王春山，胡亞勤，王琴

（安徽易文賽生物技術有限公司，合肥 230061）

質量風險管理（QRM）的概念最初應用于金融和保險行業(yè)，首次系統(tǒng)地推廣并應用于制藥行業(yè)是在2005 年由國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）發(fā)布的ICH Q9《質量風險管理》指南[1]。QRM 是保證產品質量的關鍵組成部分，風險控制是風險管理體系中的重要環(huán)節(jié)，風險評估又是風險控制關鍵要素。通常風險評估過程需要使用各種統(tǒng)計工具，目前常用的風險評估工具有[2]失效模式及效應分析（FMEA），風險排列和過濾（RRF），預先危害分析（PHA），危害分析和關鍵控制點（HACCP），故障樹分析（FTA）和其他分析（流程圖、圖形分析、魚骨圖和檢查列表等）。其中，F(xiàn)MEA是較為經典和使用頻次較高的風險評估工具，是一種前瞻性的評估方法，在高風險預防體系中被廣泛使用。FMEA 通過對過程深入理解、風險分析并采取適當措施降低風險，屬于“事前預防”而非“事后糾正”[3]。

在藥品開發(fā)和生產過程中運用FMEA 等質量風險管理方法，通過分析“風險因素”評估其失效模式的影響，針對高風險因素制定優(yōu)化、改進、監(jiān)控和變更等措施，實現(xiàn)影響產品質量風險、安全隱患的排查和消除，從而提高系統(tǒng)運轉穩(wěn)健性和效率。原料藥作為藥品的核心成分，直接影響藥物的安全性和有效性，這2者也是藥品全生命周期管理的終極指標。原料藥企業(yè)推廣使用FMEA等質量風險管理工具，并應用于工藝開發(fā)過程的管理，將有助于工藝的風險控制，保障預期質量的產品能夠持續(xù)生產，最終實現(xiàn)企業(yè)自身發(fā)展的同時，也能夠滿足廣大患者的臨床需求。

2 QRM流程與FMEA實施策略

2.1 QRM流程

典型的質量風險管理流程包括5 個程序[4]：1）啟動風險管理程序；2）風險評估：確認、分析和評價風險；3）風險控制：風險消減、風險接受；4）風險管理結果：監(jiān)測和評審風險管理的結果；5）事件回顧：回顧整個事件看是否需要開始新一輪的或部分步驟的管理程序。風險管理實施流程中，每一步都要通過溝通、協(xié)調來形成信息的交流，而整個過程離不開風險評估工具的應用，具體流程如圖1所示。

圖1 風險管理實施流程Fig 1 Process of risk management implementation

2.2 FMEA實施策略

FMEA 是ICH Q9 中推薦使用的風險管理工具。它以影響產品失效的“要素”為評估對象，通過預先分析評估對象的功能、形式和后果等方面，分析潛在失效的原因和嚴重程度，并計算風險優(yōu)先數(shù)（risk priority number，RPN）。根據(jù)RPN和其他相關因素，評估風險并確定風險等級，然后采取相應的改進措施來降低或消除風險[5]，以確保產品或流程的安全性和可靠性。參考風險管理的一般流程，制定FMEA的實施策略，見表1。

表1 FMEA的實施策略與說明Tab 1 Implementation strategies and explanation for FMEA

3 FEMA應用分析

以安徽省阜陽市臨泉縣某藥廠的原料藥A 的工藝為案例，該工藝在小試轉中試放大過程中，出現(xiàn)了產品質量不穩(wěn)定、收率波動范圍大等系列問題。探索將FMEA 工具應用到原料藥A 工藝開發(fā)中，以提高工藝穩(wěn)健性，降低日后商業(yè)化大生產規(guī)模下可能出現(xiàn)的生產風險。

3.1 組織風險管理活動

在原料藥A 的工藝開發(fā)風險分析過程中，成立1支由經驗豐富的研發(fā)、工藝、設備和質量等相關技術或管理人員組成的工藝評估小組，明確小組成員各自的職責，并參與整個風險管理活動。

