肖 灑, 何龍希, 崔容海, 張 劍, 楊 林

四川大學華西醫(yī)院 臨床藥學部(藥劑科),四川 成都 610041

在全身麻醉手術中,老年患者因身體機能下降,對麻醉藥的敏感性增強且代謝速率降低,進而影響血流動力學穩(wěn)定,不利于術中有效控制血壓,導致術后蘇醒時間增加,并產(chǎn)生多種并發(fā)癥,嚴重影響患者術后康復[1-3]。在常規(guī)全身麻醉方案的基礎上調整用藥方案以降低麻醉帶來的風險成為了臨床麻醉的研究熱點[4]。地佐辛是一種新型的阿片類鎮(zhèn)痛藥物,鎮(zhèn)痛效果較好,且對嗆咳反射具有控制作用,在麻醉和術后鎮(zhèn)痛中被廣泛使用,但其預防性應用在全身麻醉老年患者中的臨床效果尚未完全明確[5]。本研究旨在探討地佐辛復合全身麻醉對老年患者趨化因子CXC配體8(chemokine CXC ligand 8,CXCL8)信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)、微小核糖核酸-124-3p(micro ribonucleic acid-124-3p,miR-124-3p)、微小核糖核酸-143-3p(micro ribonucleic acid-143-3p,miR-143-3p)表達水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取四川大學華西醫(yī)院自2020年5月至2023年5月收治的498例老年全身麻醉患者為研究對象。納入標準:符合全身麻醉的適應證和手術指征;年齡>60歲;凝血功能正常;肝腎功能正常;無語言障礙和聽力障礙。排除標準:合并慢性疼痛;術前存在認知功能障礙;既往有哮喘病史;合并其他精神或神經(jīng)疾病;合并惡性腫瘤;麻醉藥物過敏;存在免疫功能缺陷;術前存在高血壓;近1個月內(nèi)使用過抗菌藥物;長期服用激素類藥物;酗酒;合并嚴重感染性疾病。將患者隨機分入常規(guī)組和地佐辛組,每組各249例。常規(guī)組中,男性120例,女性129例;年齡61～82歲,平均年齡(68.79±2.11)歲;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級[6]Ⅰ級104例,Ⅱ級145例;體質量指數(shù)18～27 kg/m2,平均體質量指數(shù)(22.02±1.25)kg/m2。地佐辛組中,男性113例,女性136例;年齡60～83歲,平均年齡(69.16±2.23)歲;ASA分級Ⅰ級98例,Ⅱ級151例;體質量指數(shù)18～28 kg/m2,平均體質量指數(shù)(21.95±1.27)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法 兩組患者均于術前進行常規(guī)的生命體征監(jiān)測和檢查,麻醉前禁食8 h,禁水2 h。進入手術室后建立外周靜脈通路,另外,對患者進行心電圖、血壓、心率、血氧飽和度監(jiān)測,儀器為PDJ-5000型多參數(shù)監(jiān)護儀(南京普澳醫(yī)療設備有限公司)。按次序靜脈注射0.02 mg/kg咪達唑侖注射液(國藥準字H20113433,江蘇九旭藥業(yè)有限公司,1 ml∶5 mg)、0.50 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼注射液(國藥準字H20203652,江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,5 ml∶250 μg)、0.20 mg/kg苯磺順阿曲庫銨注射液(國藥準字H20213438,杭州澳亞生物技術股份有限公司,5 ml∶10 mg)及2.00 mg/kg丙泊酚乳狀注射液(國藥準字H20143369,廣東嘉博制藥有限公司,50 ml∶1 g)進行麻醉誘導,當患者達到插管條件后進行氣管內(nèi)插管,并連接麻醉機。術中麻醉維持采用0.15～0.25 μg/(kg·min)瑞芬太尼和3.00～6.00 mg/(kg·h)丙泊酚,5.00 mg順阿曲庫間斷靜脈注射維持患者的肌松效果。常規(guī)組患者在麻醉誘導前給予0.07 mg/kg的0.9%氯化鈉注射液(國藥準字H35020612,福建太平洋制藥有限公司,100.0 ml:0.9 g);地佐辛組患者在麻醉誘導前給予地佐辛注射液(國藥準字H20227055,南京優(yōu)科制藥有限公司,1 ml:10 mg)靜脈注射,注入劑量為0.07 mg/kg。手術期間采用EKD-1001型腦電雙頻指數(shù)監(jiān)護儀(貴州恩科達醫(yī)療科技有限公司)檢測患者的麻醉深度,確保腦電雙頻指數(shù)范圍在40～60,并結合數(shù)值結果調整患者的麻醉藥物輸注速度。隨訪至術后1 d。

1.3 觀察指標 比較兩組患者麻醉誘導和麻醉蘇醒的相關指標;同時,比較兩組患者術前和術后1 d的CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平,以及疼痛和認知功能相關指標。CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平:采集患者靜脈血2 ml,對血液標本進行離心處理(3 000 r/min,10 min)后取血清,通過Trizol提取試劑盒(美國賽默飛世爾科技公司)提取總核糖核酸,溶于20 μl焦碳酸二乙水,進行核糖核酸濃度檢測,檢測合格再取模板核糖核酸(1.5 μg),通過核糖核酸逆轉錄試劑盒(上海晶抗生物有限公司)進行逆轉錄,生成雙鏈的互補脫氧核糖核苷酸,在LightCycler 480實時熒光定量聚合酶鏈式反應儀(羅氏公司)中檢測CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p水平,以Primer Express軟件設計特異性引物和探針,其中,CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p、內(nèi)參序列正向分別為5′-CTTTGTCCATTCCCACTTCTGCA-3′、5′-TCTTTAAGGCACGC GGTG-3′、5′-CTGGCGTTGAGATGAAGCAC-3′、5′-TCCCTAACGGTTGCCTTTGTAT-3′,反向分別為5′-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3′、5′-TATGGTTTGACGACTGTGTGAT-3′、5′-CAGAGCAGGGTCCGAGGTA-3′、5′-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3′,反應條件為95℃維持30 s、95℃維持5 s、60℃維持30 s,反應40個循環(huán),采用2-ΔΔCT對CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平進行定量計算。采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)[7]評分評估疼痛水平,VAS評分與疼痛程度呈正比。采用簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)[8]評分、中文版蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MOCA)[9]評分評估認知功能,MMSE評分、MOCA評分越高,患者認知功能越好。

