邱均專，尚玉栓，趙民，陳如雷，夏明德

（英諾湖醫(yī)藥（杭州）有限公司）

1 單克隆抗體藥物

自Trastuzumab（Herceptin）于1998年被批準(zhǔn)用于抗腫瘤治療到具有細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞相關(guān)聯(lián)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抗體被用于腫瘤的免疫治療以來，抗體藥物研發(fā)已取得迅猛發(fā)展。新的技術(shù)和平臺(tái)不斷出現(xiàn)，包括抗體展示技術(shù)、全人源化小鼠和單B細(xì)胞技術(shù)?？贵w藥物的結(jié)構(gòu)模式也出現(xiàn)了多樣化，開發(fā)出了雙特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體片段等多種形式，尤其是以PD-1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）/自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）治療的應(yīng)用，把腫瘤的抗體治療推向了新的高度，為人類征服癌癥和治愈一些疑難雜癥提供了不同的、更有效的方法。

至2023年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已累計(jì)批準(zhǔn)了119款抗體新藥，其主要適應(yīng)證包括腫瘤、免疫相關(guān)疾病、慢性炎癥及感染性疾病。另外，對(duì)其他疾病如呼吸系統(tǒng)疾病、眼科疾病、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、肌營(yíng)養(yǎng)不良等也進(jìn)行了抗體藥的相關(guān)研究。全球抗體藥物的市場(chǎng)規(guī)模目前已達(dá)每年2200億美元，前50款抗體新藥合計(jì)銷售額達(dá)2063億美元，占比94%。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗體藥物中，藥物的形式除了經(jīng)典的單抗，也包括小型化抗體、雙特異性抗體以及ADC藥物等不同的形式。這些藥物具有不同的作用機(jī)制：有些可直接作用于配體或受體發(fā)揮阻斷或抑制的作用；有些直接作用于受體，使其表達(dá)量減少；有些通過信號(hào)誘導(dǎo)，使相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞活性增加；也有對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行毒殺與清除，如通過介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷與清除，也可將抗體與毒素偶聯(lián)而產(chǎn)生對(duì)靶細(xì)胞的毒殺活性，或者通過嵌合抗原受體引導(dǎo)T細(xì)胞或NK細(xì)胞作用于靶細(xì)胞。通常情況下，同一種抗體可能只展示一種作用機(jī)制，但在某些情況下，也有可能同時(shí)擁有不同的機(jī)制，這可能取決于靶點(diǎn)分子的分布和功能。所以，抗體藥治療的效果與安全性跟靶點(diǎn)分子的選擇是密切相關(guān)的。理想的抗體靶點(diǎn)分子應(yīng)該只在靶細(xì)胞膜上特異性高表達(dá)，且其功能與疾病的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，靶點(diǎn)分子只要是特異性地表達(dá)就可通過ADC、CAR-T等技術(shù)來達(dá)到治療疾病的目的。目前靶抗原的研究已相當(dāng)廣泛與深入，且近年來，通過應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、血清學(xué)以及更全面和廣泛的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選了一批在靶細(xì)胞表面特異性高表達(dá)的新靶點(diǎn)，這將有助于促進(jìn)抗體創(chuàng)新藥的進(jìn)一步發(fā)展。

全人源化抗體研究的發(fā)展。全人源化抗體是指抗體的組分全部是人源的，從而克服了用于人的抗體含有異種蛋白的問題，目前獲得全人源化抗體主要基于2種技術(shù)：展示重組人源抗體文庫(kù)的技術(shù)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)。抗體展示技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了不同的階段，從噬菌體展示技術(shù)發(fā)展到真核酵母菌展示、核糖體展示以及RNA多肽融合技術(shù)，使得抗體的折疊和翻譯后修飾更符合人體內(nèi)的情況，抗體的親合力得以明顯提升。除了抗體展示技術(shù)，全人源化抗體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)是基于將人類編碼的抗體基因全部轉(zhuǎn)移至改造過的動(dòng)物中，這些動(dòng)物由于基因改造，失去了小鼠的抗體基因，使得動(dòng)物只表達(dá)人類抗體。這樣，一方面所產(chǎn)生的抗體是全人源的，另一方面，因?yàn)闊o需對(duì)每一抗體進(jìn)行改造，使得生產(chǎn)費(fèi)用降低，開發(fā)時(shí)間縮短。截至目前，在建立人源化抗體轉(zhuǎn)基因動(dòng)物方面，國(guó)內(nèi)外都已取得了技術(shù)上的重大突破，在我國(guó)，已有不少公司開始嘗試人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠的應(yīng)用。

