黃琪 隋向前 蔣鳳春 何武劍 裴德安 王士生 胡永賓

[摘要]?目的?測定原發(fā)性微血管心絞痛（primarymicrovascular?angina，PMVA）患者血漿血管性假血友病因子（von?Willebrand?factor，vWF）水平評價(jià)血管內(nèi)皮功能，觀察給予麝香保心丸治療前后vWF水平的改變。方法?明確診斷PMVA的患者69例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組33例和麝香保心丸組36例，比較兩組患者治療前后vWF水平。結(jié)果?常規(guī)治療組治療前vWF（50.93±?32.98）μg/L治療后vWF（49.65±35.12）μg/L，麝香保心丸組治療前vWF（27.45±25.02）μg/L治療后vWF（17.37±15.68）μg/L。治療后vWF下降值麝香保心丸組（10.08±16.47）μg/L較常規(guī)治療組（1.28±12.37）μg/L更明顯，P<0.05。結(jié)論?麝香保心丸具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能，PMVA患者能從治療中獲益。

[關(guān)鍵詞]?麝香保心丸；原發(fā)性微血管心絞痛；血管內(nèi)皮功能；血管性假血友病因子

[中圖分類號]?R541??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.017

Effect?of?Shexiangbaoxin?Pill?on?vascular?endothelial?function?in?patients?with?primary?microvascular?angina

HUANG?Qi1，?SUI?Xiangqian1，?JIANG?Fengchun1，?HE?Wujian1，?PEI?Dean1，?WANG?Shisheng1，?HU?Yongbin2

1.Department?of?Cardiology，?Hangzhou?Red?Cross?Hospital，?Hangzhou?310003，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Endocrinology，?Hangzhou?Red?Cross?Hospital，?Hangzhou?310003，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?The?plasma?von?Willebrand?factor?（vWF）?level?in?patients?with?primary?microvascular?angina?（PMVA）?were?measured?to?evaluate?the?vascular?endothelial?function?of?the?patients.?The?change?of?vWF?level?in?patients?after?the?treatment?with?Shexiangbaoxin?Pill?were?observeg.?Methods?Totally?69?patients?who?were?definitely?diagnosed?as?PMVA，?They?were?randomly?divided?into?conventional?treatment?group?（33cases）?and?ShexiangBaoxin?Pill?group?（36cases）.?The?plasma?vWF?levels?of?the?two?groups?were?measured?before?and?after?treatment.?Results?The?level?of?vWF?before?treatment?in?conventional?treatment?group?was?（50.93±32.98）?μg/L.?The?level?of?vWF?before?treatment?in?ShexiangBaoxin?Pill?group?was?（27.45±?25.02）μg/L.?The?level?of?vWF?in?conventional?treatment?group?after?treatment?was?（49.65±35.12）μg/L.?The?level?of?vWF?after?treatment?in?ShexiangBaoxin?Pill?group?was?（17.37±15.68）μg/L.?The?difference?of?vWF?decrease?in?Baoxin?Pill?group?after?treatment?（10.08±16.47）μg/L，was?lower?than?that?in?conventional?treatment?group?（1.28±12.37）μg/L，?the?difference?is?significant（P<0.05）.?Conclusion?Shexiang?Baoxin?Pill?has?the?function?of?protecting?vascular?endothelium，?and?PMVA?patients?can?benefit?from?treatment.

