徐海 朱婷婷 周紅梅

[摘要]?目的?應(yīng)用序貫法探討丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對(duì)舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（50%?effective?dose，ED50）的影響。方法?選擇2022年10至12月在氣管插管全身麻醉下接受擇期手術(shù)的老年患者，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，年齡65～80歲，將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：丙泊酚組（P組，誘導(dǎo)時(shí)給予丙泊酚2mg/kg）和瑞馬唑侖組（R1、R2、R3組，誘導(dǎo)時(shí)分別靜脈注射瑞馬唑侖0.2、0.3、0.4mg/kg）。麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予Dixon序貫法設(shè)定劑量的舒芬太尼后，靜脈注射丙泊酚或相應(yīng)劑量瑞馬唑侖及順式阿曲庫銨0.15mg/kg，待4個(gè)成串刺激（train?of?four，TOF）計(jì)數(shù)為0時(shí)行氣管插管。若氣管插管反應(yīng)陽性，則下一例患者舒芬太尼劑量提高1個(gè)濃度梯度，否則降低1個(gè)濃度梯度，各相鄰濃度之間的比為1∶1.1，直至出現(xiàn)7個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)終止研究。采用Probit回歸分析計(jì)算舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)ED50和95%有效劑量（95%?effective?dose，ED95）以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）。記錄所有患者低血壓、心動(dòng)過緩、注射痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果?本研究共納入老年患者113例，P、R1、R2、R3組分別24、28、30、31例。丙泊酚2mg/kg或0.2、0.3、0.4mg/kg瑞馬唑侖時(shí)舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50和ED95及相應(yīng)95%CI分別為：P組ED50為0.236μg/kg（95%CI：0.218～0.256），ED95為0.266μg/kg（95%CI：0.250～0.398）；R1組ED50為0.284μg/kg（95%CI：0.265～0.309），ED95為0.329μg/kg（95%CI：0.306～0.478）；R2組ED50為0.239μg/kg（95%CI：0.221～0.260），ED95為0.282μg/kg（95%CI：0.261～0.415）；R3組ED50為0.198μg/kg（95%CI：0.182～0.211），ED95為0.231μg/kg（95%CI：0.216～0.303）。與P組相比，R1、R2、R3組低血壓、心動(dòng)過緩、注射痛發(fā)生率較低（P<0.05）。R2組舒芬太尼ED50與P組相類似，但低血壓、注射痛發(fā)生率與P組相比較低。結(jié)論?隨著瑞馬唑侖劑量的增加，舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50逐漸降低；在ED50相近的情況下，瑞馬唑侖相較于丙泊酚誘導(dǎo)的低血壓、心動(dòng)過緩、注射痛發(fā)生率更低，因而在老年患者氣管插管全身麻醉中，使用瑞馬唑侖誘導(dǎo)更具有優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]?瑞馬唑侖；舒芬太尼；老年患者；心血管反應(yīng)；半數(shù)有效劑量

[中圖分類號(hào)]?R614??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.018

Effect?of?propofol?or?different?doses?of?remimazolam?on?median?effective?dose?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients

