
《中國心血管健康與疾病報(bào)告2022概要》顯示,心血管病患病率持續(xù)上升,患者達(dá)3.3 億,其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哌_(dá)1 139萬[1]。冠心病是與社會(huì)心理因素密切相關(guān)的疾病,我國抑郁癥患病率為6.8%,其中重度抑郁為3.4%[2],而抑郁在冠心病患者中更普遍[3]。抑郁會(huì)增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致更差的預(yù)后,降低患者生活質(zhì)量,影響預(yù)期壽命[4-5],故冠心病伴抑郁是現(xiàn)今亟待解決的公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)認(rèn)為,冠心病伴抑郁屬雙心疾病,針刺治療以“調(diào)心神”為主[6],內(nèi)關(guān)、神門為針刺治療的核心取穴[7-9]。目前,尚無冠心病伴抑郁的客觀生物學(xué)評(píng)價(jià)手段。fMRI技術(shù)具有無創(chuàng)、精確定位、實(shí)時(shí)直接反映腦神經(jīng)活動(dòng)變化的特點(diǎn)。因此,通過fMRI 技術(shù)對(duì)冠心病伴抑郁進(jìn)行研究,有助于了解疾病發(fā)生的中樞機(jī)制,評(píng)價(jià)針刺的中樞效應(yīng)。故本研究基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論及既往研究結(jié)果,探討針刺內(nèi)關(guān)-神門干預(yù)冠心病伴抑郁的可行性,為進(jìn)行相關(guān)研究提供理論依據(jù)。
早在《內(nèi)經(jīng)》中,就闡述了“心主血脈”與“心主神明”的中醫(yī)理論。《素問·靈蘭秘典論》云:“心者,君主之官,神明出焉”?!靶闹餮}”指心推動(dòng)血液在脈管中運(yùn)行以濡養(yǎng)全身;“心主神明”指心能夠統(tǒng)帥人的精神、意識(shí)、思維等心理活動(dòng);兩者關(guān)系密切?!鹅`樞·邪客》曰:“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也”,即心主神明為心主血脈之主導(dǎo);《靈樞·本神》云:“心藏脈,脈舍神”;《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》曰:“血者,神氣也”指出血脈為神明的物質(zhì)基礎(chǔ);《醫(yī)林繩墨》載:“人身之血?dú)庖?,精神之所依附者,……故血亂而神即失常也”;以上提示心主神明功能受心主血脈功能的影響。冠心病屬中醫(yī)“胸痹”“真心痛”的范疇,是動(dòng)脈壁中含有的低密度脂蛋白膽固醇顆粒積聚引發(fā)慢性炎癥,逐漸導(dǎo)致血脈閉阻不通,心肌缺氧甚至壞死,出現(xiàn)胸悶、胸痛表現(xiàn)的疾病,其病機(jī)關(guān)鍵為血脈痹阻。抑郁癥屬中醫(yī)“郁病”“臟躁”“百合病”等情志病范疇,以持續(xù)心境低落、快感缺失、活力減退、飲食及睡眠障礙為主要表現(xiàn),是因心主血脈功能異常,脈不舍神、血不養(yǎng)神,致使心主神明功能異常,故冠心病伴抑郁為血脈痹阻、心不藏神所致。血脈與心神之間的生理相依,病理相關(guān),心主血脈功能損傷,心神無以所藏,則加重抑郁;心神不明,則血失其運(yùn),誘發(fā)心痛;兩者相互促進(jìn),共生共長。
Alexopoulos等[10]首先提出“血管性抑郁”的概念,并進(jìn)行分類:①卒中后抑郁;②臨床無卒中表現(xiàn)的抑郁癥,但MRI 顯示白質(zhì)或無癥狀梗死的高信號(hào)強(qiáng)度;③由血管危險(xiǎn)因素引起抑郁癥,但無卒中病史及MRI 信號(hào)異常。冠心病伴抑郁屬于血管性抑郁的一類,國內(nèi)文獻(xiàn)提到,冠心病伴抑郁可能是由大腦慢性缺氧引起的神經(jīng)精神癥狀[11]。國外研究對(duì)血管疾病影響大腦回路和影響抑郁癥的發(fā)展和過程,提出了斷開假說、炎癥假說和低灌注假說[12]:①斷開假說認(rèn)為,缺血和白質(zhì)病變促發(fā)抑郁,因?yàn)椴∽儞p壞情緒和認(rèn)知腦區(qū)之間的神經(jīng)連接。②炎癥假說認(rèn)為,衰老和疾病相關(guān)過程促發(fā)老年人的炎癥狀態(tài)。促炎細(xì)胞因子干擾單胺神經(jīng)遞質(zhì)通路,致使色氨酸、5-羥色胺生成減少,有害色氨酸分解代謝物的增加促使海馬損傷和細(xì)胞凋亡。同時(shí),促炎因子干擾糖皮質(zhì)激素受體功能,并降低神經(jīng)營養(yǎng)支持。促炎過程的基因多態(tài)性亦可能導(dǎo)致抑郁癥。