姜 媛 陳文琦 徐雨婷 戴 潔△

（1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)皮膚科，南京 210006；2 南京市職業(yè)病防治院，南京 210009）

帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)是常見的皮膚疾病之一，好發(fā)于中老年病人和免疫抑制或免疫缺陷的人群。亞太地區(qū)HZ 發(fā)病率為3～10/1000 人/年[1]。HZ 是由潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒在顱神經(jīng)或背根神經(jīng)節(jié)重新激活引起的。急性HZ 的臨床特征表現(xiàn)為單側(cè)疼痛的水皰或大皰，沿神經(jīng)分布[2]。HZ 的疼痛對病人身體、情緒和社會功能造成嚴重影響[3]。有關(guān)HZ 急性期疼痛的相關(guān)研究表明，9%～34%的HZ 病人發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)。因此，重視緩解急性期的疼痛、預(yù)防并減少PHN 的發(fā)生非常重要。另外有研究表明，早期鎮(zhèn)痛（特別是皰疹發(fā)生后7 天內(nèi)）可明顯減少PHN 的發(fā)生率[4]。急性HZ 的治療包括抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、阿片類藥物和鈣離子通道調(diào)節(jié)劑[2]。目前還沒有理想的完全消除HZ 相關(guān)性疼痛的藥物，一些治療藥物可能會產(chǎn)生無法忍受的不良反應(yīng)。因此，有必要繼續(xù)尋找更有效、耐受性更好的治療疼痛方法。

5%利多卡因凝膠貼膏是一種靶向外周鎮(zhèn)痛藥，因其有效、安全、易于給藥，且全身不良反應(yīng)和藥物相互作用小，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準和帶狀皰疹中國專家共識推薦作為治療PHN 的一線藥物[2,5,6]。Lin 等[7]對單用5%利多卡因凝膠貼膏治療急性期HZ 的鎮(zhèn)痛作用研究發(fā)現(xiàn)利多卡因凝膠貼膏組不良反應(yīng)少且鎮(zhèn)痛效果佳，但研究缺乏對PHN 發(fā)生率的研究。在使用5%利多卡因凝膠貼膏治療HZ 和PHN 的研究中，Bianchi 等[8]采用5% 利多卡因凝膠貼膏治療急性期HZ，部分病人采用以對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、阿片類藥物或抗精神病藥為基礎(chǔ)的補救治療，該研究發(fā)現(xiàn)早期使用5% 利多卡因凝膠貼膏治療急性期HZ 耐受性好，可快速緩解疼痛，如果早期使用，幾乎可以預(yù)防所有病人的PHN，但研究缺乏對照組。目前國內(nèi)尚無關(guān)于5%利多卡因凝膠貼膏治療急性期HZ 的療效、安全性和減少PHN 發(fā)生率的研究報道。在急性HZ 期間，水痘-帶狀皰疹病毒可永久性損傷感覺神經(jīng)纖維，在神經(jīng)元損傷部位，由于鈉通道異常而產(chǎn)生自發(fā)性異位神經(jīng)沖動，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。而5%利多卡因凝膠貼膏可通過電壓門控鈉離子通道的阻斷來減少初級傳入神經(jīng)被損傷后的異位沖動，進而抑制外周敏化[9]。

在前期臨床實踐過程中，發(fā)現(xiàn)早期使用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林及抗病毒藥介入急性期HZ 的治療可有效降低急性期HZ 相關(guān)疼痛，降低PHN 的發(fā)生率。因此，本研究回顧性分析采用5%利多卡因凝膠貼膏早期介入HZ 疼痛管理的病人，以觀察該方法減輕急性期HZ 相關(guān)疼痛，降低PHN發(fā)生率的效果。

方 法

1.一般資料

本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號KY20181102-02）。選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院皮膚科門診2021 年1 月至2022 年9 月診斷為HZ 的82 例病人臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)是否加用5%利多卡因凝膠貼膏分為觀察組和對照組。觀察組43 例，男性23 人，女性20 人，年齡范圍22～86 歲。對照組39 例，男性14 人，女性25 人，年齡范圍44～69 歲。兩組病人性別、年齡和病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

表1 兩組病人一般資料比較(±SD)

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 病程（天）觀察組 43 23/20 57.6±15.7 4.7±2.2對照組 39 14/25 55.8±12.4 4.5±2.6 X 2/t 2.556 0.539 0.269 P 0.109 0.151 0.789

納入標準：①符合HZ 的診斷標準[2]；②疼痛數(shù)字分級評分法(numerical rating scale, NRS)評分＞ 4分；③年齡≥18 歲，病程＜ 7 天；④能清楚描述主觀癥狀，無精神類和意識障礙等疾病。

