李蕾, 張曉露, 閆泓霖, 洪波, 黃燕宇

1深圳市第二人民醫(yī)院婦科(廣東深圳 518000); 2深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院婦科(廣東深圳 518000)

子宮內(nèi)膜異位癥是生育年齡女性的常見病,發(fā)病率為10%～15%[1]。子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性疾病,但治療效果不理想、復(fù)發(fā)率高,常引起不孕、痛經(jīng)、慢性盆腔痛等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。在激素作用下,異位病灶發(fā)生周期性出血,經(jīng)歷周期性損傷和修復(fù)的過程,需要凝血、炎癥等多個(gè)系統(tǒng)的參與[3-5]。凝血和炎癥相互影響,炎癥反應(yīng)激活凝血系統(tǒng),凝血反饋調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[6]。糖蛋白抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)是目前應(yīng)用較廣泛的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫診斷及病情監(jiān)測的血清學(xué)標(biāo)志物。本研究回顧性分析Ⅲ、Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者炎癥因子、凝血功能、CA125、HE4的變化,探討這些指標(biāo)在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1—12月深圳市第二人民醫(yī)院收治的Ⅲ、Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者127例為內(nèi)異癥組,年齡33(28～40)歲,其中Ⅲ期63例,Ⅳ期64例。選取同期收治的卵巢其他良性囊腫患者101例為對(duì)照組,年齡33(30～41)歲,其中漿液性囊腺瘤29例,黏液性囊腺瘤 7例,成熟型囊性畸胎瘤46例,卵巢冠囊腫 8例,單純性囊腫11例。剔除標(biāo)準(zhǔn):合并子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜病變、盆腔炎等炎癥性疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病,合并嚴(yán)重的心肺疾病、肝腎功能異常,有血栓性疾病病史,孕期及絕經(jīng)期的患者,血紅蛋白<100 g/L,術(shù)前6個(gè)月內(nèi)服用過激素、抗凝藥、抗感染藥、免疫抑制劑等。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20220209002),所有患者知情同意。

1.2 方法 患者術(shù)前1 d空腹抽取靜脈血,全自動(dòng)血液分析儀檢測中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb),計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(LMR)。全自動(dòng)血凝分析儀檢測血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測CA125、HE4。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較 M(P25,P75)

2.2 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較 內(nèi)異癥組NLR、PLR、FIB、CA125、HE4顯著高于對(duì)照組(P<0.05),TT顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者LMR、PLT、HGB、PT、APTT比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子、凝血、腫瘤指標(biāo)的比較 M(P25,P75)

2.3 內(nèi)異癥組不同亞組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較 Ⅳ期內(nèi)異癥組患者FIB、CA125顯著高于Ⅲ期(P<0.05)。合并痛經(jīng)的患者PLR顯著高于無痛經(jīng)患者,APTT較無痛經(jīng)患者顯著延長(P<0.05)。合并雙側(cè)異位囊腫患者較單側(cè)異位囊腫患者PT顯著延長,CA125顯著升高(P<0.05)。子宮直腸窩完全消失的患者FIB顯著高于子宮直腸窩未受病灶累及者(P<0.05)。見表3。

表3 內(nèi)異癥組不同亞組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較 M(P25,P75)

2.4 內(nèi)異癥組患者各指標(biāo)與癥狀的相關(guān)性 內(nèi)異癥組APTT(rs=0.214,P<0.05)、PLR(rs=0.227,P<0.05)與是否痛經(jīng)呈正相關(guān);PT-INR(rs=-0.212,P<0.05)、TT(rs=-0.183,P<0.05)與子宮直腸窩消失程度呈負(fù)相關(guān); FIB(rs=0.241,P<0.05)與子宮直腸窩消失程度呈正相關(guān);CA125(rs=0.220,P<0.05)、HE4(rs=0.177,P<0.05)與囊腫大小呈正相關(guān),見表4。

表4 內(nèi)異癥組患者各指標(biāo)與癥狀的相關(guān)性

2.5 炎癥因子、凝血、腫瘤指標(biāo)在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中的診斷價(jià)值 CA125、NLR聯(lián)合檢測的敏感度為89.0%,高于單獨(dú)檢測;但特異度為83.2%,低于CA125單獨(dú)檢測。見表5。

表5 CA125、HE4、NLR及其聯(lián)合指標(biāo)的診斷價(jià)值

3 討論

本研究中,與卵巢其他良性囊腫患者相比,卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者FIB顯著增加,且Ⅳ期患者顯著高于Ⅲ期,子宮直腸窩完全消失的患者顯著高于子宮直腸窩無異常的患者;TT顯著縮短,APTT與PT無明顯差異。