③灌注不足假說認(rèn)為腦血流量降低會(huì)損害局部腦功能,導(dǎo)致情感和認(rèn)知障礙。高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等導(dǎo)致血管壁肥厚、動(dòng)脈管腔直徑減小、動(dòng)脈擴(kuò)張性降低和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。這些血管病理性改變導(dǎo)致血流速度降低和血管舒縮反應(yīng)性降低,使腦血流量減少,損害蛋白質(zhì)合成。而蛋白質(zhì)合成用于維持皮質(zhì)功能的完整性,對(duì)于認(rèn)知處理至關(guān)重要。以上3種機(jī)制可獨(dú)立存在,但又存在一定聯(lián)系,如炎癥參與血管重塑,加速血管損傷,并可能導(dǎo)致灌注缺陷;局部灌注缺陷會(huì)對(duì)灰質(zhì)功能產(chǎn)生不利影響,并破壞局部結(jié)構(gòu)和功能連接,導(dǎo)致白質(zhì)病變進(jìn)一步發(fā)展。
大量研究表明,冠心病患者的抑郁發(fā)病率增加,但確切的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。1999年的一項(xiàng)研究提示相對(duì)的腦灌注不足可能是老年冠心病患者并發(fā)抑郁的基礎(chǔ)[13]。2010 年的一項(xiàng)研究表明,冠心病伴抑郁患者較不伴抑郁患者介導(dǎo)情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)存在更顯著的結(jié)構(gòu)改變,特別是雙側(cè)灰質(zhì)體積更?。?4]。Bremner 等[15]利用高分辨力PET 和15O-PET 水的腦成像進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,與無抑郁癥的冠心病患者相比,伴抑郁癥的冠心病患者在精神壓力狀態(tài)下頂葉皮質(zhì)激活增加,內(nèi)側(cè)前額葉/前扣帶回激活相對(duì)失??;表明冠心病伴抑郁患者涉及記憶、情緒和恐懼反應(yīng)的腦區(qū)對(duì)壓力的功能反應(yīng)發(fā)生改變。而該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究顯示,冠心病伴抑郁癥患者包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬體在內(nèi)的情緒相關(guān)腦區(qū)激活失?。?6]。Lin 等[17]的研究顯示,冠心病患者較健康受試者出現(xiàn)左前中回/中后回區(qū)域比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctionation,fALFF)明顯降低,右下小腦fALFF 升高。中央前回位于額葉,與情緒調(diào)節(jié)有關(guān),在情緒記憶儲(chǔ)存中起重要作用。中央前回fALFF 降低可能有助于解釋冠心病抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在神經(jīng)機(jī)制。蘭穎[18]研究表明,與健康人群相比,心絞痛患者右腦島活動(dòng)存在低頻振幅(ALFF)信號(hào)異常。殷寶[19]研究也顯示,慢性穩(wěn)定型心絞痛(chronic stable angina pectoris,CSAP)患者右側(cè)腦島被激活/負(fù)激活。腦島與丘腦、前扣帶回、杏仁核等腦區(qū)共同組成“疼痛矩陣”,參與疼痛強(qiáng)度的編碼,轉(zhuǎn)移對(duì)痛感的注意[20]。此外,腦島還參與情緒識(shí)別及調(diào)控,刺激腦島可改善由慢性疼痛所導(dǎo)致的負(fù)面情緒[21]。由此推測,冠心病患者腦島局部一致性(regional homogeneity,ReHo)值異常增高與對(duì)疼痛信號(hào)的異常處理及因疼痛產(chǎn)生的不良情緒有關(guān)。奉書薇[22]研究顯示,CSAP 患者右側(cè)腦島、右側(cè)前扣帶回、雙側(cè)背外側(cè)前額葉、左側(cè)眶額皮質(zhì)ReHo 值增高,雙側(cè)背外側(cè)前額葉ReHo 值降低;推測這些腦區(qū)功能活動(dòng)異??赡芘c疾病引起的負(fù)面情緒有關(guān)。趙龍[23]的研究表明,冠狀動(dòng)脈臨界病變CSAP 患者較健康者存在某些腦區(qū)ReHo 信號(hào)增高,具體包括中央后回,右側(cè)腦區(qū)丘腦、緣上回、角回,左側(cè)腦區(qū)內(nèi)側(cè)額上回、顳下回、楔前葉、內(nèi)側(cè)和旁扣帶回等與疼痛、情緒、定向網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的腦區(qū)。