楊加輝，林萌，喻松仁，羅小泉

（江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004）

KM 小鼠源于1944 年，由湯飛凡教授從印度Hoffkine 研究所引入我國(guó)的一種瑞士小鼠[1]。 自從引進(jìn)中國(guó)后，KM 小鼠經(jīng)過(guò)了6 個(gè)階段的發(fā)展，成為了我國(guó)生物醫(yī)學(xué)研究中最常用的小鼠品系之一。KM 小鼠具有低腫瘤自發(fā)率、高抗病力、高適應(yīng)力、高繁殖率和快速生長(zhǎng)發(fā)育等特點(diǎn)，為我國(guó)生物醫(yī)學(xué)研究提供了優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 CiteSpace 是陳超美教授和Wise 實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合的基于Java 語(yǔ)言開(kāi)發(fā)的一款信息可視化科學(xué)知識(shí)圖譜軟件[2]，是一種結(jié)合數(shù)學(xué)、視覺(jué)和哲學(xué)思維的方法，能夠清晰地展示某研究領(lǐng)域的發(fā)展歷程和研究熱點(diǎn)。

本研究利用CiteSpace 軟件，分析了中國(guó)知網(wǎng)和Web of Science 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中英文KM 小鼠文獻(xiàn)，可視化展示了其發(fā)文量、國(guó)家地區(qū)、機(jī)構(gòu)、作者合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類(lèi)、突現(xiàn)詞和英文文獻(xiàn)被引情況，以此分析KM 小鼠研究的現(xiàn)狀和熱點(diǎn)，為國(guó)內(nèi)KM 小鼠領(lǐng)域的突破和創(chuàng)新提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索策略

本研究以“KM 小鼠”O(jiān)R“昆明小鼠”為主題，從CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2004 年1 月1 日～2023 年6 月10 日的中文文獻(xiàn)，共1678 條，排除不相關(guān)內(nèi)容、會(huì)議、新聞、報(bào)紙等文獻(xiàn)，以及重復(fù)文獻(xiàn)后，納入1230篇。 從Web of Science（WOS）核心數(shù)據(jù)庫(kù)檢索同一時(shí)間段的英文文獻(xiàn)，主題為T(mén)S ＝“Kunming mice”O(jiān)R “KM mice”，共2790 篇。 文獻(xiàn)收錄類(lèi)型為報(bào)道（article）和回顧（review），語(yǔ)言設(shè)置為英語(yǔ)，排除不相關(guān)內(nèi)容以及重復(fù)文獻(xiàn)后，納入2751 篇。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究采用CiteSpace 6.2. R3（64bit）Advanced軟件對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析，其中CNKI 中的文獻(xiàn)以Refwork 格式導(dǎo)出，WOS 中的文獻(xiàn)以純文本格式導(dǎo)出。 經(jīng)過(guò)CiteSpace 軟件數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)化、除重后，納入中文文獻(xiàn)1230 篇，英文文獻(xiàn)2751 篇。 軟件分析具體設(shè)置如下：時(shí)間劃分（time slicing）為2004年1 月～2023 年6 月，每年為一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)（years per slice）；主題詞來(lái)源（term source）為主題、摘要、關(guān)鍵詞；閾值（top N per slice）為25；采用pathfinder算法對(duì)圖譜進(jìn)行簡(jiǎn)化，其余均為默認(rèn)設(shè)置。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量及發(fā)文趨勢(shì)

2004 ～2023 年CNKI 和WOS 中KM 小鼠的年度發(fā)文量見(jiàn)圖1。 可以看出近20 年來(lái)KM 小鼠研究年度總發(fā)文量呈波動(dòng)上升趨勢(shì)，并在2019 與2022年達(dá)到年度發(fā)文量的較高水平，其中2023 年數(shù)據(jù)因時(shí)間關(guān)系只分析到了2023 年6 月，故出現(xiàn)下降樣式。 WOS 和CNKI 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，KM 小鼠的發(fā)文量在2008 年出現(xiàn)了分岔，WOS 超過(guò)了CNKI 并且越來(lái)越高，而CNKI 則逐漸下降。 由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)期刊對(duì)于KM 小鼠研究的關(guān)注度持續(xù)下滑，但是國(guó)外期刊對(duì)KM 小鼠的關(guān)注度卻不斷攀升。

