龐婷婷，陳梓焜，李 婧，胡躍強(qiáng)，黎軍宏，3△

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200

卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia， SAP）是急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，因腦組織缺血缺氧后并發(fā)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)功能受損，導(dǎo)致急重的局部或全身性炎癥反應(yīng)或呼吸衰竭，是腦卒中死亡的重要危險(xiǎn)因素之一［1］。吞咽障礙（swallowing disorders，SD）是指除外不能將食物攝入口內(nèi)和胃排空異常這兩種情況，患者不能夠?qū)⑹澄镉煽谇凰腿胛竷?nèi)，在飲水或進(jìn)食時(shí)出現(xiàn)吞咽活動(dòng)不協(xié)調(diào)、吞咽嗆咳等情況，該合并癥可導(dǎo)致反復(fù)性吸入性肺炎，甚至窒息死亡［2］。而吞咽障礙作為AIS 的另一個(gè)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素之一，卒中后假性球麻痹引起的吞咽功能障礙發(fā)病率高達(dá)51%～73%［3］，與SAP的形成存在密切相關(guān)。1項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國(guó)急性期腦卒中合并吞咽障礙的患病率達(dá)46.3%，男性患病率占40.0%、女性36.3%，SD患病率與年齡呈正相關(guān)［4］。

近年來(lái)，隨著AIS 發(fā)病率的逐年升高，SD 和SAP 的并發(fā)情況也逐漸引起了醫(yī)學(xué)界的重視。關(guān)注對(duì)AIS 并發(fā)癥的預(yù)防，對(duì)提高AIS-SD 誘發(fā)SAP的臨床診斷效能，改善治療預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。因此，充分利用真實(shí)世界病例資料，采集入院患者血液檢測(cè)值數(shù)據(jù)，基于較大樣本含量深入分析AIS-SD 患者的血清檢測(cè)值對(duì)并SAP 的預(yù)測(cè)價(jià)值，為識(shí)別SAP 高風(fēng)險(xiǎn)患者、指導(dǎo)抗菌藥干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究數(shù)據(jù)來(lái)自2016 年1 月至2020年4月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的首發(fā)AIS 患者（符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］）363例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］者；2）性別不限，年齡≥18 歲者；3）發(fā)病72 h 以內(nèi)者；4）出院診斷為缺血性腦卒中（ICD10 編碼為I63-I639）者；5）臨床表現(xiàn)含有吞咽困難，進(jìn)食、飲水嗆咳者；6）本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）既往有AIS史患者；2）社區(qū)獲得性肺炎者；3）院內(nèi)死亡及轉(zhuǎn)院者；4）臨床資料與檢驗(yàn)結(jié)果不全者。

1.4 資料收集基于AIS 患者的電子病歷信息，通過(guò)醫(yī)院信息中心提取AIS 患者的臨床資料與血液檢測(cè)指標(biāo)等數(shù)據(jù)。由3 名研究人員通過(guò)查閱電子病歷，再次確認(rèn)患者的臨床特征資料，包括患者的一般情況（年齡、性別、意識(shí)障礙）、臨床操作（是否插管）及治療情況（包括保護(hù)神經(jīng)、使用溶栓藥、抗血小板、抗凝、降脂、降血壓、降血糖）、既往史［包括慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史等］及血液檢測(cè)值等。血液檢測(cè)值指入院24 h 的檢驗(yàn)資料，包括中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、血小板、血小板壓積、血小板/淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞、血糖等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用R 4.04 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與建模，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用［M（IQR）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2或Fisher′s精確檢驗(yàn)，采用多因素Logistic 回歸模型篩選危險(xiǎn)因素，P=0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的閾值。采用pROC包計(jì)算AUC值并繪制受試者工作特征曲線。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析研究共納入363例AIS合并SD患者，其中發(fā)生SAP者47例，非SAP者316 例。兩組年齡、性別，插管情況，使用神經(jīng)保護(hù)藥、溶栓藥、抗血小板、抗凝、降脂、降血壓、降血糖等治療情況，COPD、癡呆、糖尿病等既往史，紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、PLR 等血液檢測(cè)值等觀察指標(biāo)SAP 組與非SAP組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SAP組中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、血小板、單核細(xì)胞、血小板壓積、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容等指標(biāo)顯著高于非SAP組（P＜0.05），血糖、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值顯著低于非SAP 組（P＜0.05），發(fā)生意識(shí)障礙的人數(shù)和飲酒、吸煙人數(shù)多于非SAP組（P＜0.05）。見(jiàn)表1—2。

