鄧 靜，王 玲，劉 帆

（1. 四川大學(xué)華西護理學(xué)院/四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科護理單元/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610066；2. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610066；3. 四川大學(xué)華西護理學(xué)院/口腔疾病研究國家重點實驗室/國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，四川 成都 610066）

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)起源于人類遺傳學(xué)，研究人員通過研究人類基因組來尋找人類疾病的原因并對其進行預(yù)防，醫(yī)療專業(yè)人員則利用遺傳學(xué)來獲取醫(yī)療實踐中有關(guān)并有望治療和預(yù)防特定疾病的信息［1］。基因檢測通過對受檢者細胞中的DNA 分子信息進行檢測，分析其基因類型、基因缺陷及其表達功能，從而對疾病進行篩查、診斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測、靶向用藥指導(dǎo)等。但人類基因組包含大量人體隱私信息，檢測中往往還會發(fā)現(xiàn)目的疾病之外的遺傳信息，而目前基因解讀能力有限，大部分遺傳變異與表型之間的關(guān)系尚不清楚［2-3］，當(dāng)下倫理監(jiān)管政策落實的保障機制亦不夠完善，在具體落實措施上有較多不足?？梢姡z傳學(xué)檢測臨床應(yīng)用仍存在諸多倫理問題，本文對臨床實踐中常見的基因檢測及倫理問題進行梳理，并對相應(yīng)倫理原則進行總結(jié)，以期促進基因檢測技術(shù)更好地服務(wù)于人類健康。

1 基因檢測的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 無創(chuàng)產(chǎn)前診斷

2011 年，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）胎兒染色體非整倍體技術(shù)投入臨床使用，NIPT 具有更高的靈敏度與特異性，被廣泛用于產(chǎn)前篩查與診斷，已逐漸發(fā)展成為實現(xiàn)健康生育、預(yù)防出生缺陷、提高出生人口素質(zhì)及生命質(zhì)量的有效手段。研究［4-5］表示，NIPT 一度被認為可以替代羊膜腔穿刺診斷技術(shù)，由于其無創(chuàng)、高效、早期等特點被孕婦高程度接受。在對NIPT 應(yīng)用前后產(chǎn)前診斷發(fā)生改變的研究中，Okmen 等［6］發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)使用率明顯減少，相對于低齡孕婦，高齡孕婦對NIPT 的陽性預(yù)測值明顯升高，同時比有創(chuàng)產(chǎn)前診斷給孕婦帶來的風(fēng)險更?。?］。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會指南也明確指出，NIPT 是目前篩查21-、13-和18-三體綜合征最靈敏的檢測手段。NIPT 在低齡和高齡孕婦中均可考慮作為產(chǎn)前診斷的優(yōu)先選擇，但也有研究［4］表示，對于檢測相對復(fù)雜的染色體結(jié)構(gòu)異常和母源性單基因遺傳病還存在一定局限性，未來可多進行相關(guān)研究。

1.2 新生兒篩查

新生兒篩查是一種在出生后立即進行的篩查，以明確嬰兒是否有在生命早期可治療的遺傳疾病，例如：甲狀腺功能低下、苯丙酮尿癥及鐮狀細胞病等。有研究［8］表明，新生兒篩查是早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的重要措施，全國新生兒疾病篩查的普及使絕大多數(shù)原發(fā)性甲狀腺功能減退患兒得到早期診斷和治療。新生兒篩查也是早期識別和診斷甲基丙二酸血癥的關(guān)鍵，這種包括甲基丙二酸血癥在內(nèi)的多種遺傳代謝病，通過新生兒篩查可實現(xiàn)早期診斷及治療，改善預(yù)后［8-9］。趙雪卉等［10］研究顯示，GJB2 基因檢測診斷新生兒聽力損失靈敏度為80%，聽力篩查聯(lián)合GJB2 基因檢測可最大程度診斷新生兒聽力障礙。血紅蛋白電泳聯(lián)合地中海貧血基因檢測則為地中海貧血的篩查與診斷提供可靠依據(jù)，而這也是目前各實驗室主流的地中海貧血檢測方法［11］。多種疾病可通過基因檢測進行新生兒篩查，高效、準確地早期識別并給予及時干預(yù)，從而保證患兒體格和智力的正常發(fā)育，在預(yù)防殘疾、改善出生人口素質(zhì)中發(fā)揮重要作用。

