鄭 雪，王 培，嚴(yán)展鵬，朱方石△

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210028； 2 江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028

中醫(yī)診治疾病以整體觀念和辨證論治為基本特點(diǎn)，有獨(dú)特的理論體系和方法。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，中醫(yī)藥發(fā)揮療效的功效理論建立在辨證立法準(zhǔn)確、證機(jī)相合、方證相應(yīng)等傳統(tǒng)理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上。隨著中藥藥理學(xué)的研究發(fā)展，從藥理學(xué)角度研究中藥發(fā)揮療效的作用機(jī)制、藥物組成的多種有效成分、發(fā)揮作用的有效部位、作用的多靶點(diǎn)效應(yīng)及系統(tǒng)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。2007 年英國(guó)藥理學(xué)家HOPKINS 在《Nature Biotechnology》上首次提出了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的概念，其認(rèn)為藥物療效是由多靶點(diǎn)相互作用而產(chǎn)生的減毒增效的結(jié)果。通過(guò)建立“藥物-疾病-靶點(diǎn)-通路”的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，可以從多角度探討藥物發(fā)揮防治疾病作用的分子基礎(chǔ)，預(yù)測(cè)相應(yīng)藥物的藥理學(xué)機(jī)制，并通過(guò)相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)而評(píng)估藥物的療效優(yōu)勢(shì)、作用機(jī)制及毒副作用，最終發(fā)現(xiàn)低毒、高效的藥物［1］?！熬W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”研究理念與傳統(tǒng)中醫(yī)診治的系統(tǒng)論、信息論及辨證論治體系的整體觀具有一定的吻合性［2］。近年來(lái)，有不少學(xué)者將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥研究相結(jié)合［3-6］，在探索中醫(yī)藥治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制研究中取得了一定的進(jìn)展?，F(xiàn)就近五年來(lái)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)消化系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用情況綜述如下：