圖1 2004 ～2023 年國(guó)內(nèi)KM 小鼠研究年度發(fā)文量Figure 1 Annual publication volume of domestic KM mouse research from 2004 to 2023

2.2 國(guó)家（地區(qū)）、機(jī)構(gòu)和作者分析

2.2.1 國(guó)家（地區(qū)）合作網(wǎng)絡(luò)

根據(jù)WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，KM 小鼠研究涉及全球84 個(gè)國(guó)家（地區(qū)），其中發(fā)文量最多的10 個(gè)國(guó)家及其中介中心性數(shù)值如圖2 所示。 KM 小鼠研究領(lǐng)域發(fā)文量最多的三個(gè)國(guó)家分別是中國(guó)、美國(guó)和日本。 中國(guó)是KM 小鼠年度發(fā)文量最高的國(guó)家，這可能是因?yàn)橹袊?guó)是KM 小鼠的引進(jìn)地和主要保種地，是中國(guó)生產(chǎn)量、使用量最大的實(shí)驗(yàn)小鼠品系，有較長(zhǎng)的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)。

根據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析研究人員制作出了圖3，可以看出KM 小鼠研究的國(guó)家（地區(qū)）合作網(wǎng)絡(luò)，共有84 個(gè)節(jié)點(diǎn)和287 條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0823。 在CiteSpace 軟件中節(jié)點(diǎn)的大小和顏色反映了發(fā)文量和年份；紫色的節(jié)點(diǎn)是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，有很大的中介中心性；連線的顏色和粗細(xì)反映了合作的年份和頻次。 在發(fā)文量和中介中心性在國(guó)家（地區(qū)）合作網(wǎng)絡(luò)中排名第一與第二的國(guó)家為中國(guó)和美國(guó)；日本發(fā)文量雖排在第3 位，但中介中心性卻排在第7 位；英國(guó)發(fā)文量雖然較低，但是中介中心性?xún)H次于中美兩國(guó)，占據(jù)重要地位。 結(jié)果表明中國(guó)在KM 小鼠研究中具有巨大的影響力，但也應(yīng)該提高研究質(zhì)量，并且加強(qiáng)國(guó)際交流與合作。

圖3 KM 小鼠研究國(guó)家（地區(qū)）合作網(wǎng)絡(luò)Figure 3 National（regional）cooperation network for KM mouse research

2.2.2 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

CNKI 中發(fā)文量前10 的機(jī)構(gòu)見(jiàn)表1。 其中發(fā)文量最多的是中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)（7 篇）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（7 篇）、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)（7 篇），以及中國(guó)食品藥品檢定研究院（6 篇）。 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)包含286 個(gè)節(jié)點(diǎn)，147 條連線，密度為0.0036。 由密度和連線可以看出各機(jī)構(gòu)間合作較少，發(fā)文最多的中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)也僅限于與機(jī)構(gòu)內(nèi)部合作，南京中醫(yī)藥大學(xué)、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)發(fā)文較多，但與其他機(jī)構(gòu)合作較少。 中國(guó)食品藥品檢定研究院是合作程度最高的機(jī)構(gòu)，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)是我國(guó)高等院校中最早成立的獸醫(yī)學(xué)科的院校之一，有著悠久的歷史和深厚的積淀，成為率先使用KM 小鼠的機(jī)構(gòu)，并在該領(lǐng)域發(fā)表了許多文獻(xiàn)。 此外，各科研機(jī)構(gòu)應(yīng)該積極加強(qiáng)不同地區(qū)之間的協(xié)作，以促進(jìn)KM 小鼠研究領(lǐng)域的創(chuàng)新與進(jìn)步。