研究小組依據(jù)歷史研究數(shù)據(jù)、生產經驗和科學知識，采用多種方法，如個別打分、集體討論和交流協(xié)商，對工藝進行評估，識別潛在的質量和安全風險。

3.2 風險評估

將所有可能會影響到產品質量的因素，如處方變量、過程變量、儀器變量、環(huán)境因素和人的因素等，根據(jù)以往經驗進行風險評估，通過FMEA方法將風險量化，以RPN評分。

3.2.1 評估準備

采取RPN 計算分數(shù)評估原料藥A 工藝開發(fā)過程中各工序要素的風險等級，從S、O、D3個維度評估失效模式的影響效果，針對S、O、D 進一步細化風險等級標準并賦分（可根據(jù)具體情況賦分，如10 分、5 分或3 分）。因此，需明確細化評價內容、分值差異及其標準，工藝風險等級劃分原則如表2所示。

表2 工藝風險等級劃分原則Tab 2 Principles of process risk classification

RPN 計算公式為：RPN＝S×O×D。RPN 越高代表該要素風險越高，實際在運用過程中，必須設定具體的經驗閥值，并規(guī)定當某一要素的RPN超過閥值時，被認定為關鍵要素，反之，則為一般要素。以原料藥A的工藝開發(fā)為例，設定RPN≥8 時，該參數(shù)/條件被認定為關鍵工藝參數(shù)/條件，此時需采取措施以控制和預防風險發(fā)生，風險消減直至風險接受；RPN＜8，則為一般工藝參數(shù)/條件，此時，無需采取特殊措施，其工藝風險分級如表3所示。

表3 原料藥A工藝開發(fā)風險分級Tab 3 Process development risk classification of API A

3.2.2 風險確認

3.2.2.1 工藝流程梳理

原料藥A 生產工藝包括投料、堿解、還原、淬滅分相、濃縮、結晶、離心和真空干燥8 個工序，工藝流程見圖2。

圖2 原料藥A的工藝流程Fig 2 Process flow diagram of the API A

3.2.2.2 工藝參數(shù)的初步分析確認

參考原料藥A 的工藝開發(fā)流程、工藝規(guī)程等，工藝評估小組中專業(yè)人員分析識別工藝步驟中各工序中潛在的風險要素，影響產品質量和安全的所有要素均一一列出，形成1 份匯總清單表。在此基礎上，按照指定的風險劃分原則賦分S、O、D 值并計算RPN，并根據(jù)等級分級表（表3）評價其屬性，在此基礎上采取適當應對策略。

詳細列出各工序的工藝操作或參數(shù)，綜合歷史數(shù)據(jù)、生產經驗和科學知識，初步制定各步工序的參數(shù)可接受范圍，基于此假設參數(shù)超出范圍后對產品質量和安全的影響，此階段著重以S 為指標，初步分析工序中各工藝操作或參數(shù)失效的影響情況。工藝參數(shù)的初步分析篩查，結果如表4所示。

表4 工藝參數(shù)清單及初步評估表Tab 4 List of process parameters and preliminary assessment form

由表3 可知，原料藥A 的工藝開發(fā)過程中，S值為1的工藝參數(shù)，其嚴重度描述均顯示無影響或可忽略。風險評價的1個重要內容就是確定風險相對較高的參數(shù)，在接下來的風險評價中，忽略S 值為1 的工藝參數(shù)，僅考慮S 值為2、3 的工藝參數(shù)。

3.3 風險分析和評價

經初步篩選后得到的生產原料藥A 的工藝參數(shù)（不包括S＝1），將其納入《工藝參數(shù)評估表》，分別描述各工藝參數(shù)S、O 和D 失效模式并賦分，計算出相應的RPN 值，根據(jù)等級分級表（表3），將工藝參數(shù)劃分為關鍵工藝參數(shù)和非關鍵工藝參數(shù)。在實際運行中，需根據(jù)其參數(shù)屬性（關鍵或非關鍵）結合控制難度或容許偏差等依據(jù)，制定合理的“參數(shù)操作控制范圍”。原料藥A的工藝參數(shù)的操作控制范圍，如表5所示。

