杜美慧 劉 越 曾永芬 陳浩飛 賈宏彬 金 毅,△

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，徐州 221004；2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院疼痛科，南京 210002）

近年來，隨著姑息治療學(xué)科的不斷進(jìn)步與發(fā)展，仍有10%～20%病人的疼痛屬于難治性癌痛，僅通過常規(guī)的藥物治療效果不滿意和（或）出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)[1]。慢性癌痛機(jī)制復(fù)雜，晚期難治性癌痛病人常需使用大劑量阿片類藥物來鎮(zhèn)痛，導(dǎo)致病人產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐、便秘、免疫抑制等一系列的不良反應(yīng)。因此，在癌痛控制的同時降低阿片藥物用量，減少不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量和舒適度，是目前癌痛治療中急需解決的重要難題。

鹽酸美沙酮片 (methadone) 是一種強(qiáng)效的μ-阿片受體激動劑，對κ-和δ-阿片受體也具有一定的親和力，同時對突觸前NMDA 受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)具有拮抗效應(yīng)，并可抑制大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域?qū)伟返脑贁z取[2]。美沙酮生物利用度高、代謝產(chǎn)物活性低，且具有多重藥理作用機(jī)制，臨床主要用于癌癥相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛，以及全身大劑量阿片類藥物使用疼痛控制不佳的癌癥病人。美沙酮脂溶性高、起效快，但消除半衰期長且個體差異大，因此達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度往往需要1 周左右的時間[3,4]。

盡管已有許多安全有效的轉(zhuǎn)換方案，但有關(guān)美沙酮最佳轉(zhuǎn)換方法和最佳轉(zhuǎn)換比率，國內(nèi)外至今尚未達(dá)成共識[5]。常用的轉(zhuǎn)換方法包括“3 天”轉(zhuǎn)換法、快速轉(zhuǎn)換法、按需轉(zhuǎn)換法(Ad libitum, AL)等，其中按需轉(zhuǎn)換法成功率最高，尤其適用于正在全身使用大劑量阿片類藥物的病人，在快速緩解疼痛的同時，幾乎不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛不足的“窗口期”，且不易出現(xiàn)過量或嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]。一般認(rèn)為，全身阿片類藥物轉(zhuǎn)換為口服美沙酮，后者每日劑量通常不超過240 mg，因此目前國外指南推薦的方法為按需給藥，每次口服美沙酮劑量為前24 h 口服嗎啡劑量的1/10，最大不超過每次30 mg，間隔時間≥3 h。但在中國人群中使用該方法，我們發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)比例的病人會出現(xiàn)嗜睡，深度鎮(zhèn)靜，甚至呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，推測與單次劑量血藥濃度峰值過高有關(guān)。我國部分臨床醫(yī)師采用每次20 mg 進(jìn)行滴定，但尚未有相關(guān)劑量在臨床上的有效性及安全性的報道。因此，本研究擬采用每次口服20 mg、間隔時間≥2 h 按需給藥行美沙酮轉(zhuǎn)換，探討此按需給藥方案轉(zhuǎn)換的有效性和安全性。

方 法

1.一般資料

本研究為單中心、前瞻性、觀察性研究。經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號2022DZKY-095-01），于中國臨床試驗(yàn)注冊中心申請（注冊號：ChiCTR2300077867）。取得入組病人的知情理解并簽署知情同意書。選取南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院疼痛科2022 年11 月至2023 年9 月全身大劑量使用阿片類藥物后仍難以控制的癌痛病人31 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲，性別不限；②大劑量使用阿片類藥物的癌痛病人，即每日口服嗎啡當(dāng)量(oral morphine equivalent dose, OMED)≥200 mg；③疼痛數(shù)字分級評分法 (numerical rating scale, NRS)評分≥4 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①美沙酮過敏；②禁食，無法口服或鼻飼；③心電圖QTc ＞ 450 ms；④重度心肺功能障礙、重度肝腎功能不全；⑤腫瘤腦轉(zhuǎn)移，意識不清；⑥精神心理異常，不能配合體格檢查及相關(guān)評估；⑦妊娠、哺乳期婦女。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①病人出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停止使用美沙酮（如QTc ＞ 500 ms）；②病人失訪；③病人因自身原因退出試驗(yàn)者。