1.3 胚胎植入前基因檢測

胚胎植入前基因檢測（preimplantation genetic testing，PGT）是通過篩選整倍體胚胎來提高妊娠率、降低胚胎患遺傳或染色體疾病風(fēng)險的一種檢測方法［1］。由于PGT 篩查胚胎染色體異常的效能較高，近年已在輔助生殖領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。針對不同的檢測目的，可針對性選擇不同的基因檢測技術(shù)，目前應(yīng)用最廣的是NGS 和array-CGH 技術(shù)［12］。有研究［13］報道，無創(chuàng)基因檢測技術(shù)能更早、更快地篩查胎兒染色體異常，及時為有效選擇正常胚胎提供證據(jù)支持。然而PGT 的優(yōu)勢之外存在滋養(yǎng)外胚層細胞檢測所面臨的嵌合體干擾問題、非侵入性的全基因檢測技術(shù)及不同地區(qū)發(fā)展水平經(jīng)濟差異問題等。將來可進行多中心、大規(guī)模的研究以驗證無創(chuàng)基因檢測的應(yīng)用效果，以此提高植入前檢測技術(shù)水平，降低胚胎損傷風(fēng)險。

1.4 精準醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化腫瘤檢測

基因信息數(shù)據(jù)是腫瘤實現(xiàn)精準治療的重要部分，2006 年美國癌癥研究所與美國人類基因組研究所聯(lián)合啟動了癌癥基因組圖譜項目，為癌癥研究者提供了重要數(shù)據(jù)來源。有研究［14-15］表明，基因檢測允許在一次試驗中對整個基因組進行系統(tǒng)分析，有助于識別腫瘤的分子特征，在癌變早期對腫瘤進行診斷和更準確地分類，指導(dǎo)腫瘤靶向藥物選擇，提供更加精準有效的免疫治療。有指南［16-18］建議，卵巢癌患者可進行基因檢測以指導(dǎo)臨床治療，確定治療策略、評估其他癌癥風(fēng)險以及對家族成員進行級聯(lián)檢測。袁偉等［19］推薦對手術(shù)無法切除擬行靶向治療的胃腸間質(zhì)瘤患者完善基因檢測以指導(dǎo)后續(xù)治療?？梢姡驒z測在腫瘤診治中是一個強大的工具，既能夠檢測出癌癥高危個體，又可以反過來對已診斷癌癥的患者實施個體化治療，例如：乳腺癌、滋養(yǎng)細胞腫瘤等。然而，Gubin 等［20］研究表明，腫瘤特異性抗原基因檢測可使免疫抑制劑治療發(fā)揮更好更大效用，但技術(shù)的依賴、資源的缺乏、醫(yī)師對腫瘤基因檢測意義的理解不足及基因檢測結(jié)果對臨床實踐指導(dǎo)策略的滯后影響了基因檢測在臨床實踐中的應(yīng)用。因此，基因檢測實現(xiàn)精準醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)根據(jù)指南和患者病情制定個體化檢測及治療方案，未來也需要更多研究提升檢測技術(shù)，將基因檢測運用到更多疾病診療中，促進精準醫(yī)學(xué)發(fā)展。

1.5 預(yù)測性診斷檢測

在預(yù)測性檢測中，陽性結(jié)果表明一個人比其他人更有可能患上某種疾病，尤其是家族性遺傳病。研究［21］顯示，受影響個體的神經(jīng)變性在亨廷頓病可診斷的體征和癥狀出現(xiàn)前很多年就已發(fā)生，并伴有微妙的認知、運動和精神變化。劉俊等［22］的研究顯示基因檢測對家族性心房顫動也有一定預(yù)測價值，Renteria 等［23］將基因檢測應(yīng)用于阿爾茨海默病診斷與預(yù)測。一項研究［24］在對阿爾茨海默病基因檢測臨床策略中指出，單基因遺傳模式的家系中，無臨床表型的家屬也推薦基因檢測，根據(jù)預(yù)測結(jié)果判斷患病可能性及是否進行干預(yù)。

2 目前基因檢測臨床應(yīng)用中的主要倫理問題

2.1 公平公正

醫(yī)療公正，本質(zhì)是指生命公正和健康公正。醫(yī)療衛(wèi)生資源不同于一般的社會資源或社會需要品，其旨在維護公眾健康，資源分配應(yīng)公正平衡［25］。研究［26］表明，在公正原則的指導(dǎo)下，綜合平衡資源，盡可能讓每個新生兒機會均等地獲得檢測機會，實現(xiàn)實質(zhì)公正。其他研究指出遺傳學(xué)檢測結(jié)果將可能給家族成員帶來醫(yī)療保險、婚姻、就業(yè)等方面的歧視，而將基因檢測用于非醫(yī)學(xué)目的的性別選擇可能加劇性別歧視和社會不平等現(xiàn)象［27］。基因檢測臨床應(yīng)用是為促進人類健康，健康的公正依賴于資源的分配均衡，而生命的公正則取決于是否享有平等的權(quán)利，二者的平衡值得關(guān)注。

