董夢璐, 馮媛

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院精神心理科(睡眠醫(yī)學(xué)中心)(廣東廣州 510515)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)綜合征是睡眠呼吸障礙(sleep disordered breathing,SDB)最常見的類型之一,是在睡眠期間反復(fù)發(fā)作的完全或部分上呼吸道阻塞,即呼吸暫停或低通氣,引起夜間反復(fù)出現(xiàn)一過性低氧伴或不伴高二氧化碳血癥,使得患者出現(xiàn)打鼾、日間困倦甚至嗜睡等癥狀的臨床綜合征。隨著全球肥胖的流行和人口老齡化趨勢的加劇,OSA患病率逐年增高[1],它呈現(xiàn)慢性病程且初期癥狀隱匿,夜間癥狀“不自知”,白天癥狀“不典型”,加之民眾的知曉率和主動就診率極低,往往到了就診時已經(jīng)合并多種器官或系統(tǒng)損害。而這種長期累積的損害對健康的危害巨大:OSA特征性的間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,通過引發(fā)機體一系列病理生理改變[2],如血壓升高、心率變異性增大、氧化應(yīng)激、全身低級別炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)激活、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙等,可導(dǎo)致包括高血壓、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、心律失常、心腦血管疾病、慢性腎功能不全等在內(nèi)的全身多器官、多系統(tǒng)的疾病,因而被認(rèn)為是眾多致死、致殘性疾病和常見慢性疾病的“源頭病”。OSA異質(zhì)性高,不僅體現(xiàn)在誘因多種、機制多變、臨床表現(xiàn)多樣,更突出在合并癥的個體差異和錯綜復(fù)雜的交互作用。因此對OSA患者進(jìn)行精準(zhǔn)診療,除了針對臨床表現(xiàn)、發(fā)病因素的分層外,對靶器官損傷的精準(zhǔn)歸因及合并癥進(jìn)展的精準(zhǔn)預(yù)測也十分必要。而尋找能夠敏感反映疾病損傷、方便長期動態(tài)監(jiān)測的生物標(biāo)志物對精準(zhǔn)診療尤為關(guān)鍵,近年來眼底視網(wǎng)膜有可能作為OSA的新的靶器官日益受到關(guān)注[3]。

1 視網(wǎng)膜可敏感地反映OSA相關(guān)損傷

視網(wǎng)膜起源于神經(jīng)外胚層,是位于眼內(nèi)后段的神經(jīng)組織,滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的血管由眼動脈終末分支發(fā)出,具有低流量高攝氧的生理特性。視網(wǎng)膜與大腦起源相同,供血相通,解剖毗鄰,是人體內(nèi)代謝最活躍、耗氧量最高的組織之一。在缺氧性疾病的進(jìn)展中,往往比其他結(jié)構(gòu)更早出現(xiàn)繼發(fā)性缺氧的表現(xiàn)[4-5]。缺氧刺激導(dǎo)致其微血管舒張以保證血流灌注[3],視網(wǎng)膜血管直徑、密度、面積等形態(tài)的變化可能在一定程度上反映了眼底局部血流的改變[6],理論上眼底視網(wǎng)膜很可能是OSA的敏感靶器官之一。

研究表明,OSA的多種病理生理機制,包括缺氧損傷、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和內(nèi)皮功能障礙均可造成視網(wǎng)膜的損傷[3,7-8]:間歇性缺氧和氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致線粒體功能紊亂和視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,引起視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管直接損害[7,9];可以導(dǎo)致活性氧和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C reative protein,CRP)等多種炎性因子釋放[10-11],加劇血管內(nèi)皮炎癥并破壞血管內(nèi)皮功能,一氧化氮(nitric oxide,NO)與內(nèi)皮素平衡失調(diào)導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)收縮-舒張功能障礙[3,7],進(jìn)一步損害局部血流自動調(diào)節(jié)機制;低氧還能引起顱內(nèi)壓增高、大腦灌注壓降低[3,12],進(jìn)而引起視神經(jīng)乳頭灌注減低、導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭缺血損傷[7,13]。此外,OSA患者夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸事件導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓產(chǎn)生劇烈振蕩[2],破壞脈管系統(tǒng)血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài);還能導(dǎo)致交感系統(tǒng)興奮性升高引起循環(huán)兒茶酚胺水平的增加[14],使得全身血壓及局部眼壓變異性增大,眼部血流自動調(diào)節(jié)機制受損[15],影響視網(wǎng)膜灌注,損害局部視神經(jīng)及視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng),導(dǎo)致或加重眼部疾病。

