李景莎,丁 超,汝磊生,劉文秀,卜云濤,程錦浩

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)作為治療冠心病的常用技術(shù),不僅有效緩解了患者的臨床癥狀,對(duì)預(yù)防疾病進(jìn)展為急性心肌梗死以及預(yù)防急性心肌梗死導(dǎo)致的猝死、嚴(yán)重心力衰竭等也發(fā)揮了重要作用[1-2]。但仍有5%～10%的PCI術(shù)后患者會(huì)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(ISR)[3]。由于ISR可引起心絞痛癥狀,影響日常生活質(zhì)量,嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命,此類患者多需要再次行PCI治療。研究發(fā)現(xiàn),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平不達(dá)標(biāo)是ISR發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,也是ISR的預(yù)測(cè)因子,所以臨床醫(yī)生對(duì)PCI術(shù)后患者的LDL-C水平重視程度很高。2019年ESC指南更是建議將極高?；颊叩腖DL-C控制在1.4 mmol/L以下[4]。目前臨床降脂仍以他汀類藥物為主,現(xiàn)在多數(shù)患者在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布,但LDL-C總體達(dá)標(biāo)率仍較低。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑依洛尤單抗作為降脂新靶點(diǎn)的藥物成為了目前研究的熱點(diǎn)。國(guó)外大型的臨床試驗(yàn)也證實(shí)了依洛尤單抗能夠有效降低LDL-C水平以及心血管不良事件的發(fā)生率[5-7]。此藥于2018年在我國(guó)上市,關(guān)于其療效和安全性方面的研究還較少,在ISR患者中的臨床療效觀察更為缺乏。本研究旨在探討ISR患者應(yīng)用依洛尤單抗的調(diào)脂療效以及安全性,并觀察1年內(nèi)心血管不良事件的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2021年6月—2022年6月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院心血管內(nèi)科診斷為ISR同時(shí)LDL-C不達(dá)標(biāo)的50例為研究對(duì)象。冠狀動(dòng)脈ISR診斷標(biāo)準(zhǔn):冠狀動(dòng)脈造影示支架內(nèi)、兩端(距支架邊緣≤5 mm范圍)或支架體內(nèi)+兩端的管腔內(nèi)徑狹窄>50%[8]。LDL-C不達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn):LDL-C未控制在1.4 mmol/L以下(不包括1.4 mmol/L)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲;妊娠及準(zhǔn)備妊娠女性;應(yīng)用依洛尤單抗過(guò)敏者;不愿意簽署知情同意書者。本研究按前瞻性、隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥對(duì)照、單中心臨床試驗(yàn)研究方法設(shè)計(jì),將患者按造影時(shí)間順序交替隨機(jī)分為依洛尤單抗組和依折麥布組,每組25例。本研究經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2021-KY-46),患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組均給予相同的生活方式宣教,如戒煙、控制危險(xiǎn)因素等,常規(guī)治療包括抗血小板、硝酸酯類藥物等。依洛尤單抗組給予阿托伐他汀(阿樂(lè),北京嘉林有限公司)20 mg口服,1/d;依洛尤單抗注射液(瑞百安,美國(guó)Amgen公司)140 mg,每2周注射1次。依折麥布組給予阿托伐他汀20 mg口服,1/d;依折麥布(益適純,MSD international GmbH)10 mg口服,1/d。2組均連續(xù)治療12個(gè)月觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1)血脂變化:于治療前及治療3、6、12個(gè)月后,取患者空腹靜脈血,送至我院檢驗(yàn)科檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白(a)[LP(a)]水平。LDL-C<1.4 mmol/L為達(dá)標(biāo)。2)藥物不良反應(yīng):觀察藥物治療期間患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況,包括肝損傷、過(guò)敏反應(yīng)、肌肉疼痛、頭暈、惡心等。3)心血管不良事件:于治療后3、6、12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪,治療12個(gè)月時(shí)患者住院行冠狀動(dòng)脈造影檢查,選取急性心肌梗死、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄及靶血管重建作為主要心血管不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究中依洛尤單抗組4例失訪,最終納入21例;依折麥布組1例失訪,最終納入24例。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、既往史、冠心病家族史、靶血管重建比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組ISR同時(shí)LDL-C不達(dá)標(biāo)者臨床資料比較