2.2 知情同意

知情同意是醫(yī)療工作過程中不可或缺的內(nèi)容，強調(diào)對患者自我決定權(quán)和個人自主權(quán)的尊重，目的在于尊重患者對醫(yī)療過程的知情權(quán)及醫(yī)療方案的選擇權(quán)。然而由于技術(shù)固有的局限性及發(fā)展時限，PGT 技術(shù)給子代可能帶來的遠期風(fēng)險以及遺傳信息的獲得給知情同意過程增加了挑戰(zhàn)［28］。盡管如此，在遺傳學(xué)檢測中也應(yīng)充分告知患者采用該技術(shù)可能給自己帶來的利益、存在的風(fēng)險以及后續(xù)可能面臨的生理、心理及社會等方面的影響，充分維護患者的各項權(quán)利［29］。但基因檢測程序及結(jié)果解讀復(fù)雜，如何做到充分的實質(zhì)知情值得思考。

2.3 隱私保護

當(dāng)今網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)發(fā)展迅猛，隱私無疑成為最令人擔(dān)憂的問題?；驒z測技術(shù)帶來諸多好處的同時也存在暴露個人基因信息的風(fēng)險，甚至可能將其精神記憶、大腦活動狀態(tài)等完全暴露出來［30］?；及╋L(fēng)險的基因檢測結(jié)果也可能會暴露家族成員的遺傳信息，在進行檢測前應(yīng)考慮家族成員的意愿。對于在檢測中偶然發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是否應(yīng)披露給患者及家屬，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院建議對確實有助于患者臨床診療方案制定，且有改善患者或其家屬疾病預(yù)防或治療干預(yù)手段的偶然發(fā)現(xiàn)，可以在知情同意的情況下向患者反饋，或向家屬披露［31］?；驒z測自身的特殊性與互聯(lián)網(wǎng)引發(fā)的隱私安全相互交叉，有專家提出設(shè)計技術(shù)門檻保護受檢者隱私信息，也有專家共識提到應(yīng)經(jīng)受檢者允許及一定程序通過才可將遺傳信息告知他人［2］。

2.4 風(fēng)險與受益

由于目前基因檢測臨床應(yīng)用尚無統(tǒng)一標準規(guī)范，加之醫(yī)生的專業(yè)知識參差不齊，當(dāng)檢測結(jié)果提示高危風(fēng)險時，部分孕婦直接選擇終止妊娠而拒絕進一步產(chǎn)前檢查，文獻［32］顯示，約6% 的NIPT 檢測結(jié)果異常的孕婦直接選擇終止妊娠。腫瘤篩查與預(yù)測診斷檢測結(jié)果顯示患病風(fēng)險，并不意味著將來一定患病，楊曉晨等［33］研究顯示，BRCA 基因突變攜帶者到70 歲發(fā)病率最高為76.8%，可見仍有一定比例不會發(fā)病。而新生兒基因篩查疾病數(shù)量最多可達40 余種，但對檢測到海量變異位點的致病性判讀面臨很大挑戰(zhàn)［34］。此外，有些遺傳病需到中年才能被識別，且目前未見可行的治療方案，例如亨廷頓病［1］?；颊叩弥虏』蛐畔⒎炊^早被推向無助的境地，增加其精神壓力，對于不確定性基因突變結(jié)果，不建議常規(guī)返回結(jié)果［2］。因此對于“可診斷不可治”的這類疾病，是否應(yīng)進行早期基因檢測，值得深思。

3 基因檢測臨床應(yīng)用中的倫理原則

為了更好地維護患者的生命健康利益以及規(guī)避技術(shù)風(fēng)險，根據(jù)《中華人民共和國民法典》對患者權(quán)利的保護，醫(yī)務(wù)人員保護患者權(quán)益亦是保護自己。結(jié)合《分子遺傳學(xué)基因檢測送檢和咨詢規(guī)范與倫理指導(dǎo)原則2018 中國專家共識》［2］，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)遵循以下倫理原則。

3.1 平等尊重原則

《世界人類基因組與人權(quán)宣言》宣布：人類基因組意味著人類家庭所有成員在根本上是統(tǒng)一的，也意味著對其固有的尊嚴和多樣性的承認，象征性地說，它是人類的遺產(chǎn)。將宣言中的原則化為有效保護個人不受歧視的實際行動是每位從事檢測的人員及每個從事檢測的機構(gòu)肩負的道義責(zé)任。王靈芝等［26］在腫瘤精準醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化中提出應(yīng)保證每個人平等享有權(quán)利，特別是腫瘤患者，應(yīng)有平等就業(yè)、參與保險及邁入健康生活的機會，就公共醫(yī)療衛(wèi)生資源而言，每個人都“享有參與衛(wèi)生資源的分配和使用”的權(quán)利。基因之分無優(yōu)劣，人人生而平等，在不損害公眾健康利益的條件下，個人遺傳特征應(yīng)得到尊重，制度上也應(yīng)得到相應(yīng)保障。

