丁 典

佳木斯市中心醫(yī)院放療科，黑龍江 佳木斯 154002

肺腺癌較為常見(jiàn)，多起源于支氣管黏膜上皮及粘液腺，早期常無(wú)明顯癥狀，病情進(jìn)展過(guò)程中可逐漸出現(xiàn)咳嗽、胸痛等癥狀，但缺乏一定的特異性，多數(shù)患者進(jìn)展至中晚期時(shí)才被確診［1-2］。臨床治療局部晚期肺腺癌患者多在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行同步放療，以增強(qiáng)抗腫瘤制效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但臨床化療方案較多，不同化療方案存在一定療效差異，故選取適宜的化療方案尤為重要。依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）化療方案臨床應(yīng)用廣泛，其可行性已被臨床證實(shí)，能夠有效阻止疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后［3-4］。近年來(lái)，培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP）化療方案的應(yīng)用也較為廣泛，其中，培美曲塞屬于新一代抗代謝、抗葉酸藥物，具有高效、低毒的特點(diǎn)，但與順鉑聯(lián)合后是否能進(jìn)一步提高抗腫瘤效果尚不明確［5-6］。鑒于此，本研究旨在探討培美曲塞、依托泊苷與順鉑聯(lián)合胸部放療對(duì)局部晚期肺腺癌患者遠(yuǎn)近期療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月—2020 年5 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的76例局部晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各38 例。對(duì)照組：男25 例，女13 例；年齡48～72 歲，平均年齡（60.58±5.39）歲；腫瘤分期為ⅢA 期16 例，ⅢB 期22 例；吸煙史為吸煙20 例，未吸煙18 例；文化程度為高中及以上14 例，初中及以下24 例。觀察組：男23 例，女15 例；年齡46～74 歲，平均年齡（60.62±4.42）歲；腫瘤分期為ⅢA 期15 例，ⅢB 期23 例；吸煙史為吸煙22 例，未吸煙16 例；文化程度為高中及以上12 例，初中及以下26 例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為肺腺癌，臨床分期ⅢA～ⅢB 期，精神狀態(tài)正常，均行放化療治療，臨床資料完整，預(yù)計(jì)存活期≥6 個(gè)月，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎衰竭，合并其他惡性腫瘤，存在放化療史，合并急性心血管疾病，伴有嚴(yán)重感染性疾病。

1.3 方法

對(duì)照組予以EP 化療方案治療。第1～3 天，靜脈滴注100 mg/m2依托泊苷（成都倍特得諾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20045482；規(guī)格：2 mL∶40 mg），靜脈滴注順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056422；規(guī)格：20 mg）75 mg/m2，分3 d靜滴。觀察組予以PP化療方案治療。第1天，靜脈滴注500 mg/m2培美曲塞（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090135；規(guī)格：0.5 g），靜脈滴注順鉑75 mg/m2，分3 d靜滴。21 d為1個(gè)周期，兩組患者均在放療期間進(jìn)行2 個(gè)周期，之后再鞏固2～4 個(gè)周期。兩組患者胸部放療方案相同，先開(kāi)展腫瘤靶區(qū)（GTV）勾勒，包括原發(fā)灶、淋巴結(jié)區(qū)、縱膈轉(zhuǎn)移及同側(cè)肺門(mén)等位置，設(shè)定放療中位劑量為60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5 次/周；選擇6 MV 的X 射線(xiàn)直線(xiàn)加速器，進(jìn)行調(diào)強(qiáng)或三維適形放療；處方劑量為計(jì)劃靶區(qū)的95%接受劑量，均度為93%～107%，并設(shè)定危及器官劑量，如心臟V40＜30%、V20≤28%，食管V40＜50%，兩肺平均劑量＜13 Gy，脊髓最大劑量＜45 Gy。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：化療2 個(gè)周期后對(duì)兩組患者進(jìn)行胸部CT 檢查，評(píng)價(jià)近期療效，依據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展?？傆行?完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：兩組患者均采血離心處理，采用全自動(dòng)分析儀測(cè)定癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原125（CA125）及細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。（3）生存質(zhì)量：采用世界衛(wèi)生組織生活簡(jiǎn)易量表評(píng)價(jià)兩組患者生存質(zhì)量，包括生理、心理、環(huán)境及社會(huì)4 個(gè)領(lǐng)域，各100 分，得分越高，表明生存質(zhì)量越好。（4）遠(yuǎn)期生存率：隨訪(fǎng)2 年，記錄兩組患者生存率。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、血小板下降、肝功能損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

觀察組患者疾病控制率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況

治療前，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CEA、CA125、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）t值P值CEA（ng/mL）治療前125.41±10.38 125.34±10.35 0.029 0.977治療后28.69±3.14 32.54±3.57 4.992＜0.001 CA125（U/mL）治療前268.52±32.36 270.41±33.05 0.252 0.802治療后46.86±4.28 52.14±5.15 4.861＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）治療前18.96±2.15 19.04±2.18 0.161 0.873治療后5.12±1.05 6.89±1.24 6.715＜0.001