對(duì)治療性抗體進(jìn)行工程化改造。雖然抗體新藥研發(fā)已取得了快速的發(fā)展，但抗體藥的藥效和特性還需不斷的改進(jìn)與完善，使得抗體的作用更強(qiáng)、使用時(shí)更安全、不良反應(yīng)更少?？贵w藥效的增加可以基于單個(gè)抗體的改造，也可以通過對(duì)功能不同的抗體進(jìn)行組合，使得改造體有更強(qiáng)的功效或產(chǎn)生新的功能。目前對(duì)于抗體的互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity determining region，CDR）改造，可以使用噬菌體展示的方法，對(duì)于部分確定的位點(diǎn)也可進(jìn)行定點(diǎn)突變，方法上已相當(dāng)成熟。另外，通過對(duì)抗體的Fc部分改造，使得抗體的ADCC或CDC等活性增強(qiáng)或者減弱，延長(zhǎng)抗體藥物的半衰期，增加抗體在靶組織中的濃度，同時(shí)減少抗體在非靶組織中的累積。此外，通過對(duì)抗體進(jìn)行一些小分子量抗體片段的改造，可以使得口服性、非注射類抗體藥成為可能。

抗體研發(fā)中一些新技術(shù)的應(yīng)用。近年來，在抗體研發(fā)中，出現(xiàn)了一些新技術(shù)，包括單B細(xì)胞技術(shù)、納米抗體技術(shù)、人工智能（artificial intelligence，AI)輔助的藥物開發(fā)技術(shù)等。單B細(xì)胞技術(shù)是一類快速制備單克隆抗體的技術(shù)，采用了細(xì)胞分選平臺(tái)對(duì)單B細(xì)胞進(jìn)行分離，然后對(duì)單B細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、測(cè)序、克隆和篩選鑒定單B細(xì)胞單克隆抗體。根據(jù)每個(gè)B細(xì)胞只含有1個(gè)功能性重鏈可變區(qū)DNA序列和1個(gè)輕鏈可變區(qū)DNA序列，以及每個(gè)B細(xì)胞只產(chǎn)生1種特異性抗體，可以從免疫動(dòng)物組織或外周血中分離抗原特異性B細(xì)胞，這種方法保留了重鏈和輕鏈可變區(qū)的天然配對(duì)，具有基因多樣性好、效率高、全天然源性的特點(diǎn)，也成為目前快速開發(fā)針對(duì)抗病毒感染性疾病抗體的重要策略。單B細(xì)胞技術(shù)可采用Beacon或FACS平臺(tái)，Beacon是整合性的平臺(tái)，將B細(xì)胞分離和檢測(cè)整合在一起，雖然價(jià)格相當(dāng)昂貴，但顯然是更加高效、快速的方法。納米抗體技術(shù)是基于駱駝來源的抗體技術(shù)，相對(duì)分子質(zhì)量約15000，是常規(guī)抗體相對(duì)分子質(zhì)量的1/10左右。其蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)長(zhǎng)度為4 nm，直徑為2.5 nm，是目前已知相對(duì)分子質(zhì)量最小的抗體，因此稱之為納米抗體。相比于傳統(tǒng)抗體，納米抗體的活性結(jié)合區(qū)域較長(zhǎng)，氨基酸數(shù)量多達(dá)16～18個(gè)，且其溫度穩(wěn)定性及有機(jī)溶劑耐受性更強(qiáng)，部分還可耐受蛋白酶，也能耐受更廣泛的酸堿范圍。此外，納米抗體的制備方式為工程菌表達(dá)，不同于傳統(tǒng)抗體的雜交瘤細(xì)胞制備方式，因此也具有易表達(dá)、易于基因工程改造的優(yōu)點(diǎn)?；谄浞€(wěn)定性、穿透力等方面的優(yōu)勢(shì)，目前納米抗體在疾病治療、診斷及物質(zhì)檢測(cè)等領(lǐng)域廣受關(guān)注。AI輔助的藥物開發(fā)技術(shù)是近年來比較熱門的話題，隨著AI的快速發(fā)展，人們對(duì)應(yīng)用AI方法來改善藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)階段的流程產(chǎn)生了濃厚的興趣，從分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化到基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，一直到臨床前和臨床開發(fā)都有應(yīng)用的潛力。例如，生物醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)收集，包括基因組圖譜、成像數(shù)據(jù)以及化學(xué)和藥物數(shù)據(jù)庫(kù)等，可以與分析方法（尤其是深度學(xué)習(xí)模型）結(jié)合起來，以用于藥物發(fā)現(xiàn)。還可以把基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)和動(dòng)力學(xué)模擬的方法應(yīng)用到藥物設(shè)計(jì)各個(gè)階段。隨著聊天生成性預(yù)訓(xùn)練轉(zhuǎn)換模型（chat generative pre-trained transformer，ChatGPT）的出現(xiàn)，大家對(duì)AI在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用有著更高的期待，如提出了藥物發(fā)現(xiàn)的核心問題，是否可以通過AI找到疾病治療的關(guān)鍵性靶點(diǎn)，然后通過AI的藥物設(shè)計(jì)開發(fā)出新的藥物。 理論上說，在數(shù)據(jù)充分的情況下是可以完成的，但就目前階段而言，數(shù)據(jù)庫(kù)還需進(jìn)一步完善，另外，許多數(shù)據(jù)是受知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的，難以把相關(guān)的數(shù)據(jù)全部整合在一起。