1 食管癌

近年來(lái)，不少學(xué)者運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從活性成分的種類、靶點(diǎn)、對(duì)相關(guān)蛋白通道的調(diào)節(jié)作用、細(xì)胞因子的影響等方面對(duì)單味中藥、藥對(duì)及復(fù)方中藥治療食管癌的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。如范文斌等［7］就運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)苦丁茶防治食管鱗癌的作用進(jìn)行了研究，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，篩選出了相應(yīng)的有效成分、蛋白作用靶點(diǎn)及主要活性成分，分析出食管鱗癌的相關(guān)基因與苦丁茶有多個(gè)關(guān)鍵基因相吻合，與其活性成分靶點(diǎn)關(guān)鍵交叉節(jié)點(diǎn)有37 個(gè)，并推測(cè)其有效成分可通過(guò)影響蛋白激酶信號(hào)通路、蛋白的轉(zhuǎn)錄和腫瘤細(xì)胞的代謝等多個(gè)方面來(lái)發(fā)揮防治食管鱗癌的藥理作用。研究認(rèn)為，苦丁茶主要有效成分的相關(guān)靶點(diǎn)與食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這為進(jìn)一步探討苦丁茶防治食管鱗癌的潛在功效提供了依據(jù)。雪菊被認(rèn)為有抗癌作用，有研究發(fā)現(xiàn)其治療食管癌有效，其作用機(jī)制可能與其含有雪菊總黃酮有關(guān)［8］。有學(xué)者［9］就雪菊總黃酮對(duì)食管癌相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)中找到總黃酮2個(gè)，主要活性化合物靶點(diǎn)78個(gè)，在人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)找到食管癌相關(guān)靶點(diǎn)141 個(gè)。并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究分析了雪菊總黃酮提取物的抑瘤作用機(jī)制，建立了食管癌的雪菊總黃酮兩個(gè)主要有效成分的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、總黃酮-食管癌的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)及分子生物網(wǎng)絡(luò)，證實(shí)雪菊總黃酮可明顯下調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤2 的表達(dá)，抑制Eca 109 細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)現(xiàn)雪菊總黃酮對(duì)食管癌的抗瘤作用是多途徑、多靶點(diǎn)的，此外磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等方面起關(guān)鍵作用。方崇鍇等［10］研究發(fā)現(xiàn)，丁香-柿蒂藥對(duì)中有11 個(gè)活性成分，包括槲皮素、山柰酚、齊墩果酸等，主要作用靶點(diǎn)有絲氨酸/蘇氨酸激酶1（serine/threonine K1，AKT1）、類固醇受體共激活因子、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）三個(gè)，涉及的F 信號(hào)通路有oxO、Relaxin、PI3K/Akt、Rap1 等，初步分析了藥物與疾病靶點(diǎn)的相互關(guān)系，一定程度上揭示了丁香-柿蒂藥對(duì)治療食管癌的科學(xué)內(nèi)涵。劉子提等［11］也應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，借助有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和軟件對(duì)啟膈散治療食管癌的作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)啟膈散有88 個(gè)候選活性成分，有潛在作用靶點(diǎn)142個(gè)，包含腫瘤蛋白p53、半胱氨酸蛋白酶3、白細(xì)胞介素1β、AKT1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）等；發(fā)現(xiàn)主要通路有PI3K-Akt、重組人信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）Jak-STAT、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信號(hào)通路；發(fā)現(xiàn)對(duì)食管癌有治療作用的主要活性成分有木犀草素、β-谷甾醇、丹參酮ⅡA、槲皮素、柚皮素等。此項(xiàng)研究認(rèn)為啟膈散治療食管癌的作用機(jī)制可能與這些活性成分作用于AKT1、TP53、白細(xì)胞介素6、胱天蛋白酶3、VEGFA等靶標(biāo)及調(diào)節(jié)Jak-STAT、PI3K-Akt、MAPK、NF-kappa B、腫瘤蛋白p53 等信號(hào)通路有關(guān)。上述研究解釋和分析了中藥治療食管癌的療效作用及機(jī)制，證實(shí)了中藥治療食管癌的生物學(xué)效應(yīng)。

2 胃癌及慢性胃炎

目前運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究中醫(yī)藥對(duì)胃腸道疾病的作用機(jī)制多有報(bào)道，韋穎等［12］就吳茱萸湯治療胃癌的靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，并建立了吳茱萸對(duì)胃癌的“成分-靶點(diǎn)-疾病”交互網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)可視化分析、網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋮?shù)分析，對(duì)各作用靶點(diǎn)進(jìn)行了基因本體（gene ontology，GO）富集分析及京都基因和基因百科全書(shū)（kyoto encyclopedia of genes and gnomes，KEGG）通路富集分析，篩選出吳茱萸的3 個(gè)主要活性成分，6 個(gè)共同的直接作用蛋白靶點(diǎn)及8 條參與吳茱萸治療胃癌的通路，包括甲狀腺激素信號(hào)通路、惡性腫瘤通路和病毒致癌作用等，初步揭示了吳茱萸治療胃癌可能的作用通路。也有學(xué)者［13］借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，收集半夏瀉心湯全方7 味中藥的化合物，并對(duì)進(jìn)行活性成分進(jìn)行了篩選，籍以揭示對(duì)胃癌的療效作用。其運(yùn)用Cytoscape 軟件構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，集合CTD、GeneCards、在線人類孟德?tīng)栠z傳等數(shù)據(jù)庫(kù)篩選的疾病靶點(diǎn)，對(duì)中藥的有效成分進(jìn)行韋恩分析，確定交集靶點(diǎn)的靶向關(guān)系。通過(guò)構(gòu)建靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行GO 功能分析和KEGG通路分析，獲得164個(gè)活性化合物，143個(gè)藥物靶點(diǎn)，911個(gè)疾病靶點(diǎn)，84個(gè)交集靶點(diǎn)，靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)涉及84 個(gè)蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)，關(guān)鍵靶點(diǎn)包括Jun 原癌基因（Jun proto-oncogene，JUN）、TP53、絲裂原活化蛋白激酶1（mitogenactivated protein kinase 1，MAPK1）、絲裂原活化蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase 14，MAPK14）、絲裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、VEGFA、白細(xì)胞介素6、雌激素受體1（strogen receptor alpha gene-1，ESR1）、前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF））。GO 功能分析主要與RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子、缺氧誘導(dǎo)過(guò)程、藥物級(jí)聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的調(diào)控相關(guān)。KEGG 通路主要涉及癌癥信號(hào)通路、腫瘤壞死因子α 信號(hào)通路、低氧誘導(dǎo)因子1信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路等。通過(guò)研究推測(cè)半夏瀉心湯活性成分可能靶向作用于上述信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子，故能在缺氧誘導(dǎo)，細(xì)胞凋亡、周期、分化、增殖、遷移、侵襲和血管生成等環(huán)境中發(fā)揮顯著的藥效，從而達(dá)到治療胃癌的目的。