根據(jù)WOS 數(shù)據(jù)，研究者統(tǒng)計(jì)了KM 小鼠研究發(fā)文量前10 的機(jī)構(gòu)（表1）。 其中發(fā)文量前十的發(fā)文機(jī)構(gòu)均來(lái)自于中國(guó)。 發(fā)文最多的3 個(gè)機(jī)構(gòu)分別是[3]中國(guó)科學(xué)院（104 篇）、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院（56篇）、中山大學(xué)（50 篇）。 如圖4 所示，WOS 中機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)包含452 個(gè)節(jié)點(diǎn)，744 條連線，密度為0.0073。 WOS 合作網(wǎng)絡(luò)圖譜中的節(jié)點(diǎn)密度遠(yuǎn)超CNKI 的機(jī)構(gòu)，這說(shuō)明國(guó)外期刊KM 小鼠研究上有著更緊密的交流和合作，而國(guó)內(nèi)期刊則需要加強(qiáng)與國(guó)際同行的聯(lián)系和溝通。

圖4 WOS 中KM 小鼠研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)Figure 4 Cooperation network of KM mouse research institutions in WOS

2.2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò)

CNKI 中的1230 篇文獻(xiàn)來(lái)自652 位不同的作者。 如圖5 所示，作者合作網(wǎng)絡(luò)包含723 個(gè)節(jié)點(diǎn)，710 條連線，密度為0.0033。 其中發(fā)文量第一的作者為劉慧雯（7 篇），其次是陳貴海（6 篇）與李光武（6 篇）。 發(fā)文最多的作者劉慧雯來(lái)自于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，主要研究方向?yàn)镵M 小鼠胚胎干細(xì)胞以及KM 小鼠腦組織在發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)。 陳貴海來(lái)自于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，主要研究方向?yàn)镵M 小鼠記憶能力與年齡相關(guān)性方面研究。 李光武來(lái)自于南通香境生物醫(yī)藥科技有限公司，主要研究方向?yàn)槎∠惴訉?duì)KM 小鼠行為學(xué)以及KM 小鼠嗅球相關(guān)方面的研究。

WOS 中的2751 篇關(guān)于KM 小鼠研究的科學(xué)文獻(xiàn)共來(lái)自于808 位不同的作者。 利用CiteSpace 軟件制作了圖6，其中作者合作網(wǎng)絡(luò)包含808 個(gè)節(jié)點(diǎn)，1143 條連線，密度為0.0035。 可以看出發(fā)文量前十的作者中普遍來(lái)自于中國(guó)，趙欣是發(fā)文量最高的作者，高達(dá)27 篇，其次是朱興權(quán)（26 篇）與劉偉（14篇）。 趙欣的主要研究?jī)?nèi)容為發(fā)酵乳桿菌[4]、植物乳桿菌[5-8]對(duì)KM 小鼠胃腸道和食道疾病方面以及KM 小鼠炎癥性腸病方面研究[9]。 朱興權(quán)主要研究方向?yàn)槔肒M 小鼠探討剛地弓形蟲(chóng)感染的潛在機(jī)制以及治療方法[10-12]。 劉偉主要研究方向?yàn)閾]發(fā)性有機(jī)化合物對(duì)KM 小鼠的影響[13-15]以及KM 小鼠視網(wǎng)膜方面研究[16-17]。

2.3 關(guān)鍵詞分析

關(guān)鍵詞是對(duì)科研論文議題的高度總結(jié)，它可以讓學(xué)者迅速掌握研究中的核心內(nèi)容。 而CtieSpace則是通過(guò)篩選數(shù)據(jù)庫(kù)中KM 小鼠研究論文的核心詞匯，構(gòu)建共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，從而清晰地展示該領(lǐng)域的研究方向。