抗體藥物的多樣化發(fā)展。抗體的藥效除了與本身的活性有關(guān)，也與靶點(diǎn)分子功能相關(guān)聯(lián)。在腫瘤治療領(lǐng)域，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，只靠某個(gè)靶點(diǎn)的阻斷難以治愈癌癥患者，這是由于腫瘤的發(fā)生與發(fā)展可能與多個(gè)因素有關(guān)。所以，近年來，研究人員在抗體藥物的應(yīng)用式樣上進(jìn)行探索，建立了不同的抗體形式、技術(shù)與平臺(tái)，包括雙特異性抗體、ADC、CAR-T/NK等。雙特異性抗體是通過工程化改造使得2種跟不同抗原結(jié)合的抗體整合在同一抗體上，使得一種抗體具備2種特異性功能。根據(jù)雙特異性抗體不同的功能組合，可以把靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞連接在一起，使得效應(yīng)細(xì)胞更好地殺傷靶細(xì)胞，同時(shí)，也使得殺傷作用主要發(fā)生在靶細(xì)胞周圍，從而減少不良反應(yīng)，另外，如果2種功能是同類型的，如阻斷或激活，作用于同一種靶細(xì)胞的時(shí)候會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，使得治療效果明顯增加，這在腫瘤和炎性疾病的免疫治療中應(yīng)該會(huì)有較好的前景。另外，根據(jù)組合類型，雙功能抗體還可分為雙特異性雙鏈抗體、雙特異性微抗體、雙特異性單鏈雙價(jià)抗體以及多價(jià)雙特異性抗體。Blinatumomab（Blincyto)是目前研究最為成功的一個(gè)雙功能抗體，其利用分化簇 19（cluster of differentiation 19，CD19）和CD3作為靶抗原，目前已被FDA批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤的治療。在中國(guó)，PD-1/CTLA-4雙抗開坦尼?已于2022年獲批上市用于宮頸癌治療。ADC藥物是由抗體與毒性或活性較強(qiáng)的物質(zhì)偶聯(lián)而成，如可將化療藥物、毒物、放射性核素、甚至酶與活性多肽等具有強(qiáng)大細(xì)胞殺傷作用的物質(zhì)與抗體或抗體片段相偶聯(lián)。相較于傳統(tǒng)化療藥物，ADC應(yīng)該效果更好，不良反應(yīng)更低。ADC目前主要用于腫瘤治療，通過ADC中抗體的特異性識(shí)別藥物可以精確和有效地到達(dá)腫瘤組織，產(chǎn)生比較好的治療效果。至今，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，治療疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等。CAR-T/NK細(xì)胞治療實(shí)際上是應(yīng)用抗體治療的另一種形式，跟ADC藥物一樣，是近年來發(fā)展較為迅速的一種治療方法。該療法是把基因工程合成的受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到患者T細(xì)胞或NK細(xì)胞中，從而介導(dǎo)T細(xì)胞或NK細(xì)胞靶向帶有表面抗原的癌細(xì)胞。發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前，Tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel 2種CAR-T細(xì)胞已經(jīng)被批準(zhǔn)用于白血病和淋巴瘤的治療中，并取得了顯著的療效。Tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel是基于靶向CD19的CAR-T細(xì)胞，在很多造血系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞中都有CD19的表達(dá)。臨床上，基于抗CD19的 CAR-T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙ lineage acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）有近90%的治療完全緩解率。目前，大量CAR-T治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，根據(jù)ClinicalTrials.gov官網(wǎng)顯示，至2023年，有關(guān)免疫細(xì)胞治療的臨床研究已在全球超過2000項(xiàng)，范圍涵蓋了血液瘤和實(shí)體瘤，包括B細(xì)胞淋巴瘤、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌、三陰性乳腺癌、肝癌等。在中國(guó)，免疫細(xì)胞治療臨床研究也在興起之中，大約占全球的1/3。