此外，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)就中藥對(duì)Hp 相關(guān)性胃炎（慢性胃炎）的療效作用進(jìn)行了分析研究，如林道斌等［14］對(duì)三黃清胃丸治療幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃 炎（helicobacter pylori associated gastritis，HAG）進(jìn)行了相關(guān)研究，他采用中藥系統(tǒng)藥理分析平臺(tái)對(duì)三黃清胃丸有效成分進(jìn)行篩選，反向分子對(duì)接服務(wù)器和Unipro 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行篩選并通過(guò)Gene Cards 數(shù)據(jù)庫(kù)獲取相關(guān)靶點(diǎn)和三黃清胃丸治療HAG 的潛在作用靶點(diǎn)，構(gòu)建了活性成分-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)研究分析得到直接作用于HAG 靶點(diǎn)的活性成分140種及作用靶點(diǎn)94個(gè)。KEGG通路富集分析確定了作用通路89 條，GO 功能富集分析發(fā)現(xiàn)條目350個(gè)。研究認(rèn)為，三黃清胃丸對(duì)HAG 誘發(fā)的慢性胃炎進(jìn)行調(diào)控的作用機(jī)制可能與上述信號(hào)通路或者其他相關(guān)通路有關(guān)。此外，也有學(xué)者［15］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法就四君子湯對(duì)胃炎的作用機(jī)制進(jìn)行研究，他們從四君子湯中篩選出68 個(gè)化學(xué)成分，涉及治療胃炎的10個(gè)靶點(diǎn)；同時(shí)GO分析結(jié)果表明其涉及雜環(huán)代謝過(guò)程、藥物代謝過(guò)程、類單孢素代謝過(guò)程、藥物分解過(guò)程、固醇代謝過(guò)程等9 個(gè)生物過(guò)程，涉及單加氧酶活性、氧結(jié)合、氧化還原酶活性等10個(gè)分子功能，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、細(xì)胞器膜等6個(gè)細(xì)胞組成。KEGG 分析結(jié)果表明，其可能通過(guò)亞油酸代謝、細(xì)胞色素P450 對(duì)外源性物質(zhì)代謝的影響、視黃醇代謝等7 個(gè)信號(hào)通路治療胃炎，其為進(jìn)一步深入探討四君子湯抗胃炎的作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

上述研究就探究中藥對(duì)胃癌及慢性胃炎等疾病發(fā)揮作用的靶點(diǎn)進(jìn)行了微觀探索和努力，為客觀闡釋中醫(yī)藥發(fā)揮療效作用機(jī)制的研究提供了新的思路。