3.2 知情同意原則

由于基因檢測的不確定性和特殊性，所有的基因檢測服務(wù)都要求對受檢者給予檢測內(nèi)容的詳細告知。有學(xué)者提出在基因檢測中重視并保護受檢者的知情同意權(quán)利［35］，檢測前應(yīng)充分告知受檢者簽署知情同意書以后方可進行檢測［2］。檢測后也應(yīng)接受遺傳咨詢。在預(yù)定基因檢測時，醫(yī)生需要對基因檢測方法的適應(yīng)證、優(yōu)點、局限性、結(jié)果解讀及對家庭成員一系列檢測的策略進行完全告知［36］。臨床實踐中，無論出于何種檢測目的，受檢者需充分了解基因篩查不是診斷措施，而是一種識別危險因素的工具，確保受檢者充分知情其檢測結(jié)果，包括積極的和消極的，更多精確的信息提供能夠幫助受檢者作出正確的選擇［33］。此外，受檢者應(yīng)知曉其擁有隨時終止并撤銷基因檢測程序的權(quán)利和選擇內(nèi)容解讀及拒絕結(jié)果解讀的權(quán)利，實現(xiàn)基因檢測全過程的真正知曉。

3.3 隱私保護原則

生物技術(shù)飛速發(fā)展的現(xiàn)實以及基因數(shù)據(jù)庫在國內(nèi)與國際的建立是基因隱私問題處在風(fēng)口浪尖的根本原因。研究［37］指出，大概75 個統(tǒng)計上獨立的SNP（單核苷酸多態(tài)性）位點即可唯一確定一個人，也有研究［38］指出基因作為儲存遺傳信息的DNA 片段，它可能表露的是家族成員的共同隱私，一旦泄露，其他家族成員的利益將可能面臨威脅，因此對于基因檢測的隱私保護的意義就更加重大。此外，《科學(xué)數(shù)據(jù)管理辦法》還規(guī)定，涉及國家秘密、社會公共利益及個人隱私的科學(xué)數(shù)據(jù)，禁止對外共享。但基因研究及基因數(shù)據(jù)共享對人類健康發(fā)揮了重要作用，應(yīng)將平衡數(shù)據(jù)共享和隱私保護變成可控，以推動基因科技發(fā)展，進而實現(xiàn)醫(yī)學(xué)成果最大化惠及人類生命健康。

3.4 不傷害原則

對于疾病，要養(yǎng)成做兩件事的習(xí)慣——幫助或不傷害，不傷害他人的義務(wù)有時比幫助他人的義務(wù)更加嚴格［39］，即要求醫(yī)生首先考慮最大限度降低對患者的傷害，基于醫(yī)療職業(yè)的特殊性質(zhì)，做“有利于患者”的決定是診療的重要原則。因此過度強調(diào)自主決定導(dǎo)致缺乏自主能力的人喪失擁有充分權(quán)利的資格，讓缺乏專業(yè)知識的患者通過自主決定承擔(dān)起評估風(fēng)險和益處的重擔(dān)是不公平的，這變相違反了不傷害原則。梁立智［40］認為，在醫(yī)院公益性面臨經(jīng)濟利益的沖擊下，不應(yīng)讓商業(yè)性基因檢測進入臨床，難免會有醫(yī)生受經(jīng)濟利益影響而損害產(chǎn)婦經(jīng)濟利益。人類基因組學(xué)研究的臨床應(yīng)用應(yīng)強化維護患者利益的意識，醫(yī)生需正確處理傷害與受益，使患者盡量避免生理、心理的傷害及經(jīng)濟損害。

4 結(jié)論

隨著現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的不斷進步，基因組檢測給臨床工作帶來了更多的診斷機會，也增加了預(yù)測未來診斷的可能性。但科學(xué)研究領(lǐng)域的突破與發(fā)展可能會給人類的思維、行為及價值觀念帶來不同程度的沖擊，醫(yī)學(xué)倫理原則則為醫(yī)學(xué)科研發(fā)展及臨床實踐提供正確的價值取向，醫(yī)護人員更應(yīng)運用倫理規(guī)范興利除弊。通過辨析基因檢測臨床運用中的倫理挑戰(zhàn)，以平等尊重、知情同意、隱私保護及不傷害等原則指導(dǎo)臨床實踐。同時，呼吁相關(guān)部門制定基因檢測相關(guān)倫理規(guī)范及提供制度保障，從而推動臨床醫(yī)學(xué)健康發(fā)展，實現(xiàn)基因組學(xué)研究對人類生命健康的最大貢獻。