抗體藥物研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)。雖然抗體藥物的研發(fā)和應(yīng)用已取得了快速發(fā)展，但在許多方面，仍面臨著各種挑戰(zhàn)，需要我們?nèi)ッ鎸?duì)和解決。這些挑戰(zhàn)包括：1）復(fù)雜的疾病發(fā)生與發(fā)展機(jī)制，難以用幾個(gè)藥物使疾病得到根治；2）有限的可用于抗體靶向治療的胞膜/胞外的靶點(diǎn)分子，有些疾病實(shí)際上是由胞內(nèi)的靶點(diǎn)分子所引起，需要發(fā)展特定的技術(shù)把抗體藥拓展應(yīng)用于胞內(nèi)的靶點(diǎn)分子；3）不僅要面對(duì)慢性疾病，也要治療進(jìn)行的感染和流行性疾??；4）需要更快、更有效的特異性抗體發(fā)現(xiàn)與制備方法；5）需要更快、更有效、費(fèi)用更低的生產(chǎn)工藝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）性質(zhì)與毒理檢測(cè)；6）通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究更精準(zhǔn)地把臨床前的信息轉(zhuǎn)化到臨床試驗(yàn)中，選擇合適的適應(yīng)證，在臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新性計(jì)劃基礎(chǔ)上，使藥物的效果得到充分發(fā)揮，毒性降到最低； 7）需要繼續(xù)解決耐藥性和不良反應(yīng)的問題；8）大部分抗體藥是通過靜脈注射的方式給藥，較為不便，目前已有皮下給藥和噴霧給藥的研究，但還處于初級(jí)階段，在這方面需要更多的投入?？傊贵w藥有其優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，值得大力發(fā)展，但也存在一些挑戰(zhàn)，需要面對(duì)和解決。最終，使得抗體藥得到更好發(fā)展，為人類的健康提供更多保障。

2 抗體偶聯(lián)藥物的發(fā)展

自1907年，Paul Ehrlich首次暢想類似ADC的概念，到2000年，首個(gè)ADC藥物Mylotarg被批準(zhǔn)上市，跨越近百年后，概念才得到驗(yàn)證。之后，Kadcyla（TDM1）于2013年被批準(zhǔn)上市，各種技術(shù)平臺(tái)如雨后春筍般出現(xiàn)。近期，隨著Enhertu（DS-8201a）于2019年被批準(zhǔn)上市，業(yè)內(nèi)掀起ADC藥物研發(fā)的熱潮。以上3個(gè)藥物，可以將ADC的發(fā)展簡(jiǎn)單劃分為3個(gè)時(shí)期。