排除標準：①診斷不能確定或存在有異議；②有急、慢性疼痛性疾??；③臨床病例資料缺失；④原發(fā)性皮損已經(jīng)愈合（如紅斑、水皰），不能確定為急性期HZ 者；⑤懷孕或哺乳期；⑥使用抗抑郁藥、可樂定、氯胺酮或局部麻醉藥等；⑦對利多卡因凝膠貼膏過敏；⑧面部皮膚病變（包括口、眼、舌或外耳道）。

2.治療方法

對照組：普瑞巴林、腺苷鈷胺、泛昔洛韋和外用重組人干擾素α-2b 凝膠藥膏聯(lián)合治療；普瑞巴林膠囊（齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20203040）用法如下：口服，在治療過程中根據(jù)病人疼痛改善情況和對藥物的耐受情況，適時調(diào)整普瑞巴林使用劑量。第1 周：早晚各75 mg；第2周：早晚各150 mg。在治療過程中，疼痛癥狀好轉(zhuǎn)且NRS 評分 ＜ 3 分，繼續(xù)該治療劑量維持服用。如疼痛不緩解且NRS 評分 ＞ 4 分，則增加口服劑量，直至早晚各300 mg。在藥物加量服用過程中，如果病人疼痛改善，則繼續(xù)以該治療劑量維持服用。泛昔洛韋（浙江永寧藥公司，國藥準字H20090007）用法如下：口服，每日3 次，每次250 mg，連續(xù)7日。腺苷鈷胺（華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020514）用法如下：口服，每次1 mg，每日3 次，連續(xù)服用至治療終止。重組人干擾素α-2b 凝膠藥膏（兆科藥業(yè)公司，國藥準字S20020079）用法如下：外用，每日4 次，連續(xù)用藥至皮損結(jié)痂。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用5%利多卡因凝膠貼膏（北京泰德制藥公司，國藥準字H20180007）。用法如下：貼膏剪塊，于疼痛無皮疹區(qū)域、剪塊敷貼（見圖1），待皮損愈合后敷貼于疼痛最明顯部位（24 h 最多使用3 貼），貼敷時長需低于12 h，使用療程為4 周。其他藥物使用方法同對照組。

圖1 急性期帶狀皰疹病人5%利多卡因凝膠貼膏敷貼部位示意圖

3.觀察指標

記錄兩組病人的性別、年齡、病程、結(jié)痂開始時間、脫落時間、普瑞巴林使用量、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)、PHN發(fā)生率以及相關(guān)疼痛評分指標，包括NRS 評分和McGill 疼痛問卷簡表(Short-form McGill pain question-naire, SF-MPQ)，SF-MPQ 在0 周和4 周記錄。SF-MPQ 是MPQ 簡化的版本[10]，包括由詞或項的感覺分量表（11 個）、詞或項的情感分量表（4 個）組成疼痛分級指數(shù)(pain rating index, PRI)、現(xiàn)時疼痛強度 (present pain intensity, PPI)和視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)評分組成。PRI 在強度表上分為0（無痛）、1（輕度痛）、2（中度痛）、3（重度痛）。PPI 評分為0（無痛）、1（輕度不適）、2（不適）、3（難受）、4（可怕的疼痛）、5（極為痛苦）；VAS 評分范圍為0～10，總得分為三者相加[11]。NRS 評分在0、1、2、3、4 周記錄，NRS 評分采用十一點李克特量表，0 為無痛，1～3為輕度疼痛，4～6 為中度疼痛，7～9 為重度疼痛，10 為劇烈疼痛[11]。DLQI 評分[12]是皮膚病病人對生活質(zhì)量的問卷調(diào)查，通過該調(diào)查可了解皮膚病對該病人的日常生活影響究竟有多大。該評分表包括10 個問題，評分范圍從0～30 分，得分越高，代表生活質(zhì)量越差。

PHN 定義為HZ 破損皮膚愈合后持續(xù)1 個月及以上的疼痛[13]，HZ急性發(fā)作1個月后采用電話隨訪，調(diào)查病人病情恢復(fù)情況、確定是否發(fā)生PHN。

安全性評價包括實驗室檢查（肝腎功能、血常規(guī)）、生命體征、藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用graphpad prism 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析；當計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差 (±SD)表示。用獨立樣本t檢驗進行組間評分比較；采用方差分析進行組內(nèi)數(shù)據(jù)比較。計數(shù)資料使用X2檢驗，當檢驗水平α = 0.05，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人皮損結(jié)痂與脫落時間比較

兩組病人結(jié)痂開始的時間和脫落的時間基本相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

表2 兩組病人結(jié)痂開始和脫落時間比較(±SD)

表2 兩組病人結(jié)痂開始和脫落時間比較(±SD)