CNKI 中KM 小鼠科學(xué)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜由565 個(gè)節(jié)點(diǎn)組成，746 條連線，密度為0.0047（圖7）。其中，研究最多的是毒理學(xué)（急性毒性、遺傳毒性、安全性等），其次是免疫學(xué)（免疫功能、抗炎、弓形蟲(chóng)、抑菌等）、生殖學(xué)（卵母細(xì)胞、體外受精、體外培養(yǎng)）的研究，最后是生理學(xué)與細(xì)胞學(xué)的應(yīng)用。

圖7 CNKI 中KM 小鼠研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜Figure 7 Co-occurrence map of KM mouse research keywords in CNKI

WOS 中KM 小鼠相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜有672 個(gè)節(jié)點(diǎn)組成，2561 條連線，密度為0.0114，見(jiàn)圖8。 與CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)所顯示的不同，在WOS 中細(xì)胞生物學(xué)（cells， apoptosis， activation，inhibition， metabolism，in vitro， protein， growth，identification）是研究最多的主題，其次是生理學(xué)（oxidative stress， inflammation， toxicity， cancer，disease， mechanisms， injury， damage）的研究，最后是分子生物學(xué)方面的應(yīng)用。

2.4 關(guān)鍵詞聚類(lèi)及時(shí)間線分析

研究人員通過(guò)基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜的聚類(lèi)分析和時(shí)間序列分析，可以有效地揭示該領(lǐng)域的研究動(dòng)態(tài)和熱點(diǎn)問(wèn)題，從而對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)和前沿方向有更深入的認(rèn)識(shí)[18]。

利用對(duì)數(shù)似然法（logarithmic likelihood method，LLR）對(duì)CNKI 中的565 個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到13 個(gè)聚類(lèi)結(jié)果，如圖9 所示。 聚類(lèi)的模塊度（聚類(lèi)模塊值）為0.87（聚類(lèi)模塊值＞0.3），平均輪廓系數(shù)（聚類(lèi)平均輪廓值）為0.999 39（聚類(lèi)平均輪廓值＞0.7），表明聚類(lèi)效果較好，具有較高的可信度。聚類(lèi)＃0（KM 小鼠）、聚類(lèi)＃1（小鼠）、聚類(lèi)＃12（SD 大鼠）主要和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種相關(guān)；聚類(lèi)＃2（卵母細(xì)胞）、聚類(lèi)＃8（微量元素）、聚類(lèi)＃9（自由基）主要和生物學(xué)相關(guān)；聚類(lèi)＃3（動(dòng)物）、聚類(lèi)＃5（動(dòng)物模型）、聚類(lèi)＃6（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物），聚類(lèi)＃10（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）主要和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)相關(guān)；聚類(lèi)＃4（急性毒性）、聚類(lèi)＃7（弓形蟲(chóng)）、聚類(lèi)＃11（遺傳毒性）主要和疾病與毒性相關(guān)。 聚類(lèi)＃13（中藥）、聚類(lèi)＃11（遺傳毒性）是KM 小鼠研究的兩個(gè)重要方向，但在過(guò)去的20 年里，這兩個(gè)方向的文獻(xiàn)發(fā)表量并不多，這說(shuō)明這兩個(gè)方向還有很大的研究空間和潛力，值得國(guó)內(nèi)外學(xué)者深入探討和挖掘。

