王明麗, 阮 超, 陸國(guó)秀, 劉華偉, 石慶學(xué), 龐艷波, 王治國(guó)

1.大連醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,遼寧 沈陽(yáng) 110016;北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 2.核醫(yī)學(xué)科;3.干部病房三科,遼寧 沈陽(yáng) 110016;4.GE醫(yī)療中國(guó)分子影像事業(yè)部,北京 100176

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種緩慢且隱匿發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能下降、行為障礙及情緒改變。AD突出的神經(jīng)病理學(xué)特征是由β-淀粉樣蛋白肽沉積形成的老年斑和由tau蛋白異常過(guò)度磷酸化積累產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié),β-淀粉樣蛋白和過(guò)度磷酸化的tau蛋白的沉積會(huì)引起AD的各種病理變化,損害神經(jīng)[1]。18F-AV 1451(18F-flortaucipir)可作為探針標(biāo)記tau蛋白。有研究表明,AD的病理改變要早于臨床診斷數(shù)年,盡早地檢測(cè)體內(nèi)的病理生理過(guò)程能夠更早地預(yù)測(cè)AD的進(jìn)展并對(duì)其進(jìn)行干預(yù),大大減少AD造成的損失[2]。MR圖像結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)可顯著提高AD診斷的靈敏度[3],PET圖像可以提供功能信息[4],但MR圖像不同于CT圖像,MR信號(hào)與質(zhì)子密度、組織弛豫時(shí)間有關(guān),而CT圖像與組織的電子密度相關(guān)[5],PET/MR無(wú)法對(duì)PET圖像進(jìn)行準(zhǔn)確的衰減校正。目前常用的衰減校正方法分為組織分割法、圖像配準(zhǔn)法、發(fā)射數(shù)據(jù)重建法及投射掃描法[6]。其中,組織分割法常用的是零回波序列(zero echo time,ZTE)和兩點(diǎn)Dixon序列生成衰減圖,圖像配準(zhǔn)法則使用MR-CT數(shù)據(jù)集來(lái)生成衰減圖。本研究?jī)H對(duì)這兩種重建方式進(jìn)行評(píng)估。有研究報(bào)道,基于ZTE的衰減校正方法生成的偽CT圖、PET圖與“金標(biāo)準(zhǔn)”偏差更小[7-8],而目前常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”為異機(jī)采集的低劑量CT圖像經(jīng)雙線性轉(zhuǎn)換生成511 keV的衰減圖[9]。本研究旨在分析基于18F-AV 1451的不同衰減校正方式的差異及其對(duì)AD的診斷效能?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 將北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2021年10月至2022年7月收治的接受18F-AV 1451 PET/MR檢查的16例AD患者納入AD組,另將同期14例健康志愿者納入NC組。AD組納入標(biāo)準(zhǔn):簡(jiǎn)單精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination,MMSE)評(píng)分≤26分;臨床癡呆定量表(clinical dementia rating,CDR-SB)評(píng)分≥5分;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評(píng)分≤24分;符合《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)。NC組納入標(biāo)準(zhǔn):本院MRI提示無(wú)腦血管、腦腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;MMSE評(píng)分>26分;CDR-SB評(píng)分<5分;MoCA評(píng)分>24分;既往無(wú)認(rèn)知及精神障礙疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn):先天性癡呆;患有腦部腫瘤、腦血管疾病、顱腦外傷等其他腦部疾病;體內(nèi)有金屬植入物,或因幽閉恐懼無(wú)法進(jìn)行PET/MRI檢查;因頭動(dòng)或其他原因造成圖像模糊。回顧性分析兩組研究對(duì)象的臨床資料。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(Y2021024)。