2.轉(zhuǎn)換方案

符合納排標(biāo)準(zhǔn)的病人簽署知情同意書，停止正在使用的阿片類藥物，采用按需給藥法轉(zhuǎn)換，即每次口服20 mg 鹽酸美沙酮片（規(guī)格：10 mg/片，天津市中央藥業(yè)有限公司），服藥間隔≥2 h；若病人疼痛緩解不足2 h，給予嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia, PCA)補(bǔ)救，劑量為前24 h OMED (mg) 的1/20，補(bǔ)救間隔時間≥15 min。持續(xù)按需給藥5 天，第6 天美沙酮按（第4 天 + 第5 天）日劑量÷ 4，每12 h 口服1 次。第7 天至第14 天根據(jù)病人疼痛程度予以調(diào)整劑量，增量原則：輕度疼痛（3 ＜ NRS 評分 ＜ 5）：25%～50%，中度疼痛（5 ≤NRS 評分 ＜ 7）：50%～75%，重度疼痛（NRS評分≥7）：75%～100%，均取范圍最小值。病人正在使用的輔助鎮(zhèn)痛藥物繼續(xù)使用。美沙酮轉(zhuǎn)換試驗(yàn)流程見圖1。

圖1 美沙酮轉(zhuǎn)換試驗(yàn)流程圖Fig.1 Flow chart of methadone conversion test

3.觀察指標(biāo)

（1）基線資料：包括年齡、性別、原發(fā)癌種類型、肝腎功能、疼痛性質(zhì)、轉(zhuǎn)換前藥物種類、轉(zhuǎn)換原因等。

（2）觀察指標(biāo)：①疼痛程度：采用NRS 評分評估病人轉(zhuǎn)換前與轉(zhuǎn)換第1～7 天、第14 天疼痛程度；②轉(zhuǎn)換成功率：美沙酮口服72 h 后，若NRS評分較前降低≥50%，且未出現(xiàn)不能耐受的藥物不良反應(yīng)視為轉(zhuǎn)換成功；③補(bǔ)救給藥次數(shù)：美沙酮轉(zhuǎn)換第1～5 天嗎啡靜脈PCA 24 h 的補(bǔ)救給藥次數(shù)；④生活質(zhì)量：美沙酮轉(zhuǎn)換前1 天與轉(zhuǎn)換第7 天、第14 天，采用腫瘤病人生活質(zhì)量(quality of life, QOL)量表評估，滿分為60 分，優(yōu)秀為51～60 分，較好為41～50 分，一般為31～40 分，差為31～30 分，極差為＜ 20 分；⑤病人滿意度：美沙酮轉(zhuǎn)換第14天評估病人滿意度（Likert 評分，5 分制）；⑥不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)換過程中藥物不良反應(yīng)包括口干、惡心嘔吐、便秘、尿潴留、頭暈、嗜睡、冷汗等。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，Graph-Pad Prism 9.5 繪制統(tǒng)計圖表；使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)判斷連續(xù)型數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，用Levene檢驗(yàn)評估方差齊性；正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用配對t檢驗(yàn)進(jìn)行前后比較；偏態(tài)分布則用中位數(shù) (M) 和四分位數(shù)間距 (IQR) 表示；多獨(dú)立樣本組間差異性采用Kruskal Wallis 秩和檢驗(yàn)，前后比較采用 Friedman檢驗(yàn)。計數(shù)資料用絕對數(shù)（例數(shù)）和相對數(shù)（率/構(gòu)成比）表示，采用配對X2檢驗(yàn)進(jìn)行前后比較，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人一般基線特征

本研究共納入31 例病人，男19 例，女12 例，年齡22～71 歲，其中肺癌6 例，結(jié)腸癌4 例，胰腺癌4 例，食管癌3 例，宮頸癌3 例，胃癌2 例，直腸癌2 例 ，肝癌、膽囊癌、腮腺癌、腎癌、膀胱癌、滑膜肉瘤、縱隔腫瘤各1 例；病人入院前較常使用的阿片類藥物為鹽酸羥考酮緩釋片(38.7%)、芬太尼透皮貼劑(35.%)；其中93.5% (29/31)病人因疼痛緩解不佳行美沙酮替代，其余2 例因不能耐受目前使用阿片類藥物的不良反應(yīng)。病人的基線特征見表1。

表1 病人的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients

2.轉(zhuǎn)換前后平均NRS 評分比較

與轉(zhuǎn)換前相比，轉(zhuǎn)換后最初2 天病人平均疼痛NRS 評分下降 (P＜ 0.05)，第3～14 天降低更為明顯 (P＜ 0.001)，且較最初2 天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05，見圖2），其中2 例病人轉(zhuǎn)換后72 h因疼痛控制欠佳采用介入治療。美沙酮總體轉(zhuǎn)換成功率為93.5% (29/31)。

圖2 轉(zhuǎn)換前后平均疼痛NRS 評分*P ＜ 0.05，***P ＜ 0.001，與轉(zhuǎn)換前相比； #P ＜ 0.05，###P ＜ 0.001，與轉(zhuǎn)換第1 天及第2 天相比Fig.2 Comparison of average pain NRS score before and after conversion*P ＜ 0.05, ***P ＜ 0.001, compared with before conversion; #P ＜ 0.005, ###P ＜ 0.001, compared with 1 and 2 days after conversion.