[Key?words]?ShexiangBaoxin?Pill;?Primary?microvascular?angina;?Vascular?endothelial?function;?Von?Willebrand?factor

原發(fā)性微血管心絞痛（primarymicrovascular，angina，PMVA）具有典型的胸痛癥狀與體征，并經(jīng)相應(yīng)檢查排除一過性冠狀動脈血栓形成、痙攣性冠狀動脈病變、心肌病變以及其他心血管系統(tǒng)疾病，經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖等檢查證實(shí)存在心肌缺血的證據(jù)，但行冠狀動脈造影卻顯示為非阻塞性病變[1]。冠狀動脈微循環(huán)障礙可能參與心肌缺血的發(fā)生及發(fā)展，但發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前并無有效的針對性治療措施。非阻塞性心絞痛患者的主要心血管事件發(fā)生率和病死率顯著高于對照人群，PMVA可能是重要原因[2-3]。PMVA的診治面臨諸多困境，已成為目前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，而中醫(yī)藥對改善臨床癥狀及預(yù)后具有一定的優(yōu)勢，因此本研究擬探究對PMVA的有效中西醫(yī)結(jié)合治療方法。

1??對象與方法

1.1??研究對象

選取筆者醫(yī)院2019年1月至2022年9月住院診斷為PMVA的患者69例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組33例和麝香保心丸組36例；常規(guī)治療組男性21例，女性12例，年齡49～82歲，平均（64.00±9.43）歲；麝香保心丸組男性23例，女性13例，年齡36～86歲，平均（62.42±12.35）歲。正常體檢人群34例作為對照組，其中男性20例，女性14例，年齡43～76歲，平均（60.09±7.30）歲。本研究通過筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：），所有研究對象均簽署知情同意書。PMVA診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有典型的勞力型心絞痛癥狀，心電圖或動態(tài)心電圖監(jiān)測到至少1次ST段下斜型下移≥0.01mm，超聲心動圖證實(shí)左心室功能正常，冠狀動脈造影結(jié)果顯示血管正常或接近正常（造影結(jié)果心外膜冠脈血管狹窄程度<40%），且無自發(fā)性冠狀動脈痙攣等表現(xiàn)，TIMI血流1～2級的患者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性心肌病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病、肺源性心臟病等器質(zhì)性心臟病，急性病毒性心肌炎等心肌損傷，嚴(yán)重的心律失常、充血性心力衰竭、肝腎功能不全者、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、貧血、外周血管病變、免疫性疾病以及腦血管病，惡性腫瘤，急性或慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重創(chuàng)傷，其他可引起胸痛的疾病，妊娠期及哺乳期婦女等。

1.2??檢測與治療方法

所有PMVA患者及正常對照組均記錄年齡、性別、收縮壓和舒張壓，檢測血常規(guī)、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎功能、尿酸、肝功能、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-?glutamyltransferase，γ-GT）、超敏C反應(yīng)蛋白，血漿血管性假血友病因子（von?Willebrand?factor，vWF）及同型半胱氨酸（homocysteine，?Hcy）水平；PMVA患者行冠狀動脈造影、心電圖、動態(tài)心電圖以及心臟超聲等檢查。

常規(guī)治療組根據(jù)病情給予阿司匹林腸溶片100mg每晚1次口服、阿托伐他汀鈣片20mg每晚1次口服、單硝酸異山梨酯緩釋片40mg每天1次口服、琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg每天1次口服、培哚普利片4mg每天1次口服；麝香保心丸組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加麝香保心丸45mg，每天3次口服。治療5d后兩組觀察血漿vWF，Hcy以及γ-GT水平的改變。

vWF及Hcy測定取3ml靜脈血，置于含1/10體積0.109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的塑料試管中，經(jīng)3000r/min離心l0min，分離出血漿，在–70℃冰箱保存?zhèn)錅y。使用杭州柏思邁爾生物技術(shù)有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒，使用美國Dynex公司酶聯(lián)免疫檢測儀按照實(shí)驗(yàn)操作程序測定。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel軟件錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。性別構(gòu)成分析采用4格表卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

PMVA組與對照組間空腹血糖、超敏C反應(yīng)蛋白及vWF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組間高密度脂蛋白膽固醇、肌酐水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

麝香保心丸組與常規(guī)治療組間vWF1及vWF2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。麝香保心丸組與對照組間超敏C反應(yīng)蛋白及vWF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。兩組間vWF1-vWF2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；麝香保心丸組vWF1與vWF2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）見表4。常規(guī)治療組vWF1與vWF2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；麝香保心丸組治療前γ-GT水平與治療后γ-GT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