早期是以上市藥物Mylotarg為代表的第1代ADC。隨著單克隆抗體藥物的發(fā)展，行業(yè)對(duì)靶點(diǎn)/抗體的開發(fā)逐漸成熟。靶點(diǎn)/抗體要有比較好的細(xì)胞內(nèi)吞活性，靶點(diǎn)抗原在腫瘤組織細(xì)胞表面表達(dá)量較高且在正常組織細(xì)胞表面表達(dá)量相對(duì)較低甚至不表達(dá)，這些特性的靶點(diǎn)/抗體可以用于ADC藥物開發(fā)。如同單克隆抗體藥物初期階段，個(gè)別ADC的抗體為鼠源抗體或嵌合抗體，往往因免疫原性很高而導(dǎo)致失敗，后來逐步被人源化抗體和全人源抗體替代。連接子與抗體偶聯(lián)的位點(diǎn)、偶聯(lián)方式和斷裂方式方面存在不足，比如腙鍵、二硫化物、碳酸酯鍵等連接子在血液循環(huán)系統(tǒng)中沒有足夠的穩(wěn)定性，載荷脫落往往導(dǎo)致較高的小分子脫靶毒性。非斷裂連接子的載荷釋放后會(huì)帶有氨基酸殘基，限制載荷的功能，不利于評(píng)估載荷安全性和有效性。偶聯(lián)方式方面，不管是基于賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)還是馬來酰亞胺隨機(jī)偶聯(lián)，藥物抗體比值（drug-to-antibody ratio，DAR）均一程度較差，分布范圍很寬，存在高DAR值部分往往在安全性和有效性方面不佳，而未偶聯(lián)載荷的抗體占比較高又限制了有效性。在載荷選擇方面，初期多有嘗試多柔比星和甲氨蝶呤等，攜帶化合物在人體內(nèi)數(shù)量不足，難以發(fā)揮藥效。已經(jīng)上市的Mylotarg和Besponsa使用了相同的連接子載荷，載荷為乙?；ㄆ婷顾兀B接子含腙鍵和二硫鍵，偶聯(lián)在抗體的賴氨酸側(cè)鏈，產(chǎn)生DAR值高度不均一，適應(yīng)證為血液瘤。

中期是以上市藥物Kadcyla為代表的第2代ADC。這個(gè)階段，靶點(diǎn)/抗體的選擇和開發(fā)已經(jīng)成熟。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）成為眾多ADC技術(shù)平臺(tái)爭(zhēng)相嘗試的靶點(diǎn)，Trastuzumab成為眾多ADC技術(shù)平臺(tái)首選的抗體。Kadcyla在非斷裂連接子、載荷、DAR值不均一和工藝等方面存在缺陷，眾多與其類似或者更優(yōu)的管線及技術(shù)平臺(tái)相繼出現(xiàn)，展現(xiàn)了ADC的多樣性。按照作用機(jī)制分為以下幾大類：1）微管抑制劑，如奧瑞他汀、美登素、微管溶素、艾日布林等；2）作用于DNA的藥物，如吡咯苯二氮卓類（PBD）、杜卡霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等；3）作用于RNA酶的藥物，如鵝膏毒素、誘導(dǎo)凋亡的B淋巴細(xì)胞瘤基因（B-cell lymphoma，Bcl）抑制劑等。

目前是以已上市藥物Enhertu為代表的第3代ADC。毫無疑問，Enhertu是Kadcyla眾多“Better”藥物中表現(xiàn)較好的藥物。Enhertu及其平臺(tái)改變甚至扭轉(zhuǎn)了很多觀念，給行業(yè)指出一條能以高成功率開發(fā)ADC的道路。以喜樹堿為載荷、中等毒素、高DAR值的ADC載荷成為主流，自2018年至今，基于喜樹堿衍生物為載荷的ADC專利平臺(tái)累計(jì)已有50家。