將WOS 中的672 個(gè)關(guān)鍵詞利用LLR 進(jìn)行聚類(lèi)，共生成聚類(lèi)13 個(gè)，見(jiàn)圖10。 聚類(lèi)模塊值＝0.7648（聚類(lèi)模塊值＞0.3），聚類(lèi)平均輪廓值＝0.8962（聚類(lèi)平均輪廓值＞0.7），說(shuō)明聚類(lèi)是高效率令人信服的。 聚類(lèi)＃ 0 （ human monoclonal antibody）、 聚類(lèi)＃ 2 （ sirt1）、 聚類(lèi)＃ 4 （ antiinflammatory）、聚類(lèi)＃5（neuroinflammation）、聚類(lèi)＃6（binding）、聚類(lèi)＃8（genetic structure）、聚類(lèi)＃10（oxidative stress）、聚類(lèi)＃12（oxidative damage）主要為生物學(xué)以及藥理學(xué)研究；聚類(lèi)＃3（toxoplasma gondii）、聚類(lèi)＃7（breast cancer）、聚類(lèi)＃11（heart failure） 主要為疾病方面研究；聚類(lèi)＃1（animal model）為動(dòng)物模型相關(guān)研究；聚類(lèi)＃9（cell culture）為細(xì)胞學(xué)方面研究。 聚類(lèi)＃0（human monoclonal antibody）、聚類(lèi)＃3（toxoplasma gondii）、聚類(lèi)＃4（antiinflammatory）研究發(fā)文量多，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

2.5 關(guān)鍵詞突變分析

CiteSpace 是一種能夠識(shí)別出研究領(lǐng)域中關(guān)鍵詞隨時(shí)間的變化及突變情況的工具，可以顯示出關(guān)鍵詞的突現(xiàn)年份、突現(xiàn)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，從而清楚地看到過(guò)去和現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)的變化[19]。

利用CiteSpace 軟件對(duì)CNKI 中的文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析研究人員制作了圖11，共得到5 個(gè)KM 小鼠研究突現(xiàn)關(guān)鍵詞。 2004 ～2006 年KM 小鼠主要集中在毒性方面研究，2006 ～2010 年后出現(xiàn)了衰老和丙二醛。 2017 ～2019 年的突現(xiàn)關(guān)鍵詞是急性毒性，2018 ～2023 年氧化應(yīng)激成為了新的研究熱點(diǎn)，說(shuō)明國(guó)內(nèi)對(duì)于KM 小鼠的研究已經(jīng)變得更加細(xì)致具體。

圖11 CNKI 中KM 小鼠研究突現(xiàn)關(guān)鍵詞Figure 11 Emerging keywords of KM mouse research in CNKI

利用CiteSpace 軟件對(duì)WOS 中的文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析，研究人員制作了圖12，得到25 個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞。 大致可以分為KM 小鼠的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)、藥物代謝和藥效學(xué)、感染和免疫、肝病和自噬以及信號(hào)通路方面。 2017 ～2023 年WOS 中有10 個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞，分別是protects、autophagy、traditional chinesemedicine、 obesity、 gutmicrobiota、inflammation、NF-κB、high-fat diet、dysfunction 以及l(fā)iver，主要跟腸道菌群、炎癥和傳統(tǒng)中醫(yī)等方面有關(guān)。

圖12 WOS 中KM 小鼠研究突現(xiàn)關(guān)鍵詞Figure 12 Emerging keywords for KM mouse research in WOS

2.6 文獻(xiàn)共被引分析

普賴(lài)斯將一個(gè)領(lǐng)域的共被引文獻(xiàn)定義為研究基礎(chǔ)，認(rèn)為研究基礎(chǔ)反映了該領(lǐng)域的知識(shí)結(jié)構(gòu)和學(xué)術(shù)共識(shí)，從而可以揭示研究的前沿和發(fā)展趨勢(shì)[2]。通過(guò)對(duì)WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析，研究人員在表2 中列舉出了被引用次數(shù)排名前10 的參考文獻(xiàn)。 此外，利用Citespace 軟件對(duì)其進(jìn)行分析，共得到了14 個(gè)聚類(lèi)結(jié)果，如圖13 所示。 聚類(lèi)模塊值為0.6717（聚類(lèi)模塊值＞0.3），平均輪廓系數(shù)（聚類(lèi)平均輪廓值）為0.8223（聚類(lèi)平均輪廓值＞0.7），表明聚類(lèi)效果較好，具有較高的可信度。