3??討論

直徑<500?m的前小動脈和小動脈所組成的冠狀動脈微血管占整個冠狀動脈循環(huán)的95%，是心肌供氧供血的重要保證。在多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征稱為冠狀動脈微血管疾病，其中不合并阻塞性冠狀動脈疾病的為PMVA[4]。冠狀動脈造影只可以顯示冠狀動脈大血管，而冠狀動脈微循環(huán)并不能顯影，在因胸痛行冠狀動脈造影檢查中有約20%～30%的患者顯示為非阻塞性病變；冠狀動脈微循環(huán)對冠狀動脈血管阻力及血液灌注起決定性因素，其功能障礙會導(dǎo)致不同程度的微血管性疾病，出現(xiàn)心肌缺血甚至不良預(yù)后[5-6]。

目前PMVA的病因及病理生理機(jī)制不明，可能包括動脈粥樣硬化、冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等[7-8]。血管內(nèi)皮不僅是血管的防御屏障，它還有內(nèi)分泌和代謝的功能，其功能障礙常常是各種血管病變的始動機(jī)制[5]。常規(guī)用于治療心肌缺血的藥物阿司匹林、他汀類及硝酸酯類等療效欠佳，目前尚無有效針對性治療的藥物[3]。因發(fā)病機(jī)制不明，缺乏客觀的診斷手段和有效的治療措施，PMVA仍然是目前心血管領(lǐng)域的難點(diǎn)，而中醫(yī)藥因其多層次、多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性的作用特點(diǎn)，可能在其治療中發(fā)揮獨(dú)特的優(yōu)勢[9]。

祖國醫(yī)學(xué)中“經(jīng)脈”為支干，即大、中、小血管，而“絡(luò)脈”是經(jīng)脈的分支，即微動脈、微靜脈及毛細(xì)血管。冠狀動脈微血管屬于“絡(luò)脈”的范疇，其血流緩慢病理因素與“瘀血”類似，心氣虛衰，久病入絡(luò)，氣血瘀滯導(dǎo)致運(yùn)行不暢，形成瘀血，PMVA的中醫(yī)病機(jī)為“瘀血阻絡(luò)”，因此在治療上可以采用“活血化瘀、益氣通絡(luò)”的原則。陳可冀[10]研究表明微循環(huán)障礙與血瘀證有一定關(guān)系，采用“活血化瘀”的治法可改善微循環(huán)功能。