FIB是典型酶促反應(yīng)過程的底物及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最終產(chǎn)物,參與凝血途徑和血栓形成[7],并且FIB為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,可以作為配體與多種免疫細(xì)胞相互作用,促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、核因子-κB (NF-κB)等細(xì)胞因子的表達(dá)[8],IL-1β、IL-6等因子又會(huì)促進(jìn)FIB的表達(dá),進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[9], 子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中TNF-α、IL-1β、IL-6等均高表達(dá),FIB可能通過炎癥參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。FIB增加內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和毛細(xì)血管形成[10], 因此,FIB也可能通過促進(jìn)血管生成參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示FIB對(duì)包括卵巢癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤有診斷價(jià)值[11], 盡管本研究中卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者FIB顯著增加,且隨著分期升高顯著增加,但FIB對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的診斷價(jià)值較小,這與林巧[12]的研究結(jié)果不同,也說明進(jìn)一步的更大樣本量的研究是非常必要的。盆腔粘連是子宮內(nèi)膜異位癥的特征性病變,有研究顯示子宮內(nèi)膜異位癥病灶周期性出血,啟動(dòng)機(jī)體凝血系統(tǒng),活化的血小板與FIB聚集啟動(dòng)止血及修復(fù)過程,是粘連形成的原因之一。本研究,子宮直腸窩完全消失的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者FIB顯著增高,這與林巧[12]的研究結(jié)果一致,但盆腔粘連與FIB是否相關(guān)仍有待進(jìn)一步研究。

本研究中,內(nèi)異癥組與對(duì)照組PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Ding等[13]和Turgut等[14]的研究結(jié)果一致,但在Ding等[13]的研究中,卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者血小板活化率及最大聚集率顯著升高。由此推測,子宮內(nèi)膜異位癥患者血小板作用增強(qiáng)是由于活化率增高而非總數(shù)增多。本研究未進(jìn)行血小板活化及聚集相關(guān)檢測,后續(xù),本中心將繼續(xù)開展相關(guān)研究。

NLR及PLR簡單易得,是臨床常用的炎癥指標(biāo)。近年來的一些回顧性研究發(fā)現(xiàn),卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者NLR、PLR顯著高于卵巢其他良性囊腫患者[12, 15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥組NLR、PLR顯著高于對(duì)照組,并且,合并有痛經(jīng)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者PLR顯著高于無痛經(jīng)者,說明炎癥與子宮內(nèi)膜異位癥臨床表現(xiàn)可能相關(guān),但這與前述回顧性研究的結(jié)果不一致。在Yang等[17]的回顧性研究中,卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫與其他良性囊腫患者NLR、PLR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NLR及PLR在子宮內(nèi)膜異位癥中的價(jià)值仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的研究及前瞻性研究。

世界子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)會(huì)已經(jīng)將發(fā)現(xiàn)可靠的非侵入性檢查方法作為重點(diǎn)研究方向之一。盡管超聲和核磁共振等影像學(xué)檢查一定程度上可以協(xié)助診斷,但它們過于依賴操作者的水平。CA125來源于上皮細(xì)胞,雖然是目前最常用的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的生物標(biāo)志物,但它診斷的敏感度及特異度均有一定的局限性,并不能作為獨(dú)立診斷的依據(jù),目前更多的用于監(jiān)測病情變化和評(píng)估治療效果[18]。CA125在上皮來源的惡性腫瘤,尤其是卵巢癌中明顯升高,因此,當(dāng)其>200 IU/mL時(shí)需警惕卵巢惡性腫瘤或子宮內(nèi)膜異位癥惡變[19]。但大部分其他指標(biāo)停留在實(shí)驗(yàn)室階段無進(jìn)展。炎癥和凝血指標(biāo)已被用于輔助糖尿病、炎癥性腸病等全身性疾病的診斷[20],多項(xiàng)研究顯示炎癥、凝血與子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān)[13-14]。在Yang等[17]的研究中,NLR聯(lián)合CA125可診斷53.57% CA125陰性的Ⅲ、Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥患者。Tokmak等[16]對(duì)比了467例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者與340例卵巢其他良性囊腫患者,NLR聯(lián)合CA125可提高卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫診斷的敏感度。林巧[12]對(duì)比了366例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者與244例卵巢其他良性囊腫患者,發(fā)現(xiàn)FIB聯(lián)合CA125可提高卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫診斷的敏感度。本研究中,NLR和HE4的診斷價(jià)值較高。CA125聯(lián)合NLR可提高診斷的敏感度至89%,但CA125、NLR和HE4三者聯(lián)合并不能進(jìn)一步提高診斷的敏感度。

中重度卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者CA125與NLR聯(lián)合檢測在臨床上具有一定的參考價(jià)值,但本研究來自單一中心且樣本量較小,需要更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)一步明確卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者凝血和炎癥因子的改變及其詳細(xì)的作用機(jī)制。

利益相關(guān)聲明:本研究均無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:李蕾負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析、論文撰寫;張曉露負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理、論文選題;閆泓霖負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、論文審校;洪波、黃燕宇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理、數(shù)據(jù)收集。