表5 工藝參數(shù)評估Tab 5 Process parameter evaluation

4 風險控制

在確定生產工藝后，注冊申報及商業(yè)化生產之前，需在GMP 環(huán)境下對其進行工藝驗證，全面評估生產條件（設備、環(huán)境和廠房等）和工藝是否符合商業(yè)化需求[6]。為確保生產的穩(wěn)健性和產品質量的安全性，需要對影響產品質量的工藝條件、參數(shù)等進行全面的質量風險分析與評價，并對關鍵要素制定控制策略，以減少生產過程中的質量與安全風險。根據(jù)工藝參數(shù)評估結果（表5）得出關鍵工藝參數(shù)及其控制措施，如表6所示。

表6 關鍵工藝參數(shù)及其控制措施Tab 6 Key process parameters and control strategies

針對工藝參數(shù)評估得到關鍵工藝參數(shù)，落實并執(zhí)行針對高風險工藝參數(shù)的控制策略，再經過風險評估直至風險優(yōu)先數(shù)RPN 降至風險接受的水平，通過至少連續(xù)3 個批次商業(yè)批規(guī)模的工藝驗證，工藝才具備商業(yè)化大生產的可行性、可控性和合規(guī)性。工藝改進前后生產的原料藥A 的質量檢測結果比對，如表7所示。

表7 原料藥A質量檢測結果(工藝改進前后)Tab 7 Quality test results of API A(before and after process improvement)

由表7可知，將FMEA工具應用到原料藥A工藝開發(fā)，工藝改進后產品的質量分數(shù)約提高0.6%，且進一步化解潛在的隱性風險，提高工藝穩(wěn)健性和產品安全性。

5 風險回顧

工藝經過風險控制階段的再驗證，對前期經過風險評估RPN 值較高的關鍵工藝參數(shù)再次分析評估，比對前后差異，結果如表8所示。

表8 關鍵工藝參數(shù)RPN 再評估Tab 8 Reassessment of key process parameters RPN

工藝改進/優(yōu)化的關鍵參數(shù)經再驗證或實施后，經評估RPN 值已降至風險接受，證明建立的控制策略合理有效。風險控制采取的相關措施（變更、優(yōu)化和監(jiān)管等）作為技術成果文件保存記錄，為后續(xù)持續(xù)生產以及項目開發(fā)提供重要借鑒和參考。

6 結束語

FMEA作為質量風險管理工具應用于原料藥工藝開發(fā)過程，在工藝確認商業(yè)化生產前，即中試和工藝驗證階段，需要對工藝中的各種質量風險因素進行分析和識別，通過對可能存在的失效模式利用S、O 和D 這3 個維度評估其對產品質量和安全的潛在影響，計算出RPN 數(shù)值，進一步評估確認關鍵的工藝參數(shù)，采取針對性的改進措施并再驗證，將潛在的隱性風險化解和規(guī)避，風險降低直至風險接受。

以安徽省阜陽市臨泉縣某藥廠的原料藥A 的工藝為例，探索將FMEA 工具應用到原料藥A 工藝開發(fā)，通過組織風險管理活動、風險評估、風險分析和評價、風險控制和風險回顧，將潛在的隱性風險化解，實現(xiàn)產品質量風險和安全隱患的排查和消除，提高工藝穩(wěn)健性和產品安全性。然而，F(xiàn)MEA 也無法完全預測所有潛在的問題和風險，尤其是在復雜系統(tǒng)中。但是以上缺陷并不能否認其是一種優(yōu)秀的風險管理工具。原料藥企業(yè)在工藝開發(fā)中還可以結合諸如故障樹分析（FTA）、偏差分析（DA）、根本原因分析（RCA）等風險分析工具，取長補短，多種工具與FMEA的相互集成應用，不僅有助于進一步提高產品質量和工藝穩(wěn)健性，還可以強化企業(yè)對質量管理的全面控制[7-8]。