麝香保心丸是目前國內(nèi)常用的治療心絞痛的中成藥，在臨床廣泛使用已超過40年，其安全性以及有效性已得到證實(shí)[11-12]。全方遵循“君臣佐使”原則，由有芳香溫通功效的藥物組成，性味溫和，寒溫并用，通補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，共同發(fā)揮益氣溫陽、芳香開竅、止痛強(qiáng)心之功效。主要的組成藥物有七味：麝香（君藥），人參提取物、蘇合香（臣藥），牛黃、肉桂、蟾酥（佐藥），冰片（使藥）。麝香舒經(jīng)通絡(luò)、行氣散瘀，可鎮(zhèn)痛、開竅心神、擴(kuò)張血管；人參強(qiáng)心固本、大補(bǔ)元?dú)?，可抗氧化、逆轉(zhuǎn)心肌重塑；肉桂溫經(jīng)通脈、祛寒止痛，可抗炎、抗血小板；牛黃、蟾酥開竅醒神、清熱解毒，可抗炎降低超敏CRP水平；蘇合香止痛通絡(luò)、益氣強(qiáng)心，可改善心肌缺血癥狀；冰片消腫止痛、通竅散火，可改善心肌缺血；且肉桂與冰片聯(lián)合使用可提高麝香保心丸中人參的血藥濃度[13-19]?，F(xiàn)代體外實(shí)驗(yàn)藥理研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸有抑制炎性因子、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、擴(kuò)張冠狀動脈促進(jìn)側(cè)支循環(huán)生成、抗氧化、改善心肌供血等作用，達(dá)到抗炎和抗缺血功效，對心肌缺血患者有益[20-21]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞有多種生理功能，當(dāng)血管內(nèi)皮受損傷時(shí)能合成分泌多種血管活性物質(zhì)如vWF等，常被用于預(yù)測血管損傷程度的特異性標(biāo)志物。Hcy是蛋氨酸代謝過程當(dāng)中的一種中間產(chǎn)物，能反映血管內(nèi)皮的功能狀態(tài)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。γ-GT是參與谷胱甘肽代謝的酶，其廣泛存在于人體組織中，機(jī)體氧化應(yīng)激時(shí)γ-GT水平會升高，表示其可能參與了機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)γ-GT與炎癥反應(yīng)、高血壓病等有關(guān)，在動脈粥樣硬化進(jìn)展中起著重要作用，可以作為動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生以及遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[23-25]。超敏CRP是臨床常見炎癥指標(biāo)，有研究觀察到患者發(fā)生心絞痛癥狀時(shí)，體內(nèi)超敏CRP水平升高，提示炎癥反應(yīng)可能在PMVA的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色[23-24]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PMVA組的空腹血糖、高密度脂蛋白、肌酐、超敏C反應(yīng)蛋白及vWF水平存在異常，推測血管內(nèi)皮受損、高血糖水平、炎癥狀態(tài)等可能與PMVA的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；麝香保心丸組治療后vWF下降值較常規(guī)治療組更明顯，且治療后γ-GT水平較治療前顯著降低，證實(shí)了麝香保心丸對血管內(nèi)皮功能有確切的保護(hù)作用，且有抗氧化應(yīng)激的功效。

發(fā)生血管內(nèi)皮損傷是許多血管病變的起始環(huán)節(jié)，PMVA的發(fā)病機(jī)制也可能與其密切相關(guān)，所以逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能失調(diào)有可能是預(yù)防和治療PMVA的有效措施。進(jìn)行血管內(nèi)皮功能監(jiān)測，對于PMVA的早期診斷、療效評價(jià)、預(yù)后評估都有著重大意義。本研究的研究證實(shí)麝香保心丸有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激等多重作用，能從多方面發(fā)揮針對PMVA的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–15）

Informatics?and?Health征稿啟事

Informatics?and?Health（《信息學(xué)與健康》）是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院主辦，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所與科愛公司合作編輯出版，旨在反映醫(yī)學(xué)衛(wèi)生健康領(lǐng)域與信息科學(xué)技術(shù)相關(guān)的前沿學(xué)術(shù)研究進(jìn)展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰教授擔(dān)任主編，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所所長劉輝研究員擔(dān)任執(zhí)行主編。

期刊將持續(xù)組織聚焦前沿的研究專題，誠邀國內(nèi)外專家學(xué)者共同參與選題策劃、開設(shè)相關(guān)研究專題和賜稿，編委會和編輯部將竭誠為您做好同行評議、編輯出版、成果推介等工作。期刊收稿范圍包括但不限于以下研究領(lǐng)域的內(nèi)容：健康研究中的創(chuàng)新性信息學(xué)方法、臨床前期基礎(chǔ)科學(xué)研究中的數(shù)字化轉(zhuǎn)型、臨床決策支持和衛(wèi)生保健應(yīng)用中的多源信息分析、公共健康與環(huán)境健康中的信息學(xué)實(shí)踐、科學(xué)智能在衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用、人口健康與信息學(xué)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與社會決定因素。

本刊的收稿類型以原創(chuàng)性研究論文和綜述文章為主，所有收稿將經(jīng)過嚴(yán)格的同行評議后決定是否錄用，錄用后即安排單篇上線（online?first），2024—2025年免收文章出版費(fèi)。投稿系統(tǒng)地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，電子郵箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，聯(lián)系電話：010-52328735。