3.不同劑量組病人的補(bǔ)救次數(shù)及美沙酮等效轉(zhuǎn)換比

根據(jù)病人轉(zhuǎn)換前24 h OMED 分為4 個劑量組：一組：200～300 mg，二組：301～600 mg，三組601～800 mg，四組801～1000 mg[6]。一組病人無需補(bǔ)救，其余三組的補(bǔ)救次數(shù)均隨滴定時間延長而減少，且主要在前2 天，每組病人補(bǔ)救次數(shù)為0～2次，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各組病人第7 天，每日OMED 與美沙酮的等效轉(zhuǎn)換比分別為5.0、8.0、10.5 和15（見表2）。第14 天有3 例(10.3%)病人美沙酮每日口服劑量增加了25%，均為四組病人。

表2 不同劑量組病人美沙酮等效轉(zhuǎn)換比Table 2 Equivalent conversion ratio of methadone in different dosage groups of patients

4.美沙酮轉(zhuǎn)換前后病人生活質(zhì)量評分比較

與美沙酮轉(zhuǎn)換前(31.7±4.2)相比，轉(zhuǎn)換后第7天(42.5±3.9)和第14 天(42.3±2.7) QOL 評分顯著提高 (P＜ 0.001)；第7 天與第14 天相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，病人總體滿意度為4.0 (1.0)。

5.轉(zhuǎn)換前后病人不良反應(yīng)情況

美沙酮轉(zhuǎn)換第7 天病人便秘發(fā)生率較轉(zhuǎn)換前和轉(zhuǎn)換后第1 天明顯降低 (P＜ 0.01)，其余各時間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？诟?、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、尿潴留、冷汗各時間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 轉(zhuǎn)換前后不良反應(yīng)發(fā)生率 [n (%)]Table 3 Incidence of side effects before and after conversion [n (%)]

討 論

本研究表明，與轉(zhuǎn)換前相比，轉(zhuǎn)換后病人疼痛明顯緩解（NRS 評分顯著下降），生活質(zhì)量明顯改善。在轉(zhuǎn)換第14 天的隨訪中，病人生活質(zhì)量較轉(zhuǎn)換第7天相仿，NRS 評分略有增加，推測出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能與病人病情變化有關(guān)。本研究結(jié)果顯示美沙酮轉(zhuǎn)換成功率為93.5%，與國外推薦方法 (92.8%)相近[4]，證實(shí)美沙酮可有效用于其他阿片類藥物治療效果不佳的癌痛病人[7～10]。但因美沙酮獨(dú)特的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，與其他阿片類藥物的等效轉(zhuǎn)換關(guān)系比較要復(fù)雜得多。因此歐洲姑息治療協(xié)會(European Association for Palliative Care, EAPC)等指南指出，美沙酮處方應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員開具[11]。本研究中不同劑量組病人阿片類藥物(OMED)轉(zhuǎn)換為美沙酮的等效比較Ayonrinde 等[6]推薦的比值小，一方面由于本研究病人轉(zhuǎn)換美沙酮前均為中、重度癌痛病人，正在使用的阿片類藥物劑量尚未達(dá)到病人真正的需求量；另一方面，指南推薦的劑量通常相對保守，美沙酮實(shí)際使用劑量往往要高于推薦的劑量。

本研究中老年病人居多，無重度肝腎功能不全病人，其中Child A 級占比64.5%，Child B 級占比35.5%；慢性腎臟病2 期占比9.7%，其余均為慢性腎臟病1 期。根據(jù)國內(nèi)專家共識建議[12]，美沙酮代謝產(chǎn)物無活性，在輕中度腎功能不全中可以不調(diào)整劑量，肝功能失代償時需要減量、需增加劑量者延長滴定時間。對于Child B 級病人本研究中滴定期單次劑量已降至每次20 mg，并且按需給藥，與單次劑量每次30 mg 相比更為安全。