如上所述，一些ADC管線不一定有明確代次劃分，也可能包括跨代次技術(shù)特點(diǎn)，通過3個(gè)代表性藥物，可以清晰發(fā)現(xiàn)ADC發(fā)展的歷史過程和科學(xué)工作者的思考角度。通過研究ADC發(fā)展過程可以發(fā)現(xiàn)，盡管ADC在臨床階段和工藝方面遇到過很多難題，但是ADC的挑戰(zhàn)主要在靶點(diǎn)/抗體、連接子設(shè)計(jì)和載荷這3個(gè)方面。一般認(rèn)為新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)多嘗試相對(duì)成熟的連接子載荷，一些研究充分的靶點(diǎn)可以開發(fā)新的抗體。目前，雙靶點(diǎn)和雙表位抗體是研究熱點(diǎn)，這些抗體對(duì)腫瘤異質(zhì)性和協(xié)同內(nèi)吞比單抗有更大的優(yōu)勢(shì)。良好的連接子設(shè)計(jì)能解決偶聯(lián)工藝、載荷或連接子載荷的脫落、抗體/載荷偶聯(lián)比值等難題。當(dāng)前，連接子設(shè)計(jì)多種多樣，相對(duì)成熟，也有新型連接子不斷被嘗試。載荷是ADC藥物的彈頭，ADC的發(fā)展也是各種載荷不斷被嘗試的過程。目前，雖然喜樹堿作為載荷被眾多創(chuàng)新藥企推崇，但一些新的載荷比如細(xì)胞毒素、蛋白降解劑、分子膠等也有希望成為下一代載荷。以核素為載荷可以實(shí)現(xiàn)診斷和治療一體化，一些糖皮質(zhì)激素更是將ADC拓展到非腫瘤治療領(lǐng)域。ORM-5029是以蛋白降解劑CC-90009為載荷開發(fā)的偶聯(lián)物，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異。AOC1001是以小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）為載荷開發(fā)的偶聯(lián)物，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在非腫瘤領(lǐng)域，ABBV-3373是AbbVie公司以糖皮質(zhì)激素偶聯(lián)到阿達(dá)木單抗的偶聯(lián)物，雖已停止開發(fā)，但開啟了非腫瘤領(lǐng)域偶聯(lián)物的探索?？傊贵w偶聯(lián)已經(jīng)進(jìn)入萬物皆可以偶聯(lián)的時(shí)代，ADC藥物有大片未開發(fā)領(lǐng)域，雖然面臨諸多的挑戰(zhàn)，但只要著眼于解決未滿足臨床需求、差異化競(jìng)爭(zhēng)策略、合適的治療窗口，嘗試新的靶點(diǎn)/抗體、連接子設(shè)計(jì)和載荷的組合，相信未來會(huì)有非常廣闊的發(fā)展空間。

3 本期專題文章點(diǎn)評(píng)

相較于傳統(tǒng)放化療，單克隆抗體藥物以其高特異性、高有效性、長(zhǎng)半衰期、不良反應(yīng)小和預(yù)后效果良好等優(yōu)點(diǎn)，在多種腫瘤治療中展現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤效果，已成為全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域?？贵w藥物的結(jié)構(gòu)模式也逐漸多樣化，出現(xiàn)了雙特異性抗體、ADC以及小分子抗體片段等多種形式。中國(guó)藥科大學(xué)張娟教授等撰寫的《抗體藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用與進(jìn)展》一文聚焦抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，介紹不同類型抗體藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制（mechanism of action，MOA），并對(duì)腫瘤治療抗體藥物上市與臨床開發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，提出抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。未來抗體藥物的研發(fā)仍將聚焦于尚未滿足的臨床需求，拓展更多新的靶標(biāo)以及適應(yīng)證，為更多患者帶來福音。