此外,視網(wǎng)膜上的感光細(xì)胞作為視覺通路的感受器,在調(diào)節(jié)睡眠,尤其是睡眠-覺醒節(jié)律上有重要作用[16]。作為睡眠調(diào)節(jié)和缺氧等反應(yīng)的連接點,眼底視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)特點決定了它或可提供豐富的神經(jīng)和血管信息,敏感地反映為OSA相關(guān)的損傷。

2 常見致盲性視網(wǎng)膜病變與OSA存在廣泛聯(lián)系但亟待深入研究

近年來,陸續(xù)有臨床個案和研究關(guān)注OSA與視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系[4,17-18],其中包括青光眼(glaucoma)、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous retinopathy,CSR)等致盲性視網(wǎng)膜病變。

2.1 CSR CSR是因視網(wǎng)膜色素上皮層面漿液泄漏聚集在視網(wǎng)膜下方,導(dǎo)致的局部視網(wǎng)膜特發(fā)性脫離,以20～50歲的青壯年男性多見。臨床研究表明,CSR患者罹患OSA的風(fēng)險增加較對照組顯著增加[19-20]。中重度OSA患者的脈絡(luò)膜厚度較對照組顯著變薄[20]。反過來,OSA患者也更容易發(fā)生CSR,其發(fā)生率是對照人群的1.2倍[21]。

2.2 RVO RVO是視網(wǎng)膜血管疾病導(dǎo)致失明的第二大常見原因。RVO患者中OSA的患病率較高,經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography,PSG)確診的中重度OSA可高達(dá)91.5%[22];而OSA患者RVO發(fā)病率較對照組增加1.94～3倍不等[23-24]。

2.3 NAION NAION是由于供應(yīng)視盤的睫狀后短動脈發(fā)生急性低灌注導(dǎo)致的視神經(jīng)前部微血管梗塞[25],主要表現(xiàn)為突發(fā)的無痛性單側(cè)非進(jìn)行性視力喪失。傳統(tǒng)的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥,缺血性心臟疾病、腦血管疾病等。橫斷面研究表明,NAION患者中OSA的患病率明顯高于普通人群,為后者的2.6～4.9倍不等[26-27];反過來,OSA患者中罹患NAION的總體風(fēng)險約是正常人群的3.62倍[7];而其中校正了合并疾病等混雜因素后的風(fēng)險也達(dá)到正常人群的1.7～3.8倍[28-29],提示OSA是NAION的獨立危險因素。此外,OSA還影響NAION的進(jìn)展和預(yù)后[30]。

2.4 青光眼 青光眼是全球第二大的致盲原因,OSA患者中青光眼的患病風(fēng)險增高,是正常人群的1.5倍[7],且OSA嚴(yán)重程度與青光眼發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[31]。但不同類型的青光眼與OSA的關(guān)系尚未完全闡明。

在上述致盲性視網(wǎng)膜血管神經(jīng)病變中,有些(如CSR)與OSA有相似的易感人群,有些(如NAION)則與之具有同樣危險因素或合并癥,不同程度提示了OSA與視網(wǎng)膜血管神經(jīng)損傷的聯(lián)系。然而,這些后果嚴(yán)重的視網(wǎng)膜疾病由于發(fā)病率相對較低、專業(yè)性強,目前關(guān)注的多為三甲醫(yī)院的眼科?？漆t(yī)生,筆者所在醫(yī)院的睡眠中心曾經(jīng)接診多例由同城國內(nèi)排名前茅的眼科醫(yī)院轉(zhuǎn)診而來的病例。反觀國內(nèi)其他綜合醫(yī)院,受限于研究條件和知識更新速度,無論是眼科還是睡眠醫(yī)學(xué)相關(guān)科室,對兩者的關(guān)注都十分有限。因而,盡管現(xiàn)有的流行病學(xué)和橫斷面研究提示了OSA與急性致盲性視網(wǎng)膜疾病之間的雙向相關(guān)關(guān)系,但大都樣本量較小,尤其缺乏大樣本、長時程的隊列研究證實兩者之間的因果關(guān)系;更加鮮有深入的、結(jié)論清晰的機制探討。因此,針對致盲性視網(wǎng)膜病變,尚需更多的臨床證據(jù)和機制研究來明確它們與OSA的因果關(guān)系。