3 慢性肝病及肝癌

研究表明，中藥復(fù)方對(duì)慢性肝病具有療效優(yōu)勢(shì)，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度來(lái)揭示其療效機(jī)制引起了許多學(xué)者的研究興趣。李碩熙等［16］探討了芪參湯對(duì)非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)制，其通過(guò)3 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共篩選到芪參湯活性化合物207 個(gè)，藥物靶點(diǎn)246 個(gè)，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)了芪參湯是通過(guò)抑制胰島素信號(hào)的激活，從而改善胰島素抵抗和糖脂代謝，發(fā)揮對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療作用。張?jiān)龋?7］對(duì)具有保肝作用的中藥郁金治療肝癌的作用進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其活性成分15 個(gè)，靶基因45 個(gè)，“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)顯示關(guān)鍵基因主要包括：MAPK1、MAPK3、AKT1、JUN、ESR1、B細(xì)胞淋巴瘤2等；GO富集分析顯示生物學(xué)過(guò)程和功能集中在輔因子結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、酰胺結(jié)合、抗氧化活性、類固醇激素受體活性等方面。KEGG通路富集分析顯示主要有乙型肝炎、人類免疫缺陷病毒1感染、細(xì)胞凋亡、丙型肝炎及一些癌癥信號(hào)通路，通過(guò)對(duì)郁金相關(guān)成分、靶點(diǎn)進(jìn)行分析，初步驗(yàn)證了郁金治療肝癌的基本藥理學(xué)作用和作用機(jī)制，為郁金治療肝癌的進(jìn)一步研究提供思路。同時(shí)，有學(xué)者［18］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法對(duì)加味茵陳四逆湯作用于肝纖維化/肝硬化的作用靶點(diǎn)及通路進(jìn)行了探討，共獲得有效活性成分132個(gè)，共同靶點(diǎn)93個(gè)；核心蛋白主要包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARG）、RELA/NFκB、MAPK8/JNK 等；GO 功能富集分析涉及影響基因轉(zhuǎn)錄、核受體活性等過(guò)程101個(gè)；KEGG 通路富集分析獲得條涉及肝細(xì)胞性肝癌、細(xì)胞凋亡、乙型肝炎、丙型肝炎等114 條通路，涵蓋了PPAR、NF-κB、Wnt、MAPK 等肝纖維化重要通路。因此可以預(yù)測(cè)加味茵陳四逆湯防治肝纖維化/肝硬化的潛在作用機(jī)制，可為今后基礎(chǔ)及臨床研究提供參考依據(jù)。此外，還有學(xué)者［19］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)虛擬預(yù)測(cè)的方法，從DrugBank、TCMSP 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出茵陳蒿湯的化學(xué)成分41 種，其中預(yù)測(cè)到靶點(diǎn)186 個(gè)，通過(guò)Gene-Cards、CTD 數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)與原發(fā)性肝癌相關(guān)的靶點(diǎn)200個(gè)，韋恩圖顯示潛在靶標(biāo)186個(gè)。結(jié)果顯示茵陳蒿湯可通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸化的正調(diào)控、RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控、成纖維細(xì)胞增殖的正調(diào)控、轉(zhuǎn)錄DNA 模板等生物過(guò)程發(fā)揮治療原發(fā)性肝癌的作用。并由此推測(cè)茵陳蒿湯對(duì)原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制可能與PI3K/Akt、MAPK 信號(hào)通路有關(guān)?？梢?jiàn)，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，能夠揭示中藥治療慢性肝病的作用微觀機(jī)制和現(xiàn)代藥理作用的可能靶點(diǎn)。