XU?Hai，?ZHU?Tingting，?ZHOU?Hongmei

Department?of?Anesthesiology，?the?Second?Hospital?of?Jiaxing，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?propofol?or?different?doses?of?remimazolam?on?effective?dose?（ED50）?of?sufentanil?in?elderly?patients?with?tracheal?intubation?response?by?sequential?method.?Methods?Elderly?patients，?American?Society?of?Anesthesiologists?（ASA）?Ⅰ?and?Ⅱ，?aged?65-80?years，?undergoing?elective?surgery?under?general?anesthesia?with?endotracheal?intubation?from?October?to?December?2022?were?selected?and?randomly?divided?into?4?groups：?Group?P?（propofol?2mg/kg）?and?group?R1，?R2?and?R3?（remimazolam?0.2，?0.3?and?0.4mg/kg）?were?administered?intravenously.?During?anesthesia?induction，?sufentanil?was?given?with?the?dose?set?by?Dixon?sequential?method，?followed?by?intravenous?injection?of?propofol?or?corresponding?dose?of?remimazolam?and?cisatracurium?0.15mg/kg.?Tracheal?intubation?was?performed?when?train?of?four?（TOF）?count?was?0.?If?the?tracheal?intubation?response?is?positive，?the?sufentanil?dose?of?the?next?patient?is?increased?by?1?concentration?gradient，?otherwise，?the?sufentanil?dose?is?decreased?by?1?concentration?gradient，?and?the?ratio?between?adjacent?concentrations?is?1∶1.1，?until?7?turning?points?appear?and?the?study?is?terminated.?Probit?regression?analysis?was?used?to?calculate?the?median?ED50?and?95%?effective?dose?（ED95）?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients，?and?the?corresponding?95%?CI.?The?incidence?of?hypotension，?bradycardia，?injection?pain?and?other?adverse?reactions?were?recorded.?Results?A?total?of?113?elderly?patients?were?included?in?this?study，?including?24，?28，?30?and?31?patients?in?P，?R1，?R2?and?R3?groups，?respectively.?The?ED50?and?ED95?and?corresponding?95%?CI?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients?with?propofol?2?mg/kg?or?remimazolam?0.2，?0.3，?0.4mg/kg?were：?The?ED50?and?ED95?of?group?P?were?0.236μg/kg?（95%CI：0.218–0.256）?and?0.266μg/kg?（95%CI：0.250–0.398），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?group?R1?were?0.284μg/kg?（95%CI：0.265–0.309）?and?0.329μg/kg?（95%CI：0.306–0.478），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?R2?group?were?0.239μg/kg?（95%CI：0.221–0.260）?and?0.282μg/kg?（95%CI：0.261–0.415），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?R3?group?were?0.198μg/kg?（95%CI：0.182–0.211）?and?0.231μg/kg?（95%?CI：0.216–0.303），?respectively.?The?incidence?of?hypotension，?bradycardia?and?injection?pain?in?R1，?R2?and?R3?groups?were?lower?than?those?in?P?group?（P<0.05）.?The?ED50?of?sufentanil?in?group?R2?was?similar?to?that?in?group?P，?but?the?incidence?of?hypotension?and?injection?pain?in?group?R2?was?lower?than?that?in?group?P.?Conclusion?With?the?increase?of?the?dose?of?remimazolam，?the?ED50?of?sufentanil?to?inhibit?tracheal?intubation?reaction?in?elderly?patients?gradually?decreased，?and?in?the?case?of?similar?ED50，?the?incidence?of?hypotension，?bradycardia?and?injection?pain?induced?by?remimazolam?was?lower?than?that?induced?by?propofol，?so?remimazolam?induction?was?more?advantageous?in?general?anesthesia?for?tracheal?intubation?in?elderly?patients.

[Key?words]?Remimazolam;?Sufentanil;?Elderly?patients;?Cardiovascular?response;?Median?effective?dose

在全球老齡化趨勢(shì)的背景下，越來越多的老年患者在全身麻醉下進(jìn)行外科手術(shù)治療。此類患者常合并多種疾病，在進(jìn)行氣管插管等刺激性較強(qiáng)的操作時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)較大從而增加心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。丙泊酚作為經(jīng)典的麻醉藥物，具有起效快和代謝迅速等優(yōu)點(diǎn)，在過去的30年中廣泛應(yīng)用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持[4-5]。瑞馬唑侖是一種起效迅速、作用時(shí)間短的新型苯二氮?類藥物，作用于γ-氨基丁酸受體，可通過組織中的非特異性酯酶快速代謝成非活性代謝物，并且可以被氟馬西尼快速逆轉(zhuǎn)[6-7]。目前關(guān)于丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對(duì)舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量50%?effective?dose影響的研究少有報(bào)道。本研究擬采用改良序貫法探討丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對(duì)舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50的影響，為臨床用藥提供參考。