3 慢性進(jìn)展性視網(wǎng)膜病變或成為OSA相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展的預(yù)測靶點

與眼科?？漆t(yī)生不同,睡眠?？漆t(yī)生和慢性病管理的社區(qū)醫(yī)生則更關(guān)注高血壓性視網(wǎng)膜病變(hypertensive retinopathy,HTRP)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)等,它們是OSA合并代謝綜合征中的常見組分——高血壓、糖尿病等導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變,也是慢性進(jìn)展性視網(wǎng)膜病變最常見的表型。

眾所周知,OSA是高血壓的獨立危險因素[32],大約50%的高血壓患者患有不同程度的OSA[33]。而高血壓患者中HTRP的發(fā)生率高達(dá)83%[34],表現(xiàn)為視網(wǎng)膜動脈硬化、RVO、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血和滲出等[4,18],并與高血壓的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),OSA患者的視網(wǎng)膜血管彎曲度增加[35],可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管口徑減小、搏動振幅減弱,OSA病情嚴(yán)重程度與視網(wǎng)膜血管狹窄顯著相關(guān)[36]。值得關(guān)注的是,與輕度OSA相比,重度OSA患者視網(wǎng)膜小動脈病變檢出率增加,其表現(xiàn)類似于輕度HTRP,并且這種視網(wǎng)膜血管改變與全身的高血壓情況無關(guān)[37],提示OSA患者的HTRP很可能在合并出現(xiàn)全身性高血壓之前已經(jīng)出現(xiàn)?？梢酝茰y,視網(wǎng)膜血管作為全身血管的一部分,由于其對缺氧敏感性高,很可能相較大血管更早發(fā)生變化,這為早期快速篩查OSA,尤其是具有心腦血管損傷風(fēng)險的OSA患者,提供了可行的思路。

OSA是T2DM發(fā)生和進(jìn)展的獨立危險因素[38],且與DR、DME的發(fā)生風(fēng)險增加及進(jìn)展加速有關(guān)[39-40]。有OSA的T2DM患者更容易發(fā)生視網(wǎng)膜并發(fā)癥,與OSA嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián),其中缺氧是重要的原因[39]。缺氧通過血壓變異性增加、全身促炎狀態(tài)等增加視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)損傷,并誘導(dǎo)血管生長因子過度產(chǎn)生[41],促進(jìn)新生血管生成以增加血管內(nèi)皮通透性,破壞血視網(wǎng)膜屏障。與HTRP可能出現(xiàn)在血壓升高早期不同,DR的出現(xiàn)通常在確診糖尿病20余年后,其患病率隨病程延長而逐漸增高。由于高血糖狀態(tài)病情隱匿,有部分人群在臨床診斷糖尿病時就出現(xiàn)了眼底受損的證據(jù)。與糖尿病一樣,OSA同樣具有病程慢性、隱匿且早期診斷困難、容易被延誤的特點。并且,OSA引起的糖代謝紊亂以糖耐量受損、胰島素抵抗為主要表現(xiàn)[42],在常規(guī)篩查空腹血糖的大規(guī)模健康體檢中通常容易被忽視。因此,對OSA患者進(jìn)行眼底篩查及隨訪以評估其糖代謝風(fēng)險的價值日益顯現(xiàn)。在眾多的定性及定量指標(biāo)中細(xì)分糖尿病視網(wǎng)膜受損的特點,提煉并組合,可望找出無創(chuàng)的生物標(biāo)志物對OSA的代謝風(fēng)險進(jìn)行評估和分層。另外,在OSA共患T2DM人群,對視網(wǎng)膜病變程度的動態(tài)監(jiān)測和隨訪有利于實現(xiàn)精準(zhǔn)防控和早期干預(yù)。