2.3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況

治療前，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者生活質(zhì)量中生理、心理、環(huán)境、社會(huì)評(píng)分均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況（±s） 分

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況（±s） 分

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）t值P值生理治療前58.69±5.22 59.02±5.25 0.275 0.784治療后84.35±7.12 76.65±7.02 4.747＜0.001心理治療前55.96±5.12 56.04±5.16 0.068 0.946治療后82.04±6.89 74.34±6.52 5.004＜0.001環(huán)境治療前65.78±6.04 66.02±6.12 0.172 0.864治療后88.96±7.25 80.45±7.19 5.138＜0.001社會(huì)治療前62.34±5.89 62.48±5.93 0.103 0.918治療后86.32±7.18 78.63±6.95 4.744＜0.001

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應(yīng)組發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況（±s） 例（%）

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況（±s） 例（%）

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）χ2值P值遠(yuǎn)期生存27（71.05）18（47.37）4.413 0.036不良反應(yīng)發(fā)生情況血小板下降2（5.26）2（5.26）白細(xì)胞下降2（5.26）3（5.36）消化道反應(yīng)7（18.42）8（21.05）肝功能損傷1（2.63）2（5.26）總發(fā)生12（31.58）15（39.47）0.517 0.472

3 討論

肺腺癌病因復(fù)雜，臨床認(rèn)為是由多因素相互作用形成的復(fù)雜病理過(guò)程。肺腺癌的發(fā)生與吸煙、空氣污染、肺部疾病、遺傳等因素密切相關(guān)，多種因素持續(xù)影響可促使肺部支氣管黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)異常增生，長(zhǎng)時(shí)間可出現(xiàn)癌性變化，最終導(dǎo)致腫瘤的形成［7-8］。肺腺癌進(jìn)展較為緩慢，初期癥狀不明顯，待癥狀嚴(yán)重時(shí)，多已進(jìn)展至中晚期，甚至腫瘤細(xì)胞已向臨近器官擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，難以進(jìn)行手術(shù)治療［9-10］。

臨床對(duì)于晚期肺腺癌患者多予以同步放化療序貫治療，以增強(qiáng)腫瘤抑制效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。放療是利用放射線(xiàn)照射腫瘤的局部治療手段，照射腫瘤組織后能夠損傷腫瘤細(xì)胞DNA，使腫瘤細(xì)胞難以持續(xù)增殖，從而逐漸凋亡，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的目的［11-12］?；熓鞘褂没瘜W(xué)藥物進(jìn)行腫瘤細(xì)胞滅殺，屬于全身性治療手段，但不同化療方案的療效是否存在差異還需深入研究。CEA、CA125、CYFRA21-1 屬于常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，在惡性腫瘤發(fā)病后，該類(lèi)指標(biāo)水平異常升高，且表達(dá)水平可隨著腫瘤進(jìn)展而升高，病情好轉(zhuǎn)后則逐漸下降。EP 是當(dāng)前常用的化療方案，其中，依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，給藥后能夠作用于DNA拓補(bǔ)異構(gòu)酶Ⅱ，從而形成穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，干擾腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)，阻止腫瘤增殖及生長(zhǎng)。順鉑是鉑類(lèi)金屬絡(luò)合物，以腫瘤細(xì)胞DNA為靶點(diǎn)，給藥后能夠促使DNA 雙鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，以破壞DNA 分子，阻止其持續(xù)復(fù)制，達(dá)到良好的抗腫瘤作用，且該藥具有放療增敏效果，故常作為同步放化療的基礎(chǔ)用藥［13］。但EP 治療后仍有部分患者病情控制效果欠佳，遠(yuǎn)期生存率低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者疾病控制率高于對(duì)照組患者，治療后，觀察組患者CEA、CA125、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組患者，觀察組患者生活質(zhì)量中生理、心理、環(huán)境、社會(huì)評(píng)分均高于對(duì)照組患者，觀察組患者遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組患者。這提示PP同步胸部放療治療肺腺癌患者的效果明顯，能夠提高患者疾病控制率及遠(yuǎn)期生存率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善其生存質(zhì)量，且安全性較高。分析其原因在于，培美曲塞屬于新一代抗癌藥物，可通過(guò)抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶等多種葉酸依賴(lài)性代謝途徑，多方面阻止嘧啶、嘌呤合成，干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)正常代謝過(guò)程，阻止腫瘤增殖，起到良好的抗腫瘤作用［14-15］。同時(shí)，培美曲塞能夠?qū)⑷~酸的載體及細(xì)胞膜上葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)部，并轉(zhuǎn)化為多谷氨酸。該物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)存在依賴(lài)性，可延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期，進(jìn)而延長(zhǎng)藥物在細(xì)胞內(nèi)作用時(shí)間，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。此外，該藥毒副作用偏低，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，PP同步胸部放療可增強(qiáng)局部晚期肺腺癌患者的治療效果，加快腫瘤標(biāo)志物水平復(fù)常，提高患者遠(yuǎn)期生存率，改善其生存質(zhì)量，治療安全可靠。