表2 WOS 中KM 小鼠研究共被引頻次排名前10 的文獻(xiàn)Table 2 Top 10 most cited papers on KM mouse research in WOS

圖13 WOS 中KM 小鼠研究共被引文獻(xiàn)聚類(lèi)圖Figure 13 Clustering diagram of CO-cited articles on KMmouse research in WOS

聚類(lèi)＃0（gut microbiota）、聚類(lèi)＃1（lactobacillus plantarum ksfy06 ）、 聚類(lèi) ＃ 2 （ gut microbiota composition）主要為腸道菌群相關(guān)研究；聚類(lèi)＃4（hybrid zone）、聚類(lèi)＃5（prenatal amoxicillin exposure）聚類(lèi) ＃ 7 （ docosahexaenoic acid ）、 聚類(lèi) ＃ 8（cyclooxygenase-2 induction）、聚類(lèi)＃10（reperfusioninjuruy）、聚類(lèi)＃11（landfill leachate）聚類(lèi)＃13（direct agonist antibody）主要為生物學(xué)以及毒理學(xué)研究；聚類(lèi)＃3（mtDNA variability）、聚類(lèi)＃12（endothelial nitric oxide synthase knockout mice）、主要為遺傳學(xué)方面研究；聚類(lèi)＃6（toxoplasma gondii）聚類(lèi)＃9（ubiquitous parasite-driven major histocompatibility complex selection mechanism）為寄生蟲(chóng)方面研究。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

從KM 小鼠研究領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)基本信息來(lái)看，CNKI 與WOS 中KM 小鼠研究存在一定的差異。 國(guó)內(nèi)發(fā)文量較少，呈波動(dòng)下降趨勢(shì)；而國(guó)際發(fā)文量較多，呈上升趨勢(shì)。 自2008 年后，國(guó)外（WOS）發(fā)文量首次超越了國(guó)內(nèi)（CNKI）發(fā)文量，呈現(xiàn)出高速上漲趨勢(shì)，發(fā)文量與影響力最高的國(guó)家為中國(guó)與美國(guó)。 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)為國(guó)內(nèi)發(fā)文量與影響力最高的發(fā)文機(jī)構(gòu)；另外也出現(xiàn)了以劉慧雯、李光武等為代表的發(fā)文作者。 國(guó)內(nèi)期刊這些主要的發(fā)文機(jī)構(gòu)與作者集中在與自己研究方向相關(guān)的機(jī)構(gòu)或作者進(jìn)行合作，從一定程度上限制了國(guó)內(nèi)KM 小鼠相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展。

CNKI 和WOS 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，KM 小鼠研究的關(guān)鍵詞和文獻(xiàn)被引情況具有顯著性的差異，這反映了國(guó)內(nèi)外學(xué)者在KM 小鼠研究上有不同側(cè)重點(diǎn)。 國(guó)內(nèi)外在KM 小鼠研究上有著不同的研究方向和發(fā)展趨勢(shì)。 國(guó)內(nèi)期刊（CNKI）的研究主要集中在KM 小鼠的毒理學(xué)、免疫學(xué)和生殖學(xué)方面，這些方向的研究起步較早，但是缺乏突破性的進(jìn)展，研究分散，影響力不高。 國(guó)外期刊（WOS）的研究則更關(guān)注KM小鼠的細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)方面，這些方向的研究雖然起步較晚，但是在2008 年后迅速增長(zhǎng)，涉及生物學(xué)和藥理學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域，展現(xiàn)出較高的創(chuàng)新性和影響力。

3.2 研究熱點(diǎn)與趨勢(shì)