4 OSA的治療與視網(wǎng)膜疾病的轉(zhuǎn)歸和機制探討

雖然目前缺乏大樣本的隊列研究探討OSA與嚴(yán)重致盲性或慢性進(jìn)展性視網(wǎng)膜病變之間的因果關(guān)系,針對OSA的持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療被證實可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)眼部并發(fā)癥,減輕視網(wǎng)膜動脈狹窄趨勢[43],改善視覺敏感性以及神經(jīng)纖維層和黃斑層厚度[44];從另一個角度佐證了OSA與視網(wǎng)膜損害的因果關(guān)系,并且提示這種損害具有敏感、可測量和階段可逆的特點。

有散在的病例報道稱針對OSA的CPAP治療能極大改善CSR患者雙側(cè)眼底病變[45]。而在單眼受累的NAION患者中,未經(jīng)CPAP治療的重度OSA者具有更高的次眼受累風(fēng)險[30];進(jìn)一步研究提示CPAP可以通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO刺激內(nèi)皮依賴性血管舒張[10],改善包括視網(wǎng)膜血管在內(nèi)的全身血管低灌注損傷[46],從而減輕NAION進(jìn)展。

CPAP治療可增加患者視網(wǎng)膜厚度[44],提高視覺敏感度,或許適用于OSA青光眼共患人群[47];但反過來CPAP治療可能會導(dǎo)致眼壓升高[48-49],提示針對合并開角型青光眼的OSA患者,CPAP治療應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)評估并謹(jǐn)慎使用。

對于OSA合并的慢性進(jìn)展性視網(wǎng)膜疾病,長期規(guī)律的CPAP有助于顯著降低DR的發(fā)生率[50],有利于降壓和改善HTRP業(yè)已得到證實[51]。但是,有隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),與CPAP對于心腦等臟器大血管內(nèi)皮功能的益處不同,停用CPAP治療對OSA患者視網(wǎng)膜微血管似乎無顯著影響[52],或者影響較小[43],提示OSA相關(guān)大血管和微血管病變可能存在不同的機制作用。由此看來,繼續(xù)針對OSA治療與視網(wǎng)膜病變轉(zhuǎn)歸的研究不僅有利于指導(dǎo)臨床應(yīng)用,更加利于厘清兩者間的深層次關(guān)系、探索致病機制。

5 視網(wǎng)膜檢查技術(shù)與OSA視網(wǎng)膜改變

光學(xué)相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography, OCTA)能夠提供視網(wǎng)膜中層、深層和脈絡(luò)膜微血管的可視化信息,是視網(wǎng)膜疾病臨床診療和研究的關(guān)鍵技術(shù)。數(shù)項研究使用OCTA技術(shù)發(fā)現(xiàn)OSA患者視網(wǎng)膜中血管密度較小、中央凹無血管區(qū)寬度較大[6,53],證實OSA人群中確實存在視網(wǎng)膜微血管變化,而且這些變化在兒童OSA中就有呈現(xiàn)[6,54]。OCTA能夠在OSA早期敏感地探知相關(guān)視網(wǎng)膜變化。

相較于OCTA,眼底照相(fundus photograph)更便捷、高效,能夠獲得視網(wǎng)膜表層血管和視乳頭的定性及定量信息,已被廣泛用于糖尿病、高血壓視網(wǎng)膜病變等的篩查。已有一些研究針對OSA人群的眼底照相進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)了OSA可能出現(xiàn)的眼底改變:在一項自我報告醫(yī)生診斷OSA的多種族隊列人群中,視網(wǎng)膜動脈狹窄被發(fā)現(xiàn)與OSA相關(guān),且僅在女性患者中出現(xiàn)[55]。另一項較小樣本量的前瞻性研究表明,未治療的重度OSA患者眼底照片中呈現(xiàn)出進(jìn)展性視網(wǎng)膜動脈狹窄,以及動-靜脈比顯著降低[43]。近期發(fā)表的一項回顧性病例對照研究中,經(jīng)PSG確診的OSA患者眼底照片中顯示的視網(wǎng)膜血管分形維素(fractal dimension,FD)與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)相關(guān),其中合并和不合并糖尿病的OSA患者眼底呈現(xiàn)不同的FD變化[56]。