1.2 檢測(cè)方法18F-AV 1451由本院核醫(yī)學(xué)科自行生產(chǎn)標(biāo)記。所有研究對(duì)象靜脈注射8～10 mCi的18F-AV 1451,放化純度>95%。80 min后,使用PET/MR(Signa,GE)聯(lián)合掃描儀采集PET和MR信息。PET數(shù)據(jù)使用list數(shù)據(jù)采集模式采集80～100 min的圖像,使用迭代重建算法,迭代次數(shù)為6,子集為28,半高寬濾波為3 mm,使用TOF和PSF技術(shù)進(jìn)行重建。MR圖像使用三維擾相快速梯度回波序列,其中,TR 8.5 ms,TE 3.2 ms,梯度翻轉(zhuǎn)角(Flip)12°,視野FOV 256 mm×256 mm,矩陣256×256,層厚1 mm,激勵(lì)次數(shù)(NEX)1。PET圖像在工作站采集完成后均使用ZTE、Atlas(圖像配準(zhǔn)法)兩種衰減校正方式重建。

1.3 半定量分析 使用3D Slicer 5.2.2和Matlab 2018b進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理,由于患者的MR和PET圖像均為同機(jī)采集,因此,PET圖像無(wú)需與3D T1加權(quán)像進(jìn)行配準(zhǔn)。使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射(SPM12)軟件借助同機(jī)采集的3D T1圖像將PET圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空間。隨后根據(jù)MNI提供的AAL模板得到各個(gè)腦區(qū)的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value,SUV),由于小腦區(qū)域與tau蛋白的特異性結(jié)合較低[11],將其用作參考區(qū)域(小腦蚓部除外)得到標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比(standard uptake value ratio,SUVr)。選擇嗅皮質(zhì)、后扣帶回、緣上回、角回、楔前葉、顳中回、顳極-顳中回、顳下回作為感興趣區(qū)[11-12],對(duì)所選腦區(qū)按體素進(jìn)行加權(quán)平均以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算每個(gè)腦區(qū)的相對(duì)差異(relative difference,RD)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 NC組中,男性9例,女性5例;平均年齡(66.9±4.4)歲;平均MMSE評(píng)分(28.86±1.23)分;平均MoCA評(píng)分(28.36±2.06)分;平均CDR-SB評(píng)分(1.10±2.10)分。AD組中,男性6例,女性10例;平均年齡(68.1±8.2)歲;平均MMSE評(píng)分(19.00±6.52)分;平均MoCA評(píng)分(8.97±3.08)分;平均CDR-SB評(píng)分(13.94±6.51)分。兩組在性別比例、年齡方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AD組的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分低于NC組,CDR-SB評(píng)分高于NC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。典型病例18F-AV 1451 PET/MR圖像見(jiàn)圖1。

圖1 典型病例18F-AV 1451 PET/MR圖像(1.男性患者,84歲,MMSE評(píng)分22.0分,CDR-SB評(píng)分8.0分,MoCA評(píng)分15.0分;a為Atlas,b為ZTE,兩者在額葉有明顯的沉積差異,圖中紅色箭頭所示。2.男性健康志愿者,66歲,MMSE評(píng)分27.0分,CDR-SB評(píng)分0.5分,MoCA評(píng)分28.0分;c為Atlas,d為ZTE,兩者在垂體有明顯的沉積差異,圖中紅色箭頭所示)

2.2 PET區(qū)域分析 Atlas和ZTE在嗅皮質(zhì)、后扣帶回、楔前葉、顳極-顳中回的SUV RD大于SUVr RD,在緣上回、角回、顳中回、顳下回的SUV RD小于SUVr RD,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 Atlas和ZTE在不同腦區(qū)的RD比較

2.3 診斷效能分析 NC組Atlas和ZTE的SUVr分別為(1.08±0.10)和(1.10±0.08),AD組分別為(1.30±0.28)和(1.33±0.28)。AD組Atlas和ZTE的SUVr均高于NC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Atlas和ZTE診斷AD的ROC曲線下面積分別為0.777(0.609～0.944)和0.830(0.679～0.982),最佳截?cái)嘀捣謩e為1.122 5和1.186 8,靈敏度分別為81.2%和75.0%,特異度分別為71.4%和85.7%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 Atlas和ZTE對(duì)AD的診斷效能ROC曲線