3.2.1 急性毒性

通過(guò)對(duì)CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)KM 小鼠研究的中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分析，得出“急性毒性”是突變強(qiáng)度最高的關(guān)鍵詞。 急性毒性實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的急性毒害效應(yīng)的基礎(chǔ)，也是毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的首要步驟[20]。 近年來(lái)，利用KM 小鼠進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)是目前國(guó)內(nèi)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的主要手段，能夠幫助研究者們確定某種化學(xué)物質(zhì)有無(wú)毒性或毒性高低。南旭梅等[21]通過(guò)急性毒性實(shí)驗(yàn)觀察青蒿浸膏對(duì)KM小鼠及Wistar 大鼠的毒性和死亡情況，證實(shí)青蒿浸膏為無(wú)毒物質(zhì)。 朱琦等[22]發(fā)現(xiàn)趨化素樣因子19（CKLF1）的多肽CKLF1-C19 對(duì)KM 小鼠不具有毒性作用。

3.2.2 氧化應(yīng)激

中英文關(guān)鍵詞突變分析均出現(xiàn)“氧化應(yīng)激”，這表明“氧化應(yīng)激”所導(dǎo)致的相關(guān)損傷是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。 氧化應(yīng)激是當(dāng)機(jī)體細(xì)胞中自由基過(guò)多而抗氧化劑失去平衡時(shí)所出現(xiàn)的一種情況，能夠損傷多種組織，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 但是通過(guò)閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前利用KM 小鼠所進(jìn)行的氧化應(yīng)激相關(guān)研究大多數(shù)都集中在毒性損傷、環(huán)境影響、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)行為學(xué)的影響等方面，較少涉及到預(yù)防與治療氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的損傷。 這表明目前KM 小鼠在氧化應(yīng)激方面的研究還比較淺顯、分散，對(duì)于氧化應(yīng)激相關(guān)領(lǐng)域還有很大的提升空間，亟待克服的挑戰(zhàn)是不可回避的困境，也是未來(lái)研究的重要趨勢(shì)。

3.2.3 剛地弓形蟲(chóng)

根據(jù)對(duì)WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)中KM 小鼠相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，其被引文章聚類(lèi)分析和參考文獻(xiàn)共被引高頻文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果都顯示與“剛地弓形蟲(chóng)”這一關(guān)鍵詞密切相關(guān)。 剛地弓形蟲(chóng)是一種寄生蟲(chóng)，可以從受感染的貓或受感染的肉的糞便中感染而致病。 它通常是無(wú)害的，但可能會(huì)對(duì)懷孕人群和免疫力低下人群造成嚴(yán)重的健康問(wèn)題，弓形蟲(chóng)和小鼠之間的關(guān)系很復(fù)雜，取決于寄生蟲(chóng)的菌株、小鼠的遺傳背景和感染階段。 目前相關(guān)研究表明：弓形蟲(chóng)可以改變小鼠的行為，還可引起小鼠慢性惡病質(zhì)（消耗綜合癥）和生態(tài)失調(diào)（腸道微生物群失衡），這可能會(huì)損害其免疫系統(tǒng)并影響其健康。 此外，剛地弓形蟲(chóng)還可以根據(jù)小鼠的遺傳背景誘導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)和神經(jīng)病理學(xué)。 而KM 小鼠是我國(guó)廣泛使用的近交實(shí)驗(yàn)小鼠品系，目前我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行的研究主要集中于使用編碼弓形蟲(chóng)及其DNA 疫苗對(duì)弓形蟲(chóng)感染引起的免疫反應(yīng)和保護(hù)作用相關(guān)機(jī)制進(jìn)行闡述。

