王詩美， 靳帥， 李俊儒， 王娜， 陳巖， 崔瑩， 馬明明， 胡曉麗

1 哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院 a.感染科， b.藥學部， 哈爾濱 150036

2 貴州醫(yī)科大學大健康學院， 貴陽 550025

藥物性肝損傷（DILI）是臨床上最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，可導致患者肝衰竭甚至死亡［1-4］。目前DILI的診斷仍屬于排他性診斷，需要結合患者藥物暴露史、因果關系以及肝活檢等綜合判斷，但肝活檢為有創(chuàng)性操作，患者對其接受度不同，缺乏肝臟病理結果顯著影響臨床醫(yī)生對DILI的診斷。

列線圖可以將復雜的統(tǒng)計學模型可視化呈現(xiàn)，目前廣泛應用于疾病預測診斷和預后［5-7］。本研究旨在分析DILI患者臨床轉歸的影響因素，構建列線圖評估DILI患者預后，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月—2022年12月哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院感染科收治的DILI患者的臨床資料。納入標準：（1）有明確藥物暴露史；（2）RUCAM量表評分≥6分。排除標準：排除其他原因致肝功能異常的肝病，包括病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝豆狀核變性、血色病等。DILI患者RUCAM量表評估、臨床分型、嚴重程度分級等根據(jù)《藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）》［4］。

1.2 臨床數(shù)據(jù) 收集患者的一般資料和實驗室數(shù)據(jù)。一般資料包括性別、年齡、BMI、住院天數(shù)、是否通過肝活檢進行DILI診斷、人工肝治療等；實驗室數(shù)據(jù)包括WBC、嗜酸性粒細胞計數(shù)（EO）、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、膽堿酯酶（ChE）、總膽汁酸（TBA）、TBil、DBil、Alb、Glo、前白蛋白（PA）、PT、PTA、INR、總IgE、IgA、IgM、IgG等。

1.3 DILI患者臨床轉歸判斷標準 根據(jù)DILI患者臨床轉歸情況分為兩組。（1）結局良好組：患者臨床癥狀、體征明顯好轉，并且在停用可疑藥物后的6個月內(nèi)肝損傷可恢復正常；（2）不良結局組：慢性DILI（DILI事件后的6個月或1年，肝生化指標仍未恢復至正?；蚧€水平）和死亡。

1.4 隨訪 通過查閱電子病歷及回訪電話對入組患者進行隨訪，觀察終點事件為患者肝功能、凝血功能等指標完全好轉；慢性DILI或死亡。隨訪截止時間為2023年2月。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件和R 4.1.2軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。通過單因素和多因素Logistic回歸分析篩選DILI患者臨床轉歸相關的獨立影響因素。繪制列線圖，并對模型進行內(nèi)部驗證和評估，部分缺失數(shù)據(jù)采用mice包進行多重插補。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入188例DILI患者，其中結局良好組116例，不良結局組42例，其中不良結局組中有4例死亡。兩組間一般資料比較結果顯示，肝活檢診斷DILI、臨床分型、嚴重程度分級、PLT、ALT、ChE、Alb、PA、PT、PTA以及INR差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 188例DILI患者的一般資料Table 1 General information of 188 patients with DILI

2.2 引起DILI的可疑藥物構成與種類 回顧188例DILI患者藥物暴露史，導致患者肝功能異常的可疑藥物構成與種類共有10類，排在首位的是傳統(tǒng)中藥（TCM）-天然藥（NM）-保健品（HP）-膳食補充劑（DS）（40.43%），其次為抗感染藥物（含抗結核藥物）（13.30%），排在第3位的是非甾體類抗炎藥（11.70%），具體詳見表2。

表2 188例DILI患者可疑藥物構成與種類Table 2 The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI

2.3 影響DILI患者臨床轉歸的單因素和多因素Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示，肝活檢診斷DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG與DILI患者不良結局相關（P值均＜0.05）（表3）。

表3 188例DILI患者臨床轉歸的影響因素分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI

多元逐步Logistic回歸對DILI患者臨床轉歸影響因素進行逐一篩選，建立最優(yōu)多元回歸模型篩選出8項變量，結果顯示肝活檢診斷DILI、臨床分型、ALT、PTA和IgM是DILI患者臨床轉歸的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

2.4 列線圖的建立和驗證 基于多元逐步Logistic回歸分析結果篩選出有統(tǒng)計學意義的5項變量納入列線圖。此外，盡管人工肝治療、ChE及TBil不是DILI患者預后的獨立影響因素，但結合臨床，考慮到人工肝治療可以顯著縮短重癥DILI患者的病程，ChE降低和TBil升高有助于判斷病情的嚴重程度，因此將人工肝治療、ChE和TBil亦納入列線圖模型。