Sulistio 等[13]對快速轉(zhuǎn)換法的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)36 例病人(38.3%)在不到1 周的時間內(nèi)完成轉(zhuǎn)換過程，54 例(57.4%)在1～2 周內(nèi)完成。Tse 等[14]采用按需轉(zhuǎn)換法，結(jié)果顯示24 例病人(88.9%)在第7 天時疼痛控制良好，并在第11 天時全部實(shí)現(xiàn)疼痛控制良好。本研究中29 例病人美沙酮口服后第3 天NRS 評分降低≥50%，第7 天轉(zhuǎn)換后疼痛緩解平穩(wěn)。第14 天3 例病人劑量增加了25%，考慮與病人病情變化疼痛加重有關(guān)，因此病人美沙酮滴定后，還應(yīng)根據(jù)病人的疼痛程度進(jìn)行劑量調(diào)整。Porta-Sales 等[7]采用快速轉(zhuǎn)換法的前瞻性研究中結(jié)果顯示，基線值至第14 天補(bǔ)救次數(shù)中位數(shù)從4(IQR: 3～8) 降至2 (IQR: 0～3)。本研究中病人補(bǔ)救次數(shù)亦隨著滴定時間的延長逐漸減少，但補(bǔ)救次數(shù)相對較少，以最初2 天為主，且與轉(zhuǎn)換前全身阿片類藥物劑量可能有關(guān)，推測高劑量組病人每次口服20 mg（間隔時間≥2 h）在最初2 天美沙酮的血藥峰濃度相對較低，不足以維持2 h 有關(guān)。

美沙酮與其他阿片類藥物相比，不良反應(yīng)相似，主要表現(xiàn)為口干、惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、尿潴留及冷汗等，其中嗜睡比例較高[15～17]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中[18]，108 例對弱阿片類藥物無效的病人接受了口服嗎啡緩釋片、透皮貼劑或口服美沙酮治療，結(jié)果顯示三組之間的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究盡管減少了美沙酮單次口服劑量，仍有2 例 (200～300 mg) 病人出現(xiàn)短暫性嗜睡，因此美沙酮轉(zhuǎn)換過程中，還需考慮到病人具體情況，并嚴(yán)密觀察。本研究中便秘發(fā)生率較高，與病人長期口服大劑量阿片類藥物、日常活動較少、胃腸道受累和癌癥進(jìn)展等因素相關(guān)。便秘是阿片類藥物最常見但最不易耐受的不良反應(yīng)[19]。

心臟毒性是美沙酮致死最主要的原因。美沙酮可阻斷hERG (the human cardiac Ether-à-go-go-related gene) 通道，該通道編碼延遲整流鉀離子電流(IKr)，延長了心肌細(xì)胞動作電位的復(fù)極化，從而引起心臟QTc 間期延長，嚴(yán)重者可發(fā)展成致死的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[20]。美沙酮還通過鈉通道阻滯、抗膽堿酯酶活性、鈣通道阻滯介導(dǎo)的局部麻醉作用以及直接心肌抑制和負(fù)變時作用在心臟傳導(dǎo)和收縮方面發(fā)揮作用。這可能會導(dǎo)致心動過緩、暫停依賴性早期后除極以及隨后引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，從而增加心律失常的易感性。

尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生在臨床上相對罕見，但在QTc = 450 ms 左右風(fēng)險會增加，主要發(fā)生在 QTc ＞ 500 ms 的病人中[21]。國內(nèi)指南建議QTc間期超出 470 ms（女性）/500 ms（男性）者禁用[12]。本研究篩選期病人QTc 均＜ 450 ms，盡管后繼隨訪亦未發(fā)現(xiàn)QTc ＞ 450 ms 及出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常的病例，臨床還是建議對口服美沙酮劑量大于每日30 mg（尤其＞每日100 mg 以上），或正在同時使用其他可延長QTc 間期藥物，以及存在電解質(zhì)異常（如低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥）的病人需要常規(guī)監(jiān)測心電圖。因此，國內(nèi)指南推薦住院轉(zhuǎn)換[12,22]。

本研究存在的局限性：本研究為單中心、前瞻性臨床觀察試驗(yàn)，樣本量較小、缺乏對照組，且隨訪時間較短，結(jié)果可能存在一定的偏倚。有必要進(jìn)行多中心、前瞻性隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實(shí)該方法的有效性和安全性。

綜上所述，全身大劑量阿片類藥物使用病人，采用每次20 mg 口服美沙酮按需轉(zhuǎn)換效果確切、不良反應(yīng)少，病人生活質(zhì)量獲得改善且滿意度高，適合中國人群，可供臨床參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。