1??對(duì)象與方法

1.1??研究對(duì)象

選擇2022年10至12月在氣管插管全身麻醉下接受擇期手術(shù)的老年患者，性別不限，年齡65～80歲，體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）18.5～28kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）Ⅰ或Ⅱ級(jí)，MallampatiⅠ或Ⅱ級(jí)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)相關(guān)麻醉藥物過敏，重要臟器功能損害及精神狀態(tài)嚴(yán)重異常；剔除標(biāo)準(zhǔn)：插管前出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓（收縮壓<80mmHg，1mmHg=0.133kpa）或嚴(yán)重心動(dòng)過緩（心率<45次/分），插管時(shí)間>30s或插管次數(shù)>1次，插管后出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓（收縮壓>180mmHg）或嚴(yán)重心動(dòng)過速（心率>120次/分），誘導(dǎo)期間新發(fā)心律失常。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：JXEY-?2022ZFYJ205），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2??麻醉方法

患者無術(shù)前用藥，常規(guī)禁食8h，禁飲2h，入室后常規(guī)開放上肢靜脈通道，超聲引導(dǎo)下橈動(dòng)脈穿刺置管，鼻導(dǎo)管吸氧2L/min，監(jiān)測(cè)心率（heart?rate，?HR）、血壓（blood?pressure，?BP）、血氧飽和度（blood?oxygen?saturation?of?pulse，?SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（bispectral?index，BIS）及肌松監(jiān)測(cè)。采用改良序貫試驗(yàn)等比法進(jìn)行試驗(yàn)，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)研究確定舒芬太尼起始劑量為0.25μg/kg，相鄰兩位患者用藥劑量的梯度比為1∶1∶1，靜脈注射舒芬太尼（注射時(shí)間為60s），1min后靜脈注射丙泊酚或瑞馬唑侖（P組靜脈注射丙泊酚2mg/kg，R1、R2、R3組分別靜脈注射瑞馬唑侖0.2、0.3、0.4mg/kg，注射時(shí)間60s），待BIS≤60后靜脈注射順式阿曲庫銨0.15mg/kg（注射時(shí)間30s）。充分給氧去氮，待4個(gè)成串刺激（train?of?four，TOF）計(jì)數(shù)為0時(shí)行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)及氣管插管均由經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)師完成。若上一位患者出現(xiàn)氣管插管反應(yīng)陽性（以TOF計(jì)數(shù)為0時(shí)的平均動(dòng)脈壓（mean?arterial?pressure，?MAP）和HR為基線值，在氣管插管后2min內(nèi)MAP或HR變化超過基線值的20%），則下一例患者舒芬太尼劑量提高1個(gè)濃度梯度，否則降低1個(gè)濃度梯度，各相鄰濃度之間的比為1∶1.1，直至出現(xiàn)7個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)?；颊邭夤懿骞芮笆湛s壓（systolic?blood?pressure，SBP）<80mmHg時(shí)靜脈注射麻黃堿6mg；HR≤45次/分，靜脈注射阿托品0.5mg。

1.3??觀察指標(biāo)

記錄低血壓、心動(dòng)過緩、注射痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。低血壓定義為誘導(dǎo)開始時(shí)至氣管插管前MAP低于基線值的80%；心動(dòng)過緩定義為心率≤50次/分；注射痛定義為靜脈注射丙泊酚或瑞馬唑侖后同側(cè)上肢出現(xiàn)逃避動(dòng)作或患者主訴注射部位疼痛。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。采用Probit回歸分析法計(jì)算舒芬太尼的ED50、95%有效劑量（95%?effective?dose，ED95）及95%CI。采用GraphPad?Prism?9軟件繪制序貫試驗(yàn)圖和劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??一般資料比較

本研究共納入接受氣管插管全身麻醉的老年患者113例，P、R1、R2、R3組各24、28、30、31例。P、R1、R2、R3組男性患者各11、12、13、14例，女性患者各13、16、17、17例，P、R1、R2、R3組的年齡分別為（70.62±3.97）歲、（70.14±3.21）歲、（70.40±3.29）歲、（69.97±3.85）歲，BMI分別為（22.88±2.60）kg/m2、（22.57±1.44）kg/m2、（23.07±1.70）kg/m2、（22.91±1.41）kg/m2。各組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??ED50、ED95以及相應(yīng)的95%CI