2.2 主要血脂指標(biāo)比較

2組治療前TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)、TG、LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后組內(nèi)比較,依洛尤單抗組治療后3、6、12個(gè)月TC、LDL-C及LP(a)水平低于治療前(P<0.05);其中TC降幅治療后3個(gè)月時(shí)最明顯,治療后3、6、12個(gè)月兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);LDL-C及LP(a)治療后3、6個(gè)月,治療后6、12個(gè)月比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);治療后6、12個(gè)月,LDL-C達(dá)標(biāo)率高于治療前(P<0.05),但治療后3個(gè)月與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);HDL-C及TG治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。依折麥布組治療后6、12個(gè)月TC、LDL-C低于治療前,治療后12個(gè)月后TG低于治療前(P<0.05);HDL-C及LP(a)治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后6、12個(gè)月LDL-C達(dá)標(biāo)率高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后3、6、12個(gè)月TC、HDL-C、TG組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);依洛尤單抗組治療后3、6、12個(gè)月LDL-C低于依折麥布組,治療后6、12個(gè)月LP(a)低于依折麥布組,治療12個(gè)月時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)率高于依折麥布組(P<0.05)。見表2。

表2 2組ISR同時(shí)LDL-C不達(dá)標(biāo)者治療前后血脂指標(biāo)比較

2.3 心血管不良事件

隨訪1年后,2組均無(wú)急性心肌梗死及心源性死亡病例。依洛尤單抗組有2例再發(fā)心絞痛,1例ISR,無(wú)一例需要靶血管重建;依折麥布組有5例再發(fā)心絞痛,3例ISR,3例需要靶血管重建。依洛尤單抗組心血管不良事件總發(fā)生率低于依折麥布組(P<0.05)。見表3。

表3 2組ISR同時(shí)LDL-C不達(dá)標(biāo)者術(shù)后1年患者心血管不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 不良反應(yīng)

依洛尤單抗組有4例出現(xiàn)輕微肝損傷,依折麥布組有5例出現(xiàn)輕微肝損傷,轉(zhuǎn)氨酶均未超過(guò)正常值3倍,均未調(diào)整他汀類藥物用量,給予保肝治療后均在短期內(nèi)恢復(fù)正常。2組肝損傷發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。2組均未發(fā)現(xiàn)其他報(bào)道的皮下注射部位硬結(jié)、肌痛、鼻炎、頭暈等不良反應(yīng)。

3 討論

PCI術(shù)后發(fā)生ISR的機(jī)制復(fù)雜且不可預(yù)料,嚴(yán)格抗血小板、降脂穩(wěn)定斑塊、積極控制危險(xiǎn)因素、改善生活方式(戒煙、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、避免熬夜及精神緊張等)仍是目前PCI術(shù)后患者必須遵循的治療原則。大量研究證實(shí),PCI術(shù)后LDL-C不達(dá)標(biāo)是ISR發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,也是ISR的預(yù)測(cè)因子[9-15],因此LDL-C水平是PCI術(shù)后患者隨訪時(shí)臨床醫(yī)生最為關(guān)注的指標(biāo)之一。“2019年ESC/EAS血脂管理指南”對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)分層患者都推薦了更為強(qiáng)化的LDL-C降低目標(biāo),建議極高?；颊邔DL-C控制在1.4 mmol/L以下,并引入新觀點(diǎn): LDL-C越低越好,對(duì)于血脂指標(biāo)無(wú)法達(dá)標(biāo)或他汀類藥物不耐受的人群,推薦PCSK9抑制劑作為聯(lián)合降脂的藥物之一[4,16]。

他汀類降脂藥是治療心血管疾病的基石,盡管其降脂及降脂以外的如抗炎、抗氧化、延緩斑塊進(jìn)展等作用很明確,但部分極高危人群的LDL-C水平無(wú)法達(dá)到指南要求的1.4 mmol/L以下,因他汀類藥物并不會(huì)隨劑量加倍而療效加倍,隨之帶來(lái)的卻是更多的不良反應(yīng),如肌肉酸痛、肝功能損傷等[17],所以他汀類藥物可發(fā)揮的劑量應(yīng)用空間受到很大限制。現(xiàn)在多數(shù)PCI術(shù)后患者在他汀類藥物基礎(chǔ)上常規(guī)聯(lián)合依折麥布進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療,但LDL-C的總體達(dá)標(biāo)率仍較低,因此尋求新降脂靶點(diǎn)的藥物尤為重要。