以上研究均表明,冠心病患者較健康人群主要表現(xiàn)為疼痛、情緒相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)功能活動(dòng)異常??紤]到冠心病伴抑郁患者表現(xiàn)出更顯著的情緒障礙,推測冠心病伴抑郁患者可能存在與疼痛、情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)強(qiáng)度更高、范圍更廣的異常神經(jīng)活動(dòng)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,心與腦通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和體液直接或間接發(fā)生聯(lián)系。作為高級(jí)神經(jīng)中樞,大腦處理和整合神經(jīng)末梢感受器的傳入信息,進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的靶器官。心絞痛是由心肌血氧供需失衡導(dǎo)致酸性代謝產(chǎn)物堆積,刺激心臟內(nèi)自主神經(jīng)的傳入神經(jīng)纖維末梢,經(jīng)相應(yīng)的交感神經(jīng)節(jié)和脊髓節(jié)段傳入大腦引起。因此,CSAP 患者的腦功能活動(dòng)存在異常。目前,針刺干預(yù)冠心病的中樞機(jī)制研究尚處于起步階段。蘭穎[18]研究發(fā)現(xiàn),通過循經(jīng)取穴(內(nèi)關(guān)、通里)針刺能夠改善心絞痛患者的臨床癥狀、情緒狀態(tài)及心臟自主神經(jīng)活動(dòng),靶向性調(diào)節(jié)左側(cè)腦島功能活動(dòng),并全面影響左側(cè)前腦島與前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉及小腦等中樞自主神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之間的組織模式。殷寶[19]研究表明,針刺CSAP 患者內(nèi)關(guān)、通里對(duì)右側(cè)腦島、前扣帶回、中央前回、杏仁核、額中回、眶前回和楔前葉等與疼痛和情緒相關(guān)腦區(qū)有特異性調(diào)節(jié)作用。奉書薇[22]通過針刺內(nèi)關(guān)、通里比較CSAP 患者和健康人群對(duì)中樞響應(yīng)的差異,顯示針刺對(duì)CSAP 患者疼痛矩陣、定向網(wǎng)絡(luò)、情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的中樞響應(yīng)更廣泛,且出現(xiàn)了以疾病為導(dǎo)向的靶向性響應(yīng)特征。趙龍[23]研究表明,針刺內(nèi)關(guān)和郄門治療冠狀動(dòng)脈臨界病變CSAP 的靶點(diǎn)可能位于“疼痛矩陣”的內(nèi)側(cè)額上回、扣帶回,通過干擾內(nèi)側(cè)疼痛感知系統(tǒng)并阻斷傳導(dǎo)疼痛下行的通路達(dá)到鎮(zhèn)痛作用,通過調(diào)節(jié)扣帶回、額上回、顳中回、顳下回改善患者的負(fù)性情緒。以上研究表明,針刺干預(yù)冠心病的中樞效應(yīng)機(jī)制可能是對(duì)與疼痛網(wǎng)絡(luò)、情緒網(wǎng)絡(luò)、自主神經(jīng)中樞相關(guān)的腦區(qū)功能活動(dòng)進(jìn)行了特異性調(diào)節(jié)。
冠心病伴抑郁為雙心疾病,又“凡刺之真,必先治神”,故而調(diào)心神乃治療冠心病伴抑郁的關(guān)鍵[6]。《靈樞·邪客》曰:“心者……邪弗能容也。容之則心傷,……故諸邪之在于心者,皆在于心之包絡(luò)”,心為君主之官,外不受邪,內(nèi)不生邪。心包為心之宮城,代心受邪。故針刺治療冠心病伴抑郁主要取心經(jīng)、心包經(jīng)腧穴。又根據(jù)肘膝關(guān)節(jié)以下的腧穴偏重治療臟腑病的規(guī)律,故內(nèi)關(guān)、神門為治療冠心病伴抑郁的首選用穴[7-9]。內(nèi)關(guān)為心包經(jīng)絡(luò)穴,絡(luò)穴通表里,故能通利三焦,同時(shí)“絡(luò)主血”,能滲灌氣血,活血通脈,又內(nèi)關(guān)為八脈交會(huì)穴,通陰維脈而維系一身之陰,并與厥陰經(jīng)氣貫通,故內(nèi)關(guān)有解郁除煩、寧心安神之效。神門為心經(jīng)的原穴、輸穴,原穴主治臟腑病,輸穴為經(jīng)氣運(yùn)行的部位,在通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)節(jié)氣血方面具有特異性,故神門具有寧心安神、通絡(luò)止痛之效。兩穴均可用于心痛、情志病的治療。神門偏于養(yǎng)心安神,內(nèi)關(guān)偏于通調(diào)血脈。神門與內(nèi)關(guān)相配屬原絡(luò)配穴,能暢達(dá)十二經(jīng)脈的氣血,平衡全身陰陽。同時(shí)兩穴位于上肢末端,在大腦皮質(zhì)的投射面積相對(duì)較大,針刺穴位附近神經(jīng)末梢能促進(jìn)局部血液循環(huán),改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝[24]。