2 結果

2.1 兩組患者麻醉誘導相關指標比較 兩組患者氣管插管后1 min的收縮壓、心率均高于麻醉誘導前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者麻醉誘導相關指標比較

2.2 兩組患者麻醉蘇醒相關指標比較 與常規(guī)組比較,地佐辛組蘇醒期躁動和嗆咳的發(fā)生率更低,蘇醒時間和拔管時間更短,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者麻醉蘇醒相關指標比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者術前和術后1 d CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平比較 與術前比較,兩組患者術后1 d的CXCL8 mRNA、miR-143-3p水平升高,miR-124-3p水平降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。地佐辛組術后1 d的CXCL8 mRNA、miR-143-3p水平低于常規(guī)組,miR-124-3p水平高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者術前和術后1 d CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平比較

2.4 兩組患者術前和術后1 d疼痛和認知功能相關指標比較 與術前比較,兩組患者術后1 d的VAS評分升高,MMSE評分、MOCA評分降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。地佐辛組術后1 d的VAS評分低于常規(guī)組,MMSE評分、MOCA評分高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者術前和術后1 d疼痛和認知功能相關指標比較分)

3 討論

在全身麻醉過程中,麻醉藥物應用方法及劑量、氣管導管刺激、手術創(chuàng)傷、疼痛、心理應激等均可導致老年患者發(fā)生多種不良反應,可表現(xiàn)為肢體活動障礙、認知功能下降等,還會出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定、血壓升高、心率加快等情況[10]。有研究報道,患者在全身麻醉時發(fā)生嗆咳的概率為2%～65%,可能導致胸內(nèi)壓及顱內(nèi)壓升高,進而對患者產(chǎn)生不良后果[11]。

地佐辛在麻醉誘導階段被加入,對μ受體既有激動作用,又有拮抗作用,具有表觀分布容積較大、吸收較快、對δ受體活性很弱、消除半衰期較長等特點,其通過作用于支氣管的受體,抑制其他麻醉藥物對氣管平滑肌產(chǎn)生的收縮效應,降低蘇醒期躁動和嗆咳的發(fā)生風險[12-13]。地佐辛不僅可以抵消常規(guī)全身麻醉藥物中瑞芬太尼引起的痛覺敏感,還可激動k受體,治療劑量很少產(chǎn)生煩躁不安以及焦慮等不適感,有效抑制傷害性刺激的傳入,來抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,從而減輕術后疼痛,緩解患者躁動的產(chǎn)生,提高麻醉蘇醒質量[14-15]。本研究結果顯示:兩組患者氣管插管后1 min的收縮壓、心率均高于麻醉誘導前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與常規(guī)組比較,地佐辛組蘇醒期躁動和嗆咳的發(fā)生率更低,蘇醒時間和拔管時間更短,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示,地佐辛復合全身麻醉不會影響老年患者的麻醉誘導相關指標,但會改善麻醉蘇醒相關指標。

微小核糖核酸在機體中血液水平較為穩(wěn)定,可在細胞水平上調節(jié)各種復雜的分子生物學過程,能夠作為特定器官病變和病理特征的生物標志物,全身麻醉狀態(tài)下,miR-143-3p的過表達通過靶向抑制其下游靶點LIM結構域激酶1,增加神經(jīng)發(fā)育障礙,miR-124-3p可通過促進神經(jīng)元特異性剪接調節(jié)基因表達,抑制神經(jīng)元凋亡,CXCL8 mRNA則與腦神經(jīng)損傷程度密切相關,不同的麻醉藥物方案對老年全身麻醉患者的腦氧代謝影響不同,所造成的患者腦神經(jīng)損傷程度、疼痛應激、認知功能損傷程度也不相同[16-17]。本研究結果顯示:與術前比較,兩組患者術后1 d的CXCL8 mRNA和miR-143-3p水平升高,miR-124-3p水平降低,VAS評分升高,MMSE和MOCA評分降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);地佐辛組術后1 d的CXCL8 mRNA和miR-143-3p水平低于常規(guī)組,miR-124-3p水平高于常規(guī)組,VAS評分低于常規(guī)組,MMSE和MOCA評分高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這提示,地佐辛復合全身麻醉能夠調節(jié)CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平,減輕疼痛,促進認知功能恢復。地佐辛可通過與去甲腎上腺素及5-羥色胺的轉運體結合,避免其再攝取,防止外周和中樞敏感化,進而緩解患者的疼痛感受[18];地佐辛還可降低腦組織異常電位活動,提高血清的銅-鋅超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平,減輕腦神經(jīng)細胞受到的損傷,控制神經(jīng)炎癥反應,降低CXCL8 mRNA、miR-143-3p表達水平,提高miR-124-3p表達水平,抑制神經(jīng)細胞凋亡,最終改善患者認知功能[19-20]。

綜上所述,地佐辛復合全身麻醉不會影響老年患者的麻醉誘導相關指標,但會改善麻醉蘇醒相關指標,調節(jié)CXCL8 mRNA、miR-124-3p、miR-143-3p表達水平,減輕疼痛,促進認知功能恢復。