上述探索性研究一定程度上揭示了OSA可以引起視網(wǎng)膜改變的直接證據(jù),但OTCA和眼底照相展示的豐富的視網(wǎng)膜斷層和平面信息與OSA的關(guān)系顯然值得進(jìn)一步挖掘和深入分析。首先,這些技術(shù)能夠提供數(shù)以百計甚至更加豐富的視網(wǎng)膜神經(jīng)、血管定性及定量信息;其次,針對這些大數(shù)據(jù)有成熟的人工智能(artificial intelligence,AI)算法和模型幫助處理,這些技術(shù)已經(jīng)用在DR單病AI篩查以及真實世界眼底多病種AI篩查中[57-58],用于快速、精準(zhǔn)識別視網(wǎng)膜異常[59],并且作為心腦血管疾病等發(fā)生風(fēng)險、臨床進(jìn)程和預(yù)后的篩查工具[60]?？梢灶A(yù)見,合理運用這些數(shù)據(jù)和技術(shù)將大大有助于OSA相關(guān)的眼底特征的探索,訓(xùn)練出敏感性和特異性均較高的AI模型,實現(xiàn)OSA及相關(guān)并發(fā)癥早期診斷、動態(tài)追蹤和精準(zhǔn)分層。

6 總結(jié)與展望

綜上所述,OSA和視網(wǎng)膜病變之間聯(lián)系緊密。OSA引起的慢性間歇性低氧血癥和高碳酸血癥介導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷等多種機制,導(dǎo)致視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜直接及間接損害,減弱視神經(jīng)和視網(wǎng)膜血管的自我調(diào)節(jié)能力,從而引發(fā)視網(wǎng)膜相關(guān)病變,其中既包括突發(fā)的致盲性視網(wǎng)膜神經(jīng)血管疾病,又包括慢性進(jìn)展性的視網(wǎng)膜改變。眼底視網(wǎng)膜作為OSA的敏感靶器官之一,探索它與OSA的相互關(guān)系具有重大的現(xiàn)實意義和應(yīng)用前景:一方面,OSA患者并發(fā)急慢性致盲性視網(wǎng)膜神經(jīng)血管疾病的風(fēng)險增加,對OSA患者進(jìn)行眼底檢查有助于盡早發(fā)現(xiàn)其眼部健康問題,預(yù)防或延緩永久性視力喪失,改善患者的生存質(zhì)量、減輕社會負(fù)擔(dān)。目前,已有的相關(guān)研究大多為橫斷面或病例對照研究,尚不足以闡明OSA和視網(wǎng)膜病變之間的因果關(guān)系,未來需要更多大樣本的前瞻性研究來深入探究二者的關(guān)系。另一方面,視網(wǎng)膜作為一個新靶點在OSA及相關(guān)并發(fā)疾病早防早治的價值日益凸顯。探索更具敏感性和特異性的視網(wǎng)膜標(biāo)志物及其組合,深入評估眼底檢查在OSA早期篩查中的效用,以期能在潛在高風(fēng)險人群中盡早識別出OSA患者,并對其可能出現(xiàn)的并發(fā)疾病,尤其是心腦血管和代謝疾病進(jìn)行早期篩檢和分層。這樣不僅有利于疾病的早期干預(yù)和精準(zhǔn)防控,對疾病的預(yù)后判別和隨訪管理也大有裨益。

值得一提的是,以眼底照相為代表的視網(wǎng)膜檢查技術(shù)具有簡便、高效、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、易重復(fù)的特點,尤其是通過AI快速、精準(zhǔn)識別視網(wǎng)膜異常,在社區(qū)普查、健康體檢等大規(guī)模篩查的應(yīng)用場景下有著不可替代的價值。使用這類工具輔助診斷和精細(xì)化管理OSA及其相關(guān)慢病,將是今后的發(fā)展趨勢之一。它將有助于使OSA相關(guān)心腦血管疾病、代謝疾病等重大慢性疾病的防治關(guān)口前移,從而提高整體人群的慢病防治和管理水平,極大地節(jié)約社會醫(yī)療資源。

利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:董夢璐負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱、撰寫論文初稿。馮媛負(fù)責(zé)研究選題、論文修改和定稿。