組別 例數(shù) 結(jié)痂開始時間 結(jié)痂脫落時間觀察組 43 5.5±1.0 14.7±1.5對照組 39 5.6±1.0 14.1±1.5 t 0.4 1.6 P 0.7972 0.107

2.兩組病人普瑞巴林使用量比較

在為期4 周的隨訪過程中，觀察組4 周及4 周與0 周差值均小于對照組（P＜ 0.05，見表3）。

表3 兩組病人普瑞巴林使用量情況 (mg/d,±SD)

表3 兩組病人普瑞巴林使用量情況 (mg/d,±SD)

組別 例數(shù) 0 周 4 周 差值觀察組 43 137.7±36.3 163.9±140.0 26.1±144.4對照組 39 128.8±45.3 234.6±184.1 105.7±197.9 t 0.78 2.16 2.17 P 0.440 0.037 0.036

3.兩組病人DLQI 評分比較

兩組病人DLQI 評分進行比較發(fā)現(xiàn)，隨訪4 周時觀察組評分低于對照組 (P＜ 0.05)， 4 周與0 周的差值比較兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見表4）。

表4 兩組病人DLQI 評分比較(±SD)

表4 兩組病人DLQI 評分比較(±SD)

組別 0 周 4 周 差值觀察組 14.9±4.0 3.3±3.0 -11.6±4.5對照組 14.1±5.3 6.0±4.8 -8.1±5.2 t 0.87 3.66 3.97 P 0.391 0.0008 0.0003

4.兩組病人PHN 發(fā)生率比較

觀察組中有7 例病人出現(xiàn)PHN，PHN 發(fā)生率為16.2%，對照組有14 例病人出現(xiàn)PHN，PHN 發(fā)生率為35.9%；對照組PHN 發(fā)生率明顯高于觀察組（P＜ 0.05，見表5）。

表5 兩組病人PHN 發(fā)生率比較

5.兩組病人NRS 評分比較

NRS 評分基線水平兩組病人評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在1～4 周觀察組評分明顯低于治療組（P＜0.05，見表6），兩組病人組內(nèi)比較，在不同隨訪時間比較有顯著差異（P＜ 0.05，見表6）。

表6 兩組病人NRS 評分比較(±SD)

表6 兩組病人NRS 評分比較(±SD)

觀察組組內(nèi)相比F 時間=74.67，P ＜ 0.0001，對照組組內(nèi)相比F 時間=27.95，P ＜ 0.0001

組別 例數(shù) 0 周 1 周 2 周 3 周 4 周觀察組 43 6.2±1.5 4.7±1.4 3.8±1.2 2.6±1.0 1.8±1.5對照組 39 6.2±2.1 5.9±1.1 4.7±1.4 3.8±1.6 2.8±2.0 t 0.1 4.1 3.3 4.3 2.4 P 0.900 0.0001 0.0013 ＜ 0.0001 0.0186

6.兩組病人McGill 疼痛評分比較

在為期4 周的隨訪過程中，觀察組McGill 疼痛評分中的所有指標均小于對照組對應(yīng)指標；對比治療終點評分（第4 周）與基線評分（0 周）的差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見表7）。

表7 兩組病人簡化McGill 疼痛評分比較(±SD)

表7 兩組病人簡化McGill 疼痛評分比較(±SD)

疼痛評分 觀察組 (n = 43) 對照組 (n = 39) P 0 周 4 周 差值 0 周 4 周 差值SF-MPQ 19.9±3.5 6.2±4.4 -13.6±5.0 20±4.4 10.7±4.4 -9.5±3.7 ＜ 0.05 PPI 3.7±0.5 1.2±1.0 -2.5±1.0 3.5+0.9 2.1±0.8 -1.4±0.9 ＜ 0.05 VAS 6.3±1.5 1.8±1.5 -4.4±1.9 6.2±2.1 2.8±2.0 -3.4±2.0 ＜ 0.05感覺評分 7.6±1.7 2.3±1.9 -5.3±1.9 8.0±1.4 4.2±2.1 -3.9±1.9 ＜ 0.05情感評分 2.3±1.0 0.9±0.7 -1.4±1.5 2.3+1.0 1.5±0.9 -0.7±1.5 ＜ 0.05總分 9.9±2.0 3.2±2.2 -6.7±0.2 10.3±2.0 5.7±2.6 -4.6±2.7 ＜ 0.05

7.兩組病人全身用藥不良反應(yīng)情況

觀察組外貼5%利多卡因凝膠貼膏的總不良反應(yīng)為9.2%，分別包括貼敷處2 例 (4.6%) 病人出現(xiàn)紅斑和2 例 (4.6%)病人出現(xiàn)刺激反應(yīng)。以上不良反應(yīng)均較輕微，去除外用利多卡因凝膠貼膏后病人癥狀緩解。全身用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括頭暈/嗜睡、嘔吐、便秘。兩組病人全身用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表8）。