4 胰腺炎及胰腺癌

孫凱濱等［20］在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，通過(guò)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的證候歸類、分析，構(gòu)建了大柴胡湯治療肝郁氣滯型胰腺炎的疏肝理氣“中藥方劑-活性成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”多維關(guān)系網(wǎng)絡(luò)和功效作用網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行研究分析，獲得59個(gè)相關(guān)功效的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其中的PTGS2、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、VEGFA 等18 個(gè)靶點(diǎn)與治療肝郁氣滯型胰腺炎相關(guān)；認(rèn)為大柴胡湯中木犀草素、槲皮素、山柰酚、黃芩素、漢黃芩素等83 個(gè)活性成分作用于與胰腺炎相關(guān)的18 個(gè)靶點(diǎn)，從而發(fā)揮其防治肝郁氣滯型胰腺炎的作用。也有學(xué)者［21］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法對(duì)清胰湯防治急性胰腺炎的作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)清胰湯可能作用于急性胰腺炎的相關(guān)靶點(diǎn)有103 個(gè)，其中潛在作用靶點(diǎn)數(shù)排序前5 位的有大黃素、小檗堿、槲皮素、芹菜素和黃芩苷。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)清胰湯可能通過(guò)抗氧化、抗炎、抵抗鈣超載等多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抗急性胰腺炎的作用，為進(jìn)一步對(duì)清胰湯的藥代動(dòng)力學(xué)、分子藥理學(xué)機(jī)制及其與其他藥物的相互作用等方面的基礎(chǔ)研究提供了一定依據(jù)。

此外，亦有對(duì)中藥活性成分對(duì)胰腺癌作用靶點(diǎn)的探索。王一休等［22］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，對(duì)具有抗癌作用的黃芪的活性成分和其對(duì)防治胰腺癌過(guò)程中的多種特性進(jìn)行了篩選，得到黃芪活性成分20種，作用于胰腺癌的靶點(diǎn)56個(gè)。通過(guò)對(duì)分子功能和通路的分析，發(fā)現(xiàn)黃芪作用的靶點(diǎn)主要與癌癥的調(diào)控、對(duì)類固醇激素的反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、對(duì)無(wú)機(jī)物和有機(jī)物的反應(yīng)等生物過(guò)程相關(guān)，并通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K-Akt、MAPK 等通路而影響胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。徐宵宵等［23］則利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)EGFR、TP53、AKT1、PTGS2、MAPK3 及MYC 這7 個(gè)白藜蘆醇治療胰腺癌的核心靶點(diǎn)；并通過(guò)研究分析，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療胰腺癌主要與RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、細(xì)胞凋亡過(guò)程的負(fù)調(diào)控、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖正調(diào)控、細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子刺激的反應(yīng)等生物過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控各類癌癥相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。

5 便秘

中醫(yī)藥治療多種原因引起的便秘具有一定療效優(yōu)勢(shì)，不少學(xué)者就其發(fā)揮療效的有效成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)等運(yùn)用藥理學(xué)進(jìn)行了分析。如石佳勇等［24］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討補(bǔ)中益氣湯治療老年功能性便秘的作用靶點(diǎn)，其篩選出槲皮素、山柰酚、芒柄花黃素、柚皮素、川陳皮素5 個(gè)主要化學(xué)成分和PTGS2、ESR1、AR、NOS2、PPARG 等5 個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，基因富集分析得到622條GO功能條目和125 條KEGG通路，表明補(bǔ)中益氣湯能改善老年功能性便秘的作用機(jī)制可能與其通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮作用有關(guān)。王梁鳳等［25］以芳香類中藥治療便秘高頻次使用藥對(duì)“陳皮-木香”為研究對(duì)象，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，分析了其作用機(jī)制，得出陳皮-木香藥治療便秘的共同作用靶點(diǎn)有180 個(gè)，關(guān)鍵靶點(diǎn)膽固醇7α-羥化酶、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體A、真性膽堿酯酶等；GO 富集分析顯示該藥對(duì)揮發(fā)油的活性主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、血液循環(huán)、固醇類激素結(jié)合等生物學(xué)過(guò)程；KEGG 富集通路中神經(jīng)活性配體-受體相互作用、內(nèi)分泌抵抗、白細(xì)胞介素17 等信號(hào)通路對(duì)便秘有顯著作用。這一研究為芳香類中藥治療便秘的深入研究提供了新的思路。此外，HUANG 等［26］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，系統(tǒng)分析了麻子仁丸的生物活性化合物和作用機(jī)制生物靶標(biāo)，共鑒定篩選出活性化合物97 種，其中在大鼠血漿中發(fā)現(xiàn)了34 種，在大鼠糞便中發(fā)現(xiàn)了10 種。研究發(fā)現(xiàn)其中的大黃素、苦杏仁苷、百花素、厚樸酚和柚皮苷作為相應(yīng)組分的代表性化合物，均能在體外誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸平滑肌進(jìn)行自發(fā)性收縮；乙酰膽堿、雌激素、前列腺素、大麻素和嘌呤信號(hào)通路中的生物學(xué)靶標(biāo)能夠促進(jìn)代表性化合物和相應(yīng)組分的促動(dòng)力作用。結(jié)果推測(cè)麻子仁丸可能通過(guò)作用于多靶點(diǎn)、多途徑來(lái)增強(qiáng)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)力。同時(shí)，宗陽(yáng)等［27］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)治療慢性傳輸型便秘的作用機(jī)制，篩選出了相應(yīng)活性化合物，其中化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)包含活性化合物21 個(gè)和相應(yīng)靶點(diǎn)142 個(gè)，核心靶點(diǎn)涉及PTGS2、PTGS1 等。PPICN 包含蛋白302 個(gè)，關(guān)鍵蛋白涉及抑癌基因TP53、帕金森基因PARK2、融合基因NTRK1等。GO功能富集分析得到741個(gè)GO條目，其中有細(xì)胞組成相關(guān)條目、分子功能條目、生物過(guò)程條目。KEGG通路富集篩選得到的信號(hào)通路包括病毒致癌作用通路、絲裂原活化蛋白激酶通路、EB病毒感染通路等，證實(shí)白術(shù)-枳實(shí)藥對(duì)可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路來(lái)治療慢性傳輸型便秘，為進(jìn)一步深入探討其作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)提供了參考。