3 討論

AD作為一種神經(jīng)退行性疾病,往往發(fā)病隱匿,臨床癥狀在出現(xiàn)時(shí)已錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī),因此,AD的早期診斷和干預(yù)尤為重要。18F-AV 1451可用作區(qū)分認(rèn)知受損和未受損的分子成像生物標(biāo)志物。目前,大多顯像劑依賴(lài)β-淀粉樣蛋白來(lái)進(jìn)行成像,tau PET的攝取在大腦中與β-淀粉樣蛋白具有相關(guān)性,尤其是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)[13],雖然18F-AV 1451不太能檢測(cè)或區(qū)分內(nèi)嗅皮層中Braak 0/Ⅰ/Ⅱ期的tau沉積,但在Braak Ⅲ/Ⅳ期或更高階段,18F-AV 1451顯像更好[14],可以提供病理學(xué)上的證據(jù)診斷臨床前AD,結(jié)合圖像和臨床數(shù)據(jù)可以提高AD分期的診斷效能[15-16]。

不同于一些使用SUV進(jìn)行定量分析的藥物,18F-AV 1451更依賴(lài)于SUVr的定量信息,也容易受到骨信息及小腦區(qū)域定量信息準(zhǔn)確性的影響。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),SUVr的差異可能要小于SUV,因?yàn)榇竽X皮層和小腦的差異可能會(huì)剛好抵消[17]。本研究中,在嗅皮質(zhì)、后扣帶回、楔前葉、顳極-顳中回這幾個(gè)腦區(qū)中,SUVr的差異小于SUV的差異,但在其他腦區(qū),如緣上回、角回、顳中回、顳下回,SUVr的差異反而大于SUV的差異。這可能是因?yàn)榇竽X皮層和小腦皮層的誤差分布是完全不同的[17]。在PET/MR成像過(guò)程中,不同的定量方法可能會(huì)帶來(lái)不同的影響[18],對(duì)圖像不同的處理也會(huì)導(dǎo)致SUVr產(chǎn)生差異[19]。

本研究結(jié)果顯示:NC組Atlas和ZTE的SUVr分別為(1.08±0.10)和(1.10±0.08),AD組分別為(1.30±0.28)和(1.33±0.28),AD組Atlas和ZTE的SUVr均高于NC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);Atlas和ZTE診斷AD的ROC曲線下面積分別為0.777(0.609～0.944)和0.830(0.679～0.982),最佳截?cái)嘀捣謩e為1.122 5和1.186 8,靈敏度分別為81.2%和75.0%,特異度分別為71.4%和85.7%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但SUVr的測(cè)量極易受到采集方式、重建方式及不同定量方法的影響[20],若選用機(jī)器的不同,結(jié)果也可能有所不同,在臨床診斷中,不可盲目選擇閾值來(lái)定性分析,需結(jié)合臨床資料等綜合判斷。本研究存在一些不足:未能獲得研究對(duì)象的CT圖并以此為“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評(píng)估;未能進(jìn)行不同衰減校正重建下SUV對(duì)疾病診斷效能影響的相關(guān)研究;患者例數(shù)較少且未對(duì)其進(jìn)行AD分期,不同分期下,18F-AV 1451的沉積腦區(qū)也會(huì)有所不同,對(duì)感興趣腦區(qū)也會(huì)產(chǎn)生較大影響。

綜上所述,基于Atlas和ZTE的衰減校正方法均是進(jìn)行18F-AV 1451定量評(píng)估的可靠方法,基于ZTE診斷AD的ROC曲線下面積略大于Atlas,特異度也更高,但靈敏度稍低,此外,基于ZTE得到的最佳截?cái)嘀狄哺哂贏tlas,日常工作中需謹(jǐn)慎選擇。