表8 兩組病人全身用藥不良反應(yīng)比較

討 論

HZ 是臨床常見病，與HZ 相關(guān)的疼痛是最常見癥狀，也是病人就醫(yī)最主要的原因，部分病人在急性期HZ 消退后疼痛可長期持續(xù)存在，對病人生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著消極影響。研究表明，對急性期疼痛進行早期干預(yù)，可降低慢性疼痛的發(fā)生率[14]。急性HZ 水皰期的疼痛通常合并傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛[15]。有研究表明：急性期HZ 病人疼痛所占的比例較高，可高達95%，同時其疼痛強度居于最高水平[16]。急性期HZ 出現(xiàn)重度疼痛是發(fā)生PHN的重要影響因素[2]。在急性期對神經(jīng)病理性疼痛進行治療，可有效降低PHN 的發(fā)生率[4,17]。因此，進行早期鎮(zhèn)痛治療、減少皮損持續(xù)時長、阻止皮損進一步擴散，可在一定程度上預(yù)防PHN 等并發(fā)癥的發(fā)生。HZ 和PHN 的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。5%利多卡因凝膠貼膏是一種新型的局部治療外用利多卡因相關(guān)制劑，其主要適應(yīng)證是治療PHN，具有安全、有效、方便使用等優(yōu)點。其機制是利多卡因可通過阻斷真皮層中傷害性感受器A-delta 和c-纖維中功能異常的Nav1.7 和Nav1.8 鈉通道，減少含有瞬時受體電位(transient receptor potential, TRP)的神經(jīng)電活動，調(diào)節(jié)T 細胞活性并抑制其活性，從而在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮作用抑制外周疼痛敏化進而預(yù)防中樞敏化[18]；另外5%利多卡因凝膠貼膏由白色水凝膠黏合劑組成，背面是無紡布聚酯襯墊，確保應(yīng)用時利多卡因的持續(xù)釋放，為5%利多卡因凝膠貼膏的應(yīng)用提供了機械保護的作用[7]。

本研究采用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林和抗病毒藥治療早期介入用于急性期HZ 相關(guān)疼痛的管理，與僅使用普瑞巴林和抗病毒藥治療的對照組相比，觀察組1～4 周的NRS 評分均顯著降低。通過電話隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組PHN 的發(fā)生率為16.2%，對照組為35.9%，觀察組PHN 發(fā)生率顯著低于對照組。由此可見急性HZ 早期聯(lián)合使用5%利多卡因凝膠貼膏可減少PHN 的發(fā)生率，明顯改善急性期HZ 病人的疼痛。

在為期4 周的病人隨訪過程中，觀察組McGill疼痛評分中的所有指標均小于對照組對應(yīng)指標；對比治療終點評分（第4 周）與基線評分（0 周）的差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組病人DLQI 評分隨訪4 周及治療終點4 周與0 周差值比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見早期采用5%利多卡因凝膠貼膏干預(yù)HZ 疼痛可明顯改善病人的生活質(zhì)量，顯著緩解病人心理負擔，有利于HZ 相關(guān)疼痛治療。

治療HZ 相關(guān)疼痛的一線治療藥物鈣離子通道拮抗劑可能會發(fā)生頭暈、嗜睡、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)[13]。而局部5%利多卡因凝膠貼膏在完整皮膚上幾乎不會引起全身不良反應(yīng)或任何藥物相互作用，而且不需要劑量滴定[5]。本研究采用5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林及抗病毒藥早期治療急性期HZ，發(fā)現(xiàn)觀察組普瑞巴林使用量更低，另外觀察組的不良反應(yīng)率相對較低，且外用5%利多卡因凝膠貼膏只產(chǎn)生輕微的不良反應(yīng)，這與Lin 等[7]的研究相一致。由此可見5%利多卡因凝膠貼膏治療HZ 安全性高，可減少全身用藥的使用量。

綜上所述，5%利多卡因凝膠貼膏聯(lián)合普瑞巴林及抗病毒藥早期治療急性期HZ 可明顯改善病人疼痛、減少PHN 發(fā)生率、減少全身用藥的使用量，不良反應(yīng)少、改善病人生活質(zhì)量、緩解病人心理負擔。對于急性期HZ 病人來說，早期聯(lián)合治療，通過不同靶點全方位鎮(zhèn)痛，可顯著改善生活質(zhì)量，是臨床上一種新的治療手段，值得廣泛推廣使用。但本研究存在樣本量較少，隨訪時間較短的不足，我們將在后續(xù)的臨床研究中進一步完善，以期為急性期HZ 相關(guān)疼痛的治療提供更多的依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。