表1 兩組臨床特征比較［n（%）］

表2 兩組血清檢測(cè)值比較［M（IQR）］

2.2 SAP危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞、意識(shí)障礙、血糖是AIS-SD 患者發(fā)生SAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR分別為1.26、6.71、0.936，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 多因素 Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)SAP發(fā)生的ROC曲線圖基于是否有意識(shí)障礙，以及血糖、中性粒細(xì)胞是否異常這3 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建SAP發(fā)生的ROC曲線圖，分析提示中性粒細(xì)胞、意識(shí)障礙、血糖這3 個(gè)指標(biāo)具有較好的預(yù)測(cè)效果，其ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.752（95%CI［0.672，0.833］）、0.570（95%CI［0.509，0.631］）、0.614（95%CI［0.526，0.702］），而中性粒細(xì)胞、意識(shí)障礙及血糖三者結(jié)合預(yù)測(cè)值的AUC 為0.819（95%CI［0.7537，0.884］），預(yù)測(cè)臨界值為0.495（95%CI［0.876，0.660］），優(yōu)于其他單個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果。見(jiàn)圖1。

圖1 不同危險(xiǎn)因素的ROC曲線圖

3 討論

AIS 是我國(guó)致死率和致殘率最高的一類疾病。在該病的進(jìn)展過(guò)程中，SD 和SAP 是較為常見(jiàn)的兩類并發(fā)癥［7］。腦卒中合并不同程度吞咽困難的住院患者約占5%～26%［8］，且SD 的發(fā)病率與年齡成正比，70 歲以上的老年吞咽障礙患病率達(dá)50%［9］。張為民、賈子善等［10-11］認(rèn)為，當(dāng)舌咽、迷走和舌下神經(jīng)發(fā)生核性或核下性損害時(shí)，可出現(xiàn)真性延髓麻痹及雙側(cè)大腦皮質(zhì)腦干束損害，最終導(dǎo)致假性延髓性麻痹而出現(xiàn)卒中后吞咽障礙。腦卒中引起腦內(nèi)神經(jīng)功能損傷及吞咽肌群不協(xié)調(diào)［12］，使得AIS合并SD患者更容易發(fā)生飲水、納食嗆咳，進(jìn)一步增加吸入性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，本研究回顧性分析363 例急性缺血性腦卒中合并吞咽障礙患者的臨床資料，總結(jié)并發(fā)SAP 患者的血清檢測(cè)值特點(diǎn)，并探究其對(duì)并發(fā)SAP 的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為及時(shí)識(shí)別SAP 高風(fēng)險(xiǎn)患者，采取針對(duì)性的預(yù)防和治療措施，提高患者生存質(zhì)量，加快康復(fù)進(jìn)程提供參考依據(jù)。