8項變量根據(jù)回歸系數(shù)大小從上至下進行排列，貢獻程度逐漸增加（圖1）。模型中每個變量向上投射到第一行評分標尺進行賦分，將8項變量分值相加得到總分，最后通過總分預測患者臨床轉歸，分值越高，DILI患者不良結局的可能性越大。

圖1 188例DILI患者的列線圖模型Figure 1 Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

通過校準曲線對列線圖進行驗證，實際曲線接近理想曲線（圖2），表明該模型具有較好的臨床區(qū)分度和校準度。繪制列線圖模型的受試者工作特征曲線（ROC曲線），ROC曲線下面積為0.829（圖3），表明該模型具有較好的臨床鑒別能力。決策曲線分析表明該模型具有良好的臨床凈收益，臨床應用價值較好（圖4）。

圖2 188例DILI患者列線圖模型校準曲線Figure 2 Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

圖3 188例DILI患者列線圖模型的ROC曲線Figure 3 ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

圖4 188例DILI患者列線圖模型決策曲線Figure 4 Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI

3 討論

DILI患者臨床轉歸一般良好，經(jīng)及時停藥和治療，多數(shù)患者在3個月內(nèi)肝功能可以恢復正常［3-4，8-9］。然而，目前仍缺乏預測DILI患者臨床轉歸的特異性生物分子標志物。

研究［9］表明，發(fā)病時膽紅素升高、伴有肝細胞損傷的肝臟炎癥（相較于混合型或膽汁淤積型肝損傷）以及暴露于異煙肼、鹵烷和磺胺可能是影響DILI患者臨床轉歸的危險因素。美國藥物誘導肝損傷網(wǎng)絡的一項多中心、前瞻性、大規(guī)模隊列研究［10］結果表明，有膽管消失的DILI患者病死率約為19%，而無膽管消失的DILI患者病死率約為6.2%，需要肝移植的患者分別為8%和4%。韓國的一項回顧性研究［11］提示MELD評分和血紅蛋白水平是DILI患者短期（30天）不良結局的獨立危險因素。本研究中4例（2.13%）死亡的DILI患者臨床分型均為膽汁淤積型。因此，建議臨床工作中高度關注膽汁淤積型DILI患者，監(jiān)測各項指標，若患者病情逐步進展可考慮肝移植挽救生命。

列線圖模型包括診斷模型和預后模型，近年來廣泛應用于預測癌癥患者的預后。該模型通過整合患者的不同臨床變量，將預測模型簡化為對事件概率的單一數(shù)值估計，并將結果可視化，滿足研究者對生物學和臨床集成模型的需求，并實現(xiàn)對個體化醫(yī)療的驅動。

關于DILI患者臨床轉歸的研究較多，但研究結果各不相同，目前仍不能憑借某一種或某幾種因素預測DILI患者的臨床轉歸。基于此，本研究構建了DILI患者臨床轉歸的列線圖模型。

本研究通過多元逐步Logistic回歸分析并結合臨床工作共篩選出8項變量構建列線圖模型。對列線圖模型中的每項變量進行賦分，將各項變量得分相加，應用總分預測個體臨床轉歸，分值越高，個體臨床轉歸越差。同時，對該預測模型進行內(nèi)部驗證，結果顯示列線圖模型臨床校準度、效能、臨床價值均較佳，可以作為臨床醫(yī)生評估DILI患者臨床轉歸的工具之一。

本研究是回顧性研究，存在一定的局限性：（1）單中心回顧性研究；（2）樣本量較小，結果可能存在偏倚；（3）未進行外部驗證評估模型的準確性。為進一步尋找預測DILI患者臨床轉歸的特異性生物分子標志物，需開展前瞻性或回顧性多中心大型臨床研究進行深入探索，以進一步驗證本研究中列線圖模型的普及性，為臨床醫(yī)生快速、準確、便捷地判斷DILI患者臨床轉歸提供參考依據(jù)。

倫理學聲明：本研究方案于2021年6月8日經(jīng)由哈爾濱工業(yè)大學附屬黑龍江省醫(yī)院倫理委員會審批，批號：SYYLLBA202152。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王詩美負責設計論文框架，起草論文；李俊儒、王娜、崔瑩、陳巖、馬明明負責收集數(shù)據(jù)，調(diào)研整理文獻；靳帥負責統(tǒng)計學分析，繪制圖表；靳帥、王詩美負責論文修改；胡曉麗負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。王詩美和靳帥對本文貢獻等同，同為第一作者。