P、R1、R2、R3組氣管插管反應(yīng)陽性患者分別為12、15、15、14例，陰性患者分別為12、13、15、17例。各組舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)劑量見序貫試驗(yàn)見圖1，各組舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50分別為：P組ED50為0.236μg/kg（95%CI：0.218～0.256），ED95為0.266μg/kg（95%CI：0.250～0.398）；R1組ED50為0.284μg/kg（95%CI：0.265～0.309），ED95為0.329μg/kg（95%CI：0.306～?0.478）；R2組ED50為0.239μg/kg（95%CI：0.221～?0.260），ED95為0.282μg/kg（95%CI：0.261～0.415）；R3組ED50為0.198μg/kg（95%CI：0.182～0.211），ED95為0.231μg/kg（95%CI：0.216～0.303）。見圖1。

2.3??不良反應(yīng)發(fā)生率比較

P組低血壓、心動(dòng)過緩及注射痛發(fā)生率均高于R1、R2、R3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3??討論

隨著我國社會(huì)老齡化的加劇，接受氣管插管全身麻醉外科治療的老年患者日益增多。老年患者器官功能儲(chǔ)備低下，在全身麻醉誘導(dǎo)期相較于一般患者存在更多風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，不利于患者術(shù)后康復(fù)。舒芬太尼是一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，廣泛應(yīng)用于全身麻醉的誘導(dǎo)中，與鎮(zhèn)靜藥物的聯(lián)合使用可有效抑制氣管插管反應(yīng)。丙泊酚具有較高的脂溶性，可在短時(shí)間內(nèi)穿過血-腦脊液屏障從而達(dá)到深度鎮(zhèn)靜的作用，但其同時(shí)可誘發(fā)多種心肺并發(fā)癥，例如低氧血癥、低血壓、心律失常和呼吸抑制等，尤其是對(duì)于臟器功能儲(chǔ)備較差的老年患者的使用存在局限性[8-10]。瑞馬唑侖作為超短效苯二氮?類藥物，對(duì)循環(huán)、呼吸抑制較輕，主要通過組織酯酶代謝，對(duì)肝腎功能影響較小，因而理論上是老年患者全身麻醉誘導(dǎo)理想的鎮(zhèn)靜藥物[11-12]。

瑞馬唑侖在麻醉誘導(dǎo)中常用的劑量為0.2～0.4mg/kg或6～12mg/（kg·h）持續(xù)泵注[13-14]。因而根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)和相關(guān)研究，設(shè)置瑞馬唑侖0.2、0.3和0.4mg/kg與丙泊酚進(jìn)行比較，以探究在不同劑量瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜的情況下舒芬太尼的半數(shù)有效劑量。序貫法是計(jì)算半數(shù)有效劑量的經(jīng)典方法，能夠在小樣本量的情況下得出較為精確的數(shù)據(jù)，在臨床上廣為應(yīng)用[15]。因此本研究采用序貫法研究丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對(duì)舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的量效關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，隨著瑞馬唑侖劑量的增加，舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50及ED95降低，同時(shí)，在舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應(yīng)的ED50相似的情況下，與R2組相比，丙泊酚組低血壓、心動(dòng)過緩、注射痛等不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

既往研究表明，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖用于老年患者無痛胃鏡診療時(shí)低血壓、呼吸抑制及注射痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，心血管抑制作用輕微，在穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)方面更具優(yōu)勢(shì)[16]。同樣，在氣管插管全身麻醉的誘導(dǎo)中，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖同樣顯示出血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面的優(yōu)勢(shì)，減少低血壓、心動(dòng)過緩的發(fā)生率及血管活性藥物的使用[17]。此外，在R1、R2、R3組中均未觀察到注射痛，這與既往研究結(jié)果相一致[18-20]。

本研究的不足之處在于未關(guān)注患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量指標(biāo)，包括術(shù)后譫妄等。未納入ASA分級(jí)Ⅱ級(jí)以上的危重癥老年患者以探究丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖的量效關(guān)系及不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以探明性別的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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