張 妍,范學文,郭蕓蕓

抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白(LGI1)抗體腦炎是發(fā)病率僅次于抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDAR)受體腦炎的第二大自身免疫性腦炎,于2010年首次被報道,現被認為是細胞表面抗體相關非副腫瘤性邊緣性腦炎的一種亞型[1]。主要臨床表現為急性或亞急性認知障礙、精神行為異常、睡眠障礙、面臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)、癲癇發(fā)作和難治性低鈉血癥。因該病發(fā)病率低、臨床癥狀不典型、輔助檢查無特異性、早期難以準確識別,本文對4例確診為LGI1腦炎患者的臨床資料進行分析,以期提高臨床醫(yī)生對其的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1月至2022年12月于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院住院治療,并確診為LGI1腦炎的患者4例,所有患者診斷明確,均符合《中國自身免疫性腦炎診斷專家共識》(2022年版)的診斷標準[2]。

1.2 方法 回顧性分析患者的詳細臨床資料,包括一般資料、臨床癥狀體征、實驗室檢查、顱腦核磁共振、腦電圖結果、治療方案,并對患者進行12～36個月的隨訪,進行預后評估。所有患者均進行血清及腦脊液抗神經元表面抗原、抗體及副腫瘤抗體相關檢測。根據入院及隨訪時改良Rankin評分(mRS)比較結果,對患者預后進行階段性評估。

2 結果

2.1 一般資料 納入的4例患者中,男性3例,女性1例,年齡54～70歲,年齡中位數為59歲。4例患者均為亞急性起病(3個月內),發(fā)病到就診時間6～60 d,1例發(fā)病前1周有上呼吸道感染病史,4例患者均無腫瘤病史、均否認家族遺傳病史。入院mRS量表評分2例患者為2分,另2例為3分。

2.2 臨床表現 4例患者均有不同程度的認知障礙,均有近記憶及瞬時記憶減退,1例存在遠期記憶減退。癲癇發(fā)作3例,其中單純部分性發(fā)作2例,強直陣攣發(fā)作1例,其中1例合并FBDS。睡眠障礙1例,主要表現為睡眠節(jié)律紊亂。感覺異常1例,主要表現為淺感覺障礙。精神異常2例,主要表現為胡言亂語。4例患者均無肢體癱瘓及自主神經功能障礙。

2.3 輔助檢查 4例患者入院顱腦核磁共振顯示,1例雙側海馬異常信號,余3例未見異常。腦電圖2例異常,其中1例睡眠期間左側前顳區(qū)尖波,另1例為中幅背景慢波,其余2例腦電圖未見異常。2例合并低鈉低氯血癥,血清鈉水平在131～137 mmol/L,血清氯水平在94～98 mmol/L。腫瘤標志物陽性1例,為細胞角蛋白19片段及癌胚抗原輕度升高,4例患者均未發(fā)現實體腫瘤。

2.4 治療及預后 2例患者采用免疫球蛋白沖擊治療,其中1例癥狀較前好轉,其mRS評分：入院時為3分,隨訪時為1分,另1例發(fā)病早期被誤診為病毒性腦炎2次,抗病毒治療無效,病程持續(xù)進展,發(fā)病3個月后確診為LGI1腦炎,給予丙種球蛋白沖擊治療5 d,癥狀好轉,至今復發(fā)2次,遺留認知障礙和癲癇發(fā)作,給予嗎替麥考酚酯聯(lián)合醋酸潑尼松口服,以及抗癲癇藥物治療,隨訪時mRS評分無明顯改善。另外2例患者給予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜滴,起始劑量分別為500 mg及1 000 mg,逐漸減量后改為口服激素治療,癥狀均較前好轉,隨訪未見復發(fā),其mRS評分：入院時為2分,隨訪時為0分。

3 討論

LGI1腦炎發(fā)病率低,發(fā)病早期輔助檢查多正常,常被誤診為病毒性腦炎或精神疾病。本研究中1例患者發(fā)病前有上呼吸道感染史,伴低熱,以睡眠障礙及左上肢抽動伴感覺異常起病,發(fā)病2個月內曾4次就診于不同醫(yī)院,分別被診斷為病毒性腦炎和上呼吸道感染,給予相關治療后癥狀未見緩解,發(fā)病3個月時出現認知障礙及癲癇發(fā)作,完善血清及腦脊液LGI1抗體檢測后確診?？梢奓GI1腦炎早期癥狀不典型,輔助檢查結果多為陰性,容易誤診及漏診,因此臨床醫(yī)生在發(fā)現患者以邊緣系統(tǒng)癥狀起病,診療方案無效的情況下,需考慮LGI1抗體相關自身免疫性腦炎可能。