作為連接細(xì)胞膜內(nèi)外環(huán)境的重要渠道，多次跨膜蛋白參與多種信號(hào)的傳導(dǎo)、物質(zhì)跨膜運(yùn)輸、能量利用以及調(diào)控細(xì)胞對(duì)外界刺激的響應(yīng)，與許多人類疾病密切相關(guān)，是理想的藥物作用靶點(diǎn)。針對(duì)多次跨膜蛋白的抗體藥物具有特異性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，為調(diào)控多次跨膜蛋白的功能提供了新的路徑。然而，多次跨膜蛋白的表位可及性、蛋白表達(dá)困難和蛋白動(dòng)態(tài)構(gòu)象等獨(dú)特障礙，需要?jiǎng)?chuàng)新性策略來推動(dòng)相應(yīng)的抗體藥物研發(fā)。清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟教授等撰寫的《靶向多次跨膜蛋白的抗體藥物研究進(jìn)展》通過對(duì)多次跨膜蛋白復(fù)雜結(jié)構(gòu)為抗體藥物開發(fā)所帶來的挑戰(zhàn)進(jìn)行探討，以及對(duì)近年來為克服這些障礙所發(fā)展的新方法進(jìn)行介紹，系統(tǒng)性總結(jié)目前在研的針對(duì)多次跨膜蛋白的抗體類藥物。不僅對(duì)改進(jìn)治療干預(yù)措施，而且對(duì)推進(jìn)更廣泛的藥物研究創(chuàng)新具有重大意義。

除了應(yīng)用于腫瘤治療，抗體藥物還可以應(yīng)用于鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)，能特異性地阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、降低神經(jīng)敏化，且無阿片類藥物的成癮性問題，具有更好的安全性。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所王春河研究員等撰寫的《治療疼痛的抗體藥物的臨床進(jìn)展》總結(jié)了目前在疼痛治療領(lǐng)域的抗體類藥物的最新應(yīng)用和臨床進(jìn)展。目前治療疼痛的抗體藥物主要研發(fā)機(jī)制包括阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、降低神經(jīng)敏化、減少神經(jīng)炎癥，主要包括靶向神經(jīng)生長(zhǎng)因子、原肌球蛋白受體激酶A、降鈣素基因相關(guān)肽、降鈣素基因相關(guān)肽受體、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體1等的單克隆抗體，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、慢性腰痛、偏頭痛等疾病?？贵w藥物作為一種新興的治療手段，在疼痛治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。

另一方面，抗體偶聯(lián)藥物治療實(shí)體瘤的效果一直是醫(yī)藥界關(guān)注的問題，且通常伴隨著長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)引起的肝和其他組織毒性?？贵w等大分子藥物穿透實(shí)體瘤，需要克服血管屏障、細(xì)胞外基質(zhì)屏障和抗原細(xì)胞屏障這三重障礙。而使用小型化的ADC或類似藥物，利于藥物進(jìn)入實(shí)體瘤并在其中富集，具有提高毒素靶向?qū)嶓w瘤的潛力。小分子量偶聯(lián)物體內(nèi)半衰期短的問題，可以通過Fc融合、白蛋白結(jié)合域融合等技術(shù)調(diào)節(jié)半衰期，在提高生物利用度的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)高腫瘤蓄積比，拓寬ADC藥物的治療窗口。沈陽(yáng)藥科大學(xué)馬寧寧教授等撰寫的《小型化抗體偶聯(lián)藥物及類似物的研究進(jìn)展》總結(jié)了目前報(bào)道的用于治療實(shí)體瘤的各類小片段偶聯(lián)物的靶點(diǎn)、連接子、毒素和偶聯(lián)技術(shù)、該類藥物現(xiàn)有的臨床PK/PD參數(shù)以及其藥物不良反應(yīng)。相信不久的將來，會(huì)出現(xiàn)更多新的蛋白設(shè)計(jì)、偶聯(lián)方式或使用不同半衰期調(diào)節(jié)技術(shù)的小片段偶聯(lián)藥物。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

創(chuàng)新抗體藥潛力巨大，一些新的技術(shù)和平臺(tái)還會(huì)不斷出現(xiàn)，更多有效靶點(diǎn)會(huì)被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，基于抗體的不同療法，如雙特異性抗體、ADC、CAR-T/NK療法等將會(huì)被更多地應(yīng)用于患者的治療，尤其是ADC藥物治療將是抗體藥物研發(fā)的熱門方向。相信未來抗體藥、ADC及聯(lián)合用藥會(huì)在癌癥、自身免疫性疾病和傳染病等更多疾病領(lǐng)域，為患者帶來性價(jià)比更高的治療方案。