6 小結(jié)

綜上所述，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從系統(tǒng)視角解釋中藥的成分-靶標(biāo)關(guān)系、藥理機(jī)制及配伍規(guī)律，取得了顯著的成效，其研究對(duì)揭示中醫(yī)藥治療食管癌、胃癌及胃炎、胰腺癌、胰腺炎、肝癌及脂肪性肝病、老年性便秘等發(fā)揮療效作用的科學(xué)內(nèi)涵發(fā)揮了重要作用，也為探究中藥有效成分、闡述分子機(jī)制等提供了思路和依據(jù)［1，28］。然而，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究尚存在以下問(wèn)題：1）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中的分子對(duì)接結(jié)果僅提供了化學(xué)物質(zhì)與相應(yīng)靶基因之間的聯(lián)系，仍具有不確定性［29］；2）化學(xué)品與目標(biāo)基因之間的準(zhǔn)確作用方式（如激活或抑制）仍不清楚［30］，而中藥的化學(xué)組分復(fù)雜，難以明確某一準(zhǔn)確的化合物；3）數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)有待完善，現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)于挖掘藥物的作用靶點(diǎn)、相關(guān)化合物數(shù)量有所局限，因此仍不能完全揭示其作用機(jī)制［1］。4）缺少專屬于中醫(yī)藥的網(wǎng)絡(luò)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)［31］。因此，研發(fā)具有中醫(yī)特色的分析軟件、進(jìn)一步歸納和篩選中醫(yī)藥有效活性成分、明確成分與作用靶點(diǎn)的相互關(guān)聯(lián)性在未來(lái)的研究中顯得尤為重要；此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不僅僅是為了解釋其作用機(jī)制的靶點(diǎn)及藥物成分和靶標(biāo)的關(guān)系，更重要的是強(qiáng)調(diào)治療藥物對(duì)信號(hào)通路的多途徑調(diào)節(jié)，以提高藥物的治療效果，降低毒副作用，形成藥物分子設(shè)計(jì)新模式。故我們認(rèn)為，在確認(rèn)中醫(yī)藥效方或藥對(duì)或單味中藥對(duì)消化系統(tǒng)疾病的臨床基礎(chǔ)上，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法是研發(fā)中藥創(chuàng)新藥物的重要途徑之一。