本研究中363例患者SAP的發(fā)生率為12.95%，與既往關(guān)于SAP發(fā)病率的文獻(xiàn)報(bào)道［14］一致。47例SAP 患者中以男性為主，且伴有飲酒、吸煙史。入院時(shí)超過(guò)90%的患者伴意識(shí)障礙、肢體偏癱，均采取了保護(hù)神經(jīng)、抗血小板聚集等治療方法。多因素Logistic 回歸分析顯示，中性粒細(xì)胞、意識(shí)障礙、血糖是SAP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因可能有以下幾方面：1）中性粒細(xì)胞。在急性缺血性腦卒中早期，中性粒細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)迅速向腦血管募集，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)［15］。且隨著中性粒細(xì)胞聚集的增多，局部炎癥反應(yīng)可通過(guò)交感神經(jīng)通路和下丘腦-垂體-腎上腺軸變化進(jìn)展為全身性炎癥反應(yīng)，增加SAP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，中性粒細(xì)胞具有靈敏度高、特異性低的特點(diǎn)，且易受混雜因素影響，這在一定程度上限制了其作為SAP 相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用，故而大多數(shù)學(xué)者采用NLR 來(lái)反映腦卒中后炎癥水平的變化［16］。1 項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明［17］，NLR值與SAP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。腦卒中后免疫抑制改變，生長(zhǎng)因子抑制和刺激中性粒細(xì)胞［18］、淋巴細(xì)胞凋亡，NLR 升高，增加了腦卒中患者對(duì)SAP 的易感性。2）意識(shí)障礙。伴有意識(shí)障礙的急性缺血性卒中患者的喉咽反射功能異常，喉肌協(xié)調(diào)性下降，導(dǎo)致吞咽、咳嗽等等生理反射較正常時(shí)有所減弱或消失，患者容易在納食、飲水時(shí)出現(xiàn)部分食物或咽喉道、胃腸分泌物反流誤吸。與此同時(shí)，呼吸道分泌物排除困難，也是引起SAP的重要誘因之一［19-20］。3）血糖。研究表明，高糖狀態(tài)容易引起頸動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致大腦動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞，血流量減少，腦組織供血供氧不足，最終引發(fā)腦組織壞死和腦血管疾?。?1］。此外，血糖波動(dòng)可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、釋放活化炎性因子誘發(fā)多器官功能損害［22］。腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子在高血糖誘導(dǎo)下表達(dá)增加，與肺組織的TNF-α 受體結(jié)合后，直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞；并通過(guò)上調(diào)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1 的表達(dá)，使肺毛細(xì)血管通透性增加，當(dāng)白細(xì)胞聚集到肺部炎癥部位時(shí)，導(dǎo)致SAP［23］。

為進(jìn)一步探究AIS合并SAP的最佳預(yù)測(cè)因素，本研究采用ROC 曲線進(jìn)行分析。分析結(jié)果提示，中性粒細(xì)胞ROC 曲線的AUC 為0.752（95%CI［0.672，0.833］），其最佳預(yù)測(cè)值是8.25，其敏感度為0.883，特異度為0.553；意識(shí)障礙ROC 曲線的AUC 為0.570（95%CI［0.509，0.631］），其最佳預(yù)測(cè)值是1.50，其敏感度為0.927，特異度為0.213；血糖ROC曲線的AUC為0.614（95%CI［0.526，0.702］），其最佳預(yù)測(cè)值是5.65，其敏感度為0.715，特異度為0.532。多因素綜合ROC 曲線AUC 為0.819（95%CI［0.754，0.884］），其最佳預(yù)測(cè)值是0.495，其敏感度為0.876，特異度為0.660。提示運(yùn)用血清檢測(cè)值預(yù)測(cè)AIS 合并SD 患者發(fā)生SAP 的患病概率時(shí)，中性粒細(xì)胞的敏感度最高，多因素綜合預(yù)測(cè)的特異度最高，有助于識(shí)別SAP 發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。而多因素綜合的預(yù)測(cè)結(jié)果有助于同時(shí)降低發(fā)生誤診和漏診的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)。

綜上所述，在AIS合并SD患者中有意識(shí)障礙，既往有吸煙史和飲酒史，血液檢測(cè)值提示中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血小板壓積、NLR、血糖、LMR 異常是并發(fā)SAP的危險(xiǎn)因素。而合并意識(shí)障礙及中性粒細(xì)胞、血糖異常是SAP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三因素綜合分析有利于預(yù)測(cè)SAP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床工作者對(duì)患者評(píng)估病情，提前采取合理且具有針對(duì)性的防治措施提供參考。