LGI1腦炎主要臨床表現為急性或亞急性認知障礙、精神行為異常、睡眠障礙、FBDS、癲癇發(fā)作和難治性低鈉血癥。其中,FBDS和難治性低鈉血癥被認為是LGI1腦炎的特征性表現[3],本研究4例患者中,有2例患者合并低鈉血癥。FBDS被認為是癲癇發(fā)作和運動障礙之間的重疊[4]。關于其起源,相關研究者多認為FBDS在基底節(jié)水平產生,并由局灶性皮層放電觸發(fā),構成額葉-顳葉-基底節(jié)環(huán)路[5]。因此,FBDS可以發(fā)生在顳葉癲癇發(fā)作之前或之后,本研究中1例伴有FBDS發(fā)作的患者,腦電圖顯示左側前顳區(qū)尖波發(fā)放,印證了這一觀點。在LGI1抗體陽性的患者中,約20%～40%發(fā)生FBDS[6],中年男性多發(fā),主要表現為發(fā)作性的、短暫的、刻板的抽動,常表現為單側手臂屈曲內收,手掌張開,持物掉落,多伴有同側口角抽動,部分患者可同時累及腿部,也有雙側同時發(fā)作的案例[7]。74%的患者單次發(fā)作時間1～5 s,每日發(fā)作數十次到數百次不等。在早期準確識別FBDS是LGI1腦炎診斷的關鍵線索,能及時阻止患者病情進展。

LGI1腦炎腦電圖表現缺乏特異性,異常者可表現為額顳區(qū)或雙顳區(qū)廣泛性慢波,部分患者有癲癇波。大多患者早期顱腦核磁共振表現正常,部分存在基底神經節(jié)異常信號,大多只出現在單側,有研究證明,單側基底節(jié)區(qū)T1高信號是FDBS相關抗LGI1抗體腦炎的重要標志[8],18F-氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層成像/計算機體層顯像(18FDG-PET/CT)中,能清楚顯示基底神經節(jié)高代謝伴廣泛的皮層低代謝,可以支持診斷,但本研究4例患者均未行18FDG-PET/CT檢查。腦脊液及血清自身免疫性腦炎相關抗體檢測是明確診斷的重要方式,腦脊液LGI1抗體檢出率是血清LGI1抗體檢出率的1%～10%[9]。本研究中4例患者首次入院血清及腦脊液LGI1抗體檢測均雙陽性,其中2例腦脊液呈弱陽性,另1例復發(fā)的患者2次復發(fā)時行抗體檢測均僅血清呈陽性,原因為LGI1抗體的血清檢出率遠高于腦脊液。部分患者腦脊液蛋白和細胞數升高,細胞升高以淋巴細胞升高為主,本研究4例患者中有2例蛋白數輕度升高,其中1例淋巴細胞數升高。

LGI1抗體腦炎一線治療方法包括皮質類固醇、免疫球蛋白以及血漿置換。二線治療方案包括選用利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺。多數研究表明,早期選擇有效的免疫治療能有效預防邊緣腦炎和認知障礙[10]。目前,有國內外研究證實,皮質類固醇單獨使用或皮質類固醇聯(lián)合免疫球蛋白治療,是LGI1腦炎患者在疾病早期采用的較為廣泛、合理的方案。近期的一項回顧性研究對118例在接受免疫治療的LGI1腦炎患者進行長期隨訪[11],比較了不同療法對LGI1抗體腦炎患者的療效,得出結論：在改善LGI1抗體腦炎患者的急性結局方面,皮質類固醇可能比免疫球蛋白更有效。本研究中急性期采用糖皮質激素治療的2例患者入院mRS評分均為2分,隨訪時均較前明顯改善,采用免疫球蛋白治療的2例患者入院mRS評分均為3分,1例隨訪時為1分,另1例頻繁復發(fā)的患者評分無明顯改善,該患者療效不佳的原因考慮為發(fā)病早期臨床癥狀不典型,診斷不明確導致延誤診治,錯過免疫治療最佳時機,造成腦功能不可逆的損傷,遺留嚴重認知障礙及難治性癲癇發(fā)作。據此,對于在7 d內對免疫球蛋白治療沒有產生良好效果的患者,應考慮早期皮質類固醇治療。

關于采用二線治療的報道較少,Alotaibi等報道了1例10歲的女性患者[12],首次患LGI1腦炎時,對免疫球蛋白和類固醇治療反應良好,7個月后復發(fā),及時采用了利妥昔單抗治療,癥狀明顯好轉。本研究中1例頻繁復發(fā)的患者,長期口服嗎替麥考酚酯片,癥狀較前好轉。因此,對于復發(fā)的患者,應長期維持免疫治療或及時采用二線治療。

LGI1腦炎的臨床表現以錐體外系癥狀為主,早期顱腦核磁共振及腦電圖檢查多無異常,腦脊液常規(guī)檢查可有蛋白數和淋巴細胞數輕度升高,腦脊液及(或)血清LGI1抗體檢測陽性可確診。早期準確并有效識別FBDS這一特征性臨床表現,能及時啟動免疫治療,阻止邊緣性腦炎及嚴重認知障礙的出現。部分患者的顱腦核磁共振在海馬和顳葉內側可有異常信號,單側基底節(jié)區(qū)T1高信號合并上述臨床表現,高度提示LGI1腦炎可能。對于復發(fā)的患者,應長期維持免疫治療或采用二線治療。