王詩美, 靳帥, 李俊儒, 王娜, 陳巖, 崔瑩, 馬明明, 胡曉麗
1 哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院 a.感染科, b.藥學部, 哈爾濱 150036
2 貴州醫(yī)科大學大健康學院, 貴陽 550025
藥物性肝損傷(DILI)是臨床上最常見和最嚴重的藥物不良反應之一,可導致患者肝衰竭甚至死亡[1-4]。目前DILI的診斷仍屬于排他性診斷,需要結合患者藥物暴露史、因果關系以及肝活檢等綜合判斷,但肝活檢為有創(chuàng)性操作,患者對其接受度不同,缺乏肝臟病理結果顯著影響臨床醫(yī)生對DILI的診斷。
列線圖可以將復雜的統(tǒng)計學模型可視化呈現(xiàn),目前廣泛應用于疾病預測診斷和預后[5-7]。本研究旨在分析DILI患者臨床轉歸的影響因素,構建列線圖評估DILI患者預后,以期為臨床醫(yī)生提供參考。
1.1 研究對象 收集2017年1月—2022年12月哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院感染科收治的DILI患者的臨床資料。納入標準:(1)有明確藥物暴露史;(2)RUCAM量表評分≥6分。排除標準:排除其他原因致肝功能異常的肝病,包括病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝豆狀核變性、血色病等。DILI患者RUCAM量表評估、臨床分型、嚴重程度分級等根據《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》[4]。
1.2 臨床數據 收集患者的一般資料和實驗室數據。一般資料包括性別、年齡、BMI、住院天數、是否通過肝活檢進行DILI診斷、人工肝治療等;實驗室數據包括WBC、嗜酸性粒細胞計數(EO)、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、膽堿酯酶(ChE)、總膽汁酸(TBA)、TBil、DBil、Alb、Glo、前白蛋白(PA)、PT、PTA、INR、總IgE、IgA、IgM、IgG等。
1.3 DILI患者臨床轉歸判斷標準 根據DILI患者臨床轉歸情況分為兩組。(1)結局良好組:患者臨床癥狀、體征明顯好轉,并且在停用可疑藥物后的6個月內肝損傷可恢復正常;(2)不良結局組:慢性DILI(DILI事件后的6個月或1年,肝生化指標仍未恢復至正?;蚧€水平)和死亡。
1.4 隨訪 通過查閱電子病歷及回訪電話對入組患者進行隨訪,觀察終點事件為患者肝功能、凝血功能等指標完全好轉;慢性DILI或死亡。隨訪截止時間為2023年2月。
1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件和R 4.1.2軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以表示,兩組間比較采用成組t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以M(P25~P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。通過單因素和多因素Logistic回歸分析篩選DILI患者臨床轉歸相關的獨立影響因素。繪制列線圖,并對模型進行內部驗證和評估,部分缺失數據采用mice包進行多重插補。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 一般資料 本研究共納入188例DILI患者,其中結局良好組116例,不良結局組42例,其中不良結局組中有4例死亡。兩組間一般資料比較結果顯示,肝活檢診斷DILI、臨床分型、嚴重程度分級、PLT、ALT、ChE、Alb、PA、PT、PTA以及INR差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。
表1 188例DILI患者的一般資料Table 1 General information of 188 patients with DILI
2.2 引起DILI的可疑藥物構成與種類 回顧188例DILI患者藥物暴露史,導致患者肝功能異常的可疑藥物構成與種類共有10類,排在首位的是傳統(tǒng)中藥(TCM)-天然藥(NM)-保健品(HP)-膳食補充劑(DS)(40.43%),其次為抗感染藥物(含抗結核藥物)(13.30%),排在第3位的是非甾體類抗炎藥(11.70%),具體詳見表2。
表2 188例DILI患者可疑藥物構成與種類Table 2 The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI
2.3 影響DILI患者臨床轉歸的單因素和多因素Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示,肝活檢診斷DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG與DILI患者不良結局相關(P值均<0.05)(表3)。
表3 188例DILI患者臨床轉歸的影響因素分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI
多元逐步Logistic回歸對DILI患者臨床轉歸影響因素進行逐一篩選,建立最優(yōu)多元回歸模型篩選出8項變量,結果顯示肝活檢診斷DILI、臨床分型、ALT、PTA和IgM是DILI患者臨床轉歸的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。
2.4 列線圖的建立和驗證 基于多元逐步Logistic回歸分析結果篩選出有統(tǒng)計學意義的5項變量納入列線圖。此外,盡管人工肝治療、ChE及TBil不是DILI患者預后的獨立影響因素,但結合臨床,考慮到人工肝治療可以顯著縮短重癥DILI患者的病程,ChE降低和TBil升高有助于判斷病情的嚴重程度,因此將人工肝治療、ChE和TBil亦納入列線圖模型。
8項變量根據回歸系數大小從上至下進行排列,貢獻程度逐漸增加(圖1)。模型中每個變量向上投射到第一行評分標尺進行賦分,將8項變量分值相加得到總分,最后通過總分預測患者臨床轉歸,分值越高,DILI患者不良結局的可能性越大。
圖1 188例DILI患者的列線圖模型Figure 1 Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
通過校準曲線對列線圖進行驗證,實際曲線接近理想曲線(圖2),表明該模型具有較好的臨床區(qū)分度和校準度。繪制列線圖模型的受試者工作特征曲線(ROC曲線),ROC曲線下面積為0.829(圖3),表明該模型具有較好的臨床鑒別能力。決策曲線分析表明該模型具有良好的臨床凈收益,臨床應用價值較好(圖4)。
圖2 188例DILI患者列線圖模型校準曲線Figure 2 Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
圖3 188例DILI患者列線圖模型的ROC曲線Figure 3 ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
圖4 188例DILI患者列線圖模型決策曲線Figure 4 Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
DILI患者臨床轉歸一般良好,經及時停藥和治療,多數患者在3個月內肝功能可以恢復正常[3-4,8-9]。然而,目前仍缺乏預測DILI患者臨床轉歸的特異性生物分子標志物。
研究[9]表明,發(fā)病時膽紅素升高、伴有肝細胞損傷的肝臟炎癥(相較于混合型或膽汁淤積型肝損傷)以及暴露于異煙肼、鹵烷和磺胺可能是影響DILI患者臨床轉歸的危險因素。美國藥物誘導肝損傷網絡的一項多中心、前瞻性、大規(guī)模隊列研究[10]結果表明,有膽管消失的DILI患者病死率約為19%,而無膽管消失的DILI患者病死率約為6.2%,需要肝移植的患者分別為8%和4%。韓國的一項回顧性研究[11]提示MELD評分和血紅蛋白水平是DILI患者短期(30天)不良結局的獨立危險因素。本研究中4例(2.13%)死亡的DILI患者臨床分型均為膽汁淤積型。因此,建議臨床工作中高度關注膽汁淤積型DILI患者,監(jiān)測各項指標,若患者病情逐步進展可考慮肝移植挽救生命。
列線圖模型包括診斷模型和預后模型,近年來廣泛應用于預測癌癥患者的預后。該模型通過整合患者的不同臨床變量,將預測模型簡化為對事件概率的單一數值估計,并將結果可視化,滿足研究者對生物學和臨床集成模型的需求,并實現(xiàn)對個體化醫(yī)療的驅動。
關于DILI患者臨床轉歸的研究較多,但研究結果各不相同,目前仍不能憑借某一種或某幾種因素預測DILI患者的臨床轉歸?;诖?,本研究構建了DILI患者臨床轉歸的列線圖模型。
本研究通過多元逐步Logistic回歸分析并結合臨床工作共篩選出8項變量構建列線圖模型。對列線圖模型中的每項變量進行賦分,將各項變量得分相加,應用總分預測個體臨床轉歸,分值越高,個體臨床轉歸越差。同時,對該預測模型進行內部驗證,結果顯示列線圖模型臨床校準度、效能、臨床價值均較佳,可以作為臨床醫(yī)生評估DILI患者臨床轉歸的工具之一。
本研究是回顧性研究,存在一定的局限性:(1)單中心回顧性研究;(2)樣本量較小,結果可能存在偏倚;(3)未進行外部驗證評估模型的準確性。為進一步尋找預測DILI患者臨床轉歸的特異性生物分子標志物,需開展前瞻性或回顧性多中心大型臨床研究進行深入探索,以進一步驗證本研究中列線圖模型的普及性,為臨床醫(yī)生快速、準確、便捷地判斷DILI患者臨床轉歸提供參考依據。
倫理學聲明:本研究方案于2021年6月8日經由哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院倫理委員會審批,批號:SYYLLBA202152。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明:王詩美負責設計論文框架,起草論文;李俊儒、王娜、崔瑩、陳巖、馬明明負責收集數據,調研整理文獻;靳帥負責統(tǒng)計學分析,繪制圖表;靳帥、王詩美負責論文修改;胡曉麗負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。王詩美和靳帥對本文貢獻等同,同為第一作者。