PCSK9是一種含有692個(gè)氨基酸,主要表達(dá)于肝臟、腸道、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌蛋白,其影響血脂的機(jī)制是與低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合后促進(jìn)LDLR的降解,下調(diào)細(xì)胞表面LDLR的表達(dá),從而使LDL-C水平升高[18-19]。依洛尤單抗作為PCSK9抑制劑的代表藥物在我國(guó)的上市時(shí)間不長(zhǎng),關(guān)于其療效和安全性方面的研究相對(duì)較少,但國(guó)內(nèi)已發(fā)表的研究均顯示了此藥在降脂方面的顯著優(yōu)勢(shì),而且應(yīng)用較短時(shí)間即可達(dá)到理想的降脂效果[20-23]。其作用機(jī)制主要是選擇性地與PCSK9結(jié)合,進(jìn)而阻止PCSK9與LDLR結(jié)合,使得LDLR可循環(huán)到肝細(xì)胞表面以清除更多的血漿LDL-C。國(guó)外亦有研究證實(shí),PCSK9抑制劑可使LDL-C降低50%～70%[24]。與既往研究結(jié)果一致,本研究結(jié)果顯示,依洛尤單抗降脂的針對(duì)性強(qiáng),主要對(duì)LDL-C及LP(a)效果顯著,且療效更快,其對(duì)HDL-C及TG的影響不明顯。相對(duì)于依折麥布,依洛尤單抗在應(yīng)用3個(gè)月時(shí)即可明顯降低LDL-C水平,而依折麥布治療后6個(gè)月方可使LDL-C顯著降低,且在相同治療點(diǎn),依洛尤單抗降低LDL-C的程度優(yōu)于依折麥布?？赡芤驑颖玖枯^少,2組LDL-C達(dá)標(biāo)率均在治療后6個(gè)月才呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但依洛尤單抗組達(dá)標(biāo)率仍明顯高于依折麥布組,若增加樣本量,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能會(huì)有意義。

既往研究證實(shí),LP(a)是獨(dú)立于LDL-C與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的危險(xiǎn)因素,且降低LP(a)水平可有效降低冠心病患者心血管不良事件的發(fā)生率[25]。有研究顯示,高水平的LP(a)也是冠心病患者行PCI治療后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此 LP(a)被認(rèn)為是除LDL-C外ISR患者的殘余風(fēng)險(xiǎn)之一[26-27]。本中心既往研究也顯示,LP(a)對(duì)ISR的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,同時(shí)也是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28],但目前尚無(wú)明確針對(duì)性降低LP(a)的藥物。RAAL等[29]發(fā)現(xiàn),應(yīng)用依洛尤單抗12周后LP(a)的水平與對(duì)照組相比降低了29.5%,國(guó)內(nèi)也有研究顯示依洛尤單抗能夠降低LP(a)水平[30],本研究結(jié)果與既往國(guó)內(nèi)外研究一致,依洛尤單抗除了可快速且顯著降低LDL-C外,對(duì)LP(a)也有明顯的降低作用,在治療后3個(gè)月LP(a)即可顯著降低,且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng),LP(a)逐漸降低,而依折麥布對(duì)LP(a)無(wú)明顯降低作用。對(duì)ISR患者而言,強(qiáng)化降脂的最終目的是延緩病情進(jìn)展,防止ISR的再次發(fā)生。本研究為落實(shí)到依洛尤單抗的最終臨床價(jià)值,通過(guò)對(duì)1年內(nèi)患者的心血管不良事件發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)雖然在心血管單個(gè)不良事件發(fā)生率及ISR發(fā)生率方面2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但依洛尤單抗組心血管單個(gè)不良事件及ISR發(fā)生率低于依折麥布組,若增加樣本量差異可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)比心血管不良事件總發(fā)生率,依洛尤單抗組低于依折麥布組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)對(duì)藥物不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),依洛尤單抗在帶來(lái)良好心血管獲益的同時(shí),無(wú)明顯不良反應(yīng),安全性較高。

綜上,依洛尤單抗能夠快速、有效地降低ISR患者的LDL-C及LP(a)水平,進(jìn)而達(dá)到降低患者心血管不良事件發(fā)生率及ISR發(fā)生率的目的。之前因其價(jià)格昂貴,臨床應(yīng)用較少,隨著此藥進(jìn)入醫(yī)保及集采目錄,越來(lái)越多的患者在經(jīng)濟(jì)上可承擔(dān),依從性將會(huì)更好,應(yīng)用時(shí)間會(huì)更長(zhǎng),效果也將會(huì)更明顯。本研究樣本量偏小,結(jié)論可能存在局限性,需要今后大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間及多中心研究加以驗(yàn)證。