Zhang 等[25]的研究顯示,針刺內(nèi)關(guān)穴可增加前扣帶回、后扣帶回、枕梭狀回和楔前葉的fALFF,降低前扣帶回和小腦的fALFF 值;針刺結(jié)束后后扣帶回的fALFF值仍顯著高于基線的靜息態(tài)水平;表明刺激內(nèi)關(guān)可改變大腦固有皮質(zhì)活動(dòng)的振幅,且在后扣帶皮質(zhì)存在持續(xù)效應(yīng)。聶守萍[26]的研究顯示,針刺內(nèi)關(guān)穴引起海馬區(qū)、尾狀核、額葉等多個(gè)腦區(qū)的激活,這些腦區(qū)不僅與情感、學(xué)習(xí)及語言理解等高級(jí)記憶功能活動(dòng)有關(guān),還參與認(rèn)知功能和疼痛調(diào)節(jié)。Li 等[27]針刺焦慮患者內(nèi)關(guān)穴,ALFF 結(jié)果顯示,針刺后左側(cè)海馬旁回、梭狀回、右側(cè)顳上回的活動(dòng)增加,右側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉、楔葉的活動(dòng)降低。針刺內(nèi)關(guān)穴通過激活或去激活這些焦慮相關(guān)腦區(qū)來調(diào)節(jié)焦慮。Yu等[28]通過針刺阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)和輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)關(guān)穴,發(fā)現(xiàn)針刺激活了患者顳葉、額葉、海馬等認(rèn)知相關(guān)區(qū)域。以上研究表明,針刺內(nèi)關(guān)激活的相應(yīng)腦區(qū)與認(rèn)知、情緒、疼痛關(guān)系密切,推測內(nèi)關(guān)穴可治療心絞痛、焦慮、認(rèn)知功能障礙相關(guān)精神障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
陳尚杰等[29]針刺健康人的神門穴,右額葉的中央后回、左額葉的額下回等與認(rèn)知功能關(guān)系密切的腦區(qū)明顯激活;并認(rèn)為,這些腦區(qū)的激活是“心主神志”在神經(jīng)影像中的具體體現(xiàn)。劉世平[30]的研究表明,針刺神門穴較非穴特異性激活小腦、眶部額中回、丘腦、腦島、背外側(cè)額上回等腦功能區(qū),這些腦區(qū)主要參與調(diào)節(jié)人體精神、意識(shí)、運(yùn)動(dòng)及疼痛感覺等。姚昊等[31]對(duì)24 h 睡眠剝奪人群進(jìn)行針刺神門穴的研究,發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪引起大腦多個(gè)與調(diào)節(jié)認(rèn)知和情緒功能腦區(qū)ALFF 值的改變,針刺神門后這些腦區(qū)(中央旁小葉、背外側(cè)前額葉、腦島、角回)的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctionation,ALFF)值發(fā)生反轉(zhuǎn)。Ning 等[32]研究發(fā)現(xiàn),針刺睡眠剝奪人群神門穴可廣泛調(diào)節(jié)軀體感覺網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)之間的腦網(wǎng)絡(luò)連接,并逆轉(zhuǎn)特定的腦網(wǎng)絡(luò)間功能連接,為解釋針刺對(duì)急性睡眠剝奪的中樞機(jī)制提供依據(jù)。Yang 等[33]研究表明,針刺神門對(duì)酒精相關(guān)疾病具有積極的治療作用;針刺神門后,雙側(cè)中央后回、頂下小葉、額下回、小腦、腦島、小腦前葉及小腦左后葉被激活;以上激活腦區(qū)與情緒的自我控制相關(guān)。付平等[34]研究顯示,針刺神門穴主要引起AD 患者與感覺運(yùn)動(dòng)中樞、認(rèn)知功能有關(guān)的腦區(qū)功能活動(dòng)。以上研究通過針刺神門穴干預(yù)AD、睡眠剝奪等人群情緒、認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能活動(dòng)從影像學(xué)層面印證了“心藏神”“心主神志”的觀點(diǎn)。