3.2.4 腸道菌群

根據(jù)Citespace 所進(jìn)行的關(guān)鍵詞突變分析以及WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)共被引聚類(lèi)分析結(jié)果可看出，有關(guān)于腸道菌群、腸道微生物的相關(guān)研究已成為近年來(lái)的熱點(diǎn)方向。 腸道微生物組指的是棲息在人體腸道內(nèi)的微生物種類(lèi)，在數(shù)量方面達(dá)到了40 萬(wàn)億這一水平，相當(dāng)于基因總量有人自身基因數(shù)目的150 倍那么多[23]，因此腸道菌群也被稱(chēng)作人體的“第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。 腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致宿主-微生物相互作用紊亂，從而引發(fā)許多炎癥性疾病和感染，并進(jìn)而影響宿主的腸道功能和全身健康[24]。 目前使用KM 小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所進(jìn)行的腸道菌群相關(guān)研究，主要體現(xiàn)在某種藥物成分或某一具體的菌種在腸道菌群方面的作用或相關(guān)機(jī)制。如姬妍茹等[25]利用KM 小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)黑菊芋對(duì)小鼠腸道菌群及其短鏈脂肪酸會(huì)產(chǎn)生影響，攝入適宜劑量（0.05 ～0.1 g）黑菊芋可以改善小鼠的腸道健康，增加抗炎能力。 而楊家軍等[26]則發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可提高KM 小鼠生長(zhǎng)性能，改善攻毒后機(jī)體抗氧化力和盲腸菌群結(jié)構(gòu)，降低血清大腸桿菌腸毒素含量和小鼠死亡率，有效降低致病性大腸桿菌的感染造成的死亡率，證實(shí)益生羅伊氏乳桿菌能夠抑制致病性大腸桿菌感染。

4 存在問(wèn)題與展望

KM 小鼠自20 世紀(jì)40 年代引入我國(guó)后，已有80 多年的實(shí)驗(yàn)研究和推廣應(yīng)用歷史，在臨床和實(shí)驗(yàn)方面都取得了一定的成果。 然而，目前KM 小鼠的研究和應(yīng)用仍面臨一些問(wèn)題：一是KM 小鼠的種群培育缺乏規(guī)范化的、適用于廣泛推廣的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同機(jī)構(gòu)培育的KM 小鼠質(zhì)量參差不齊，影響了KM 小鼠相關(guān)研究的深入發(fā)展；二是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種繁多，各有其適用的研究領(lǐng)域，而目前KM 小鼠具有較高的可替代性；三是目前有關(guān)于KM 小鼠的相關(guān)研究都較為獨(dú)立的局限在某個(gè)國(guó)家或某一研究團(tuán)隊(duì)，缺乏深入交流，這在一定程度上也限制了KM小鼠的發(fā)展。

面對(duì)以上問(wèn)題，本文旨在通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量分析的方法為國(guó)內(nèi)KM 小鼠研究的突破與創(chuàng)新提供部分解決方案。 首先，在日后的研究中，可以建立統(tǒng)一的培育標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量把控體系，以確保KM 小鼠的品質(zhì)以便進(jìn)行更準(zhǔn)確的研究。 其次，在未來(lái)的研究中，則需要進(jìn)一步挖掘和開(kāi)發(fā)KM 小鼠的優(yōu)勢(shì)研究領(lǐng)域，盡可能降低在這些領(lǐng)域其他動(dòng)物的可替代性；可以通過(guò)對(duì)KM 小鼠的基因組、行為學(xué)等進(jìn)行更加深入的研究，揭示其獨(dú)特的生物學(xué)特性，進(jìn)而來(lái)探索KM 小鼠在不同疾病模型建立、藥物篩選、毒理實(shí)驗(yàn)等優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力及應(yīng)用價(jià)值。 最后為解決各個(gè)國(guó)家機(jī)構(gòu)間合作不夠深入這一問(wèn)題，研究人員應(yīng)該開(kāi)展積極的國(guó)際間或不同團(tuán)隊(duì)間的合作，引入更為先進(jìn)的研究方法和技術(shù)，發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)，共同推動(dòng)KM 小鼠的研究進(jìn)展。

此外，我國(guó)各研究機(jī)構(gòu)在研究層次和水平上存在差異，使得利用KM 小鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)難以保障實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福利和倫理。 為了保障動(dòng)物福利及倫理，就需要加強(qiáng)此方面的監(jiān)管力度，從而減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不必要的痛苦。