康奇[35]對(duì)健康人群行內(nèi)關(guān)-神門組穴針刺,主要激活顳葉、角回、楔前葉等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與保持清醒和對(duì)內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)控,以及持續(xù)進(jìn)行的認(rèn)知和情感過程有關(guān),即針刺內(nèi)關(guān)-神門對(duì)情緒、認(rèn)知具有調(diào)節(jié)作用,且在拔針后針刺效應(yīng)仍存在。同時(shí),內(nèi)關(guān)-神門組穴相比單穴特異性激活梭狀回、顳下回等腦區(qū),提示內(nèi)關(guān)-神門配伍比單穴治療認(rèn)知、神志類疾病更有優(yōu)勢。邱淦濱[36]研究表明,電針慢性部分性睡眠剝奪人群內(nèi)關(guān)-神門組穴激活了與注意、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū),并增強(qiáng)海馬—扣帶回環(huán)路的功能連接;同時(shí)有效減低杏仁核的異常激活,增強(qiáng)與執(zhí)行控制相關(guān)腦區(qū)之間的連接,從而抑制負(fù)性情緒的發(fā)作。以上研究提示,針刺內(nèi)關(guān)-神門具有寧心安神、調(diào)節(jié)情志及睡眠的作用,推測兩穴配伍或可用于抑郁、焦慮、躁狂癥等精神類疾病的治療。
冠心病伴抑郁既為雙心疾病,又為血管性抑郁的一種類型,存在腦結(jié)構(gòu)、腦功能、腦血流的異常改變,腦功能上尤其表現(xiàn)出與疼痛、情緒相關(guān)腦區(qū)功能活動(dòng)異常。針刺內(nèi)關(guān)、神門干預(yù)焦慮、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙等神志病的治療主要激活與疼痛、認(rèn)知、情緒相關(guān)腦區(qū)的功能活動(dòng),印證了“心主神明”的中醫(yī)理論。冠心病伴抑郁為血脈閉阻、心不藏神所致,內(nèi)關(guān)、神門為“調(diào)心神”針刺治療的核心選穴,因而推測針刺神門-內(nèi)關(guān)穴有助于改善冠心病伴抑郁患者疼痛、情緒相關(guān)腦功能活動(dòng),從而改善患者臨床癥狀和情緒認(rèn)知狀態(tài)。
目前,冠心病伴抑郁的疾病和療效評(píng)價(jià)主要以主觀量表測量為主,缺乏客觀的生物學(xué)指標(biāo)和可檢測的病理結(jié)構(gòu)表征。近年來,隨著MRI 技術(shù)不斷擴(kuò)展及延伸,其不僅能提供人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)影像,還可提供大量反映生理生化信息的多參數(shù)、多模態(tài)功能成像。利用多模態(tài)MRI 技術(shù),將有助于深入研究冠心病伴抑郁發(fā)生的中樞機(jī)制,并為其診治提供客觀的評(píng)價(jià)手段?;诋?dāng)前血管性抑郁的三大假說,T1WI和DTI 展示大腦宏觀、微觀形態(tài)結(jié)構(gòu),可進(jìn)一步對(duì)斷開假說進(jìn)行驗(yàn)證;使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記腦灌注成像可對(duì)腦灌注不足假說進(jìn)行驗(yàn)證;通過靜息態(tài)fMRI 可探索大腦功能活動(dòng)、功能連接及功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩裕焕肕RS 可檢測腦興奮/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)代謝情況。以上成像技術(shù)相輔相成,有助于全面、系統(tǒng)了解患者腦功能、腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常,并對(duì)結(jié)構(gòu)和功能變化的相互關(guān)系進(jìn)行研究。同時(shí),冠心病伴抑郁作為2種疾病的組合,臨床表現(xiàn)也較復(fù)雜,僅從影像學(xué)上難以對(duì)針刺療效進(jìn)行評(píng)估,同步采集患者臨床數(shù)據(jù),并與影像數(shù)據(jù)行相關(guān)性分析,精準(zhǔn)定位針刺效應(yīng)的核心腦區(qū),可明確冠心病伴抑郁診斷及療效評(píng)價(jià)的客觀影像標(biāo)志,并將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐。