胡澤鑫， 李佳清， 李婉慈， 仲斌演， 張帥， 沈健， 朱曉黎

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科， 江蘇 蘇州 215000

肝癌是全球第六常見的癌癥，也是癌癥死亡的第三大病因。其中最常見的類型是肝細胞癌（HCC），占原發(fā)性肝癌的75%～85%，其5年生存率僅約18%［1］。因其發(fā)病隱匿，超過80%的患者在確診時就為中晚期，已無法行手術(shù)切除或消融達到根治。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中晚期HCC治療中應(yīng)用最廣泛的方法［2］。分子靶向治療（molecular targeted therapy，MTT）為晚期HCC一線治療方案，其與TACE相結(jié)合治療的有效性已被前臨床試驗及隨機對照研究證實［3-4］。2017年后多種免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）投入臨床應(yīng)用，改變了中晚期HCC的治療模式［5］，在聯(lián)合治療模式中，TACE可以發(fā)揮其將HCC免疫抑制性的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”的作用［6］，從而取得更好的免疫效果，因此TACE聯(lián)合靶免藥物可能具有更好的協(xié)同作用。2022年巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)更新后，TACE只作為小部分B期患者首選，這些患者無法行肝移植但保留門靜脈血流且可對腫瘤供血動脈超選［1］。而在中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）系統(tǒng)中，TACE為Ⅱb/Ⅲa期患者的首選治療方案［7］。目前有多項TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的試驗正在開展［8］，然而尚無針對CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者的隊列研究。本研究旨在探討CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者經(jīng)傾向性評分匹配（PSM）后，TACE一線聯(lián)合靶向及免疫藥物治療對比單純TACE治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性隊列研究，篩選2015年1月—2022年12月于本院接受TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療或單純TACE治療的連續(xù)隊列患者。納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）經(jīng)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［9］確診的HCC，CNLC分期為Ⅱb/Ⅲa期；（3）Child-Pugh評分≤7分，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分0或1分；（4）聯(lián)合組在TACE之前或之后的1個月內(nèi)開始使用MTT和ICI。排除標準：（1）同時接受放療或有其他全身系統(tǒng)治療史；（2）存在心肺、腎臟或凝血障礙、失代償性肝硬化等嚴重并發(fā)癥；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）既往免疫缺陷型疾病史或有器官移植史；（5）病史數(shù)據(jù)不完整。

1.2 按需TACE治療 根據(jù)患者意愿及腫瘤情況進行常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE）或載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）。栓塞后術(shù)中手推造影評估腫瘤染色情況判斷栓塞程度，栓塞完成后肝總動脈再次造影確認肝內(nèi)腫瘤染色基本消失為栓塞終點。腫瘤負荷較大或雙葉多發(fā)腫瘤分次進行TACE，此后根據(jù)增強CT或增強MR以及腫瘤指標的復(fù)查結(jié)果，評估是否需要再次行TACE。

1.3 靶免治療 按照藥物說明中標準劑量用藥。貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（T+A方案）：貝伐珠單抗15 mg/kg（羅氏，瑞士），阿替利珠單抗1 200 mg（羅氏，瑞士），同天靜脈輸注，每3周用藥。貝伐珠單抗+信迪利單抗（雙達方案）：貝伐珠單抗15 mg/kg（信達，中國），信迪利單抗200 mg（信達，中國），同天靜脈輸注，每3周用藥。阿帕替尼+卡瑞麗珠單抗（雙艾方案）：阿帕替尼0.25 g/次（恒瑞，中國），1次/d，卡瑞麗珠單抗200 mg（恒瑞，中國），靜脈輸注，每3周用藥。靶向藥物：索拉非尼0.4 g/次（拜爾，德國），2次/d；侖伐替尼8 mg/次（體質(zhì)量≤60 kg）（默沙東，美國），12 mg/次（體質(zhì)量＞60 kg），1次/d?？诜邢蛩幬锘颊呙?周靜脈用藥（根據(jù)患者經(jīng)濟情況選擇卡瑞麗珠單抗或信迪利單抗），200 mg/次。根據(jù)毒性和疾病情況，對藥物進行減量或停藥。當疾病進展時，根據(jù)患者的疾病情況和意愿，系統(tǒng)治療藥物更換指南推薦二線藥物。

1.4 隨訪 入組患者均規(guī)律隨訪。首次TACE治療后30～40 d行增強MR/CT及實驗室檢查評估，實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、血清甲胎蛋白（AFP）等。此后聯(lián)合組每3周進行入院靜脈用藥并復(fù)查相關(guān)實驗室檢查，每3個月行影像學(xué)復(fù)查。單純TACE組每3個月門診行影像學(xué)及實驗室檢查。如肝內(nèi)仍存在明顯活性病灶或新發(fā)病灶，則再次行TACE治療。本研究末次隨訪時間為2023年6月。

1.5 研究終點及評估標準 本研究的主要研究終點為總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progressionfree survival，PFS）、治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse event，TRAE）。OS定義為從首次治療起至患者死亡的時間；PFS定義為從首次治療開始到第1次評估為疾病進展（progressive disease，PD）或死亡的時間；TRAE根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部通用的《常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版》［10］進行評估，嚴重不良反應(yīng)定義為Ⅲ～Ⅳ級。次要研究終點為客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR定義為該組從首次治療至隨訪結(jié)束療效評價出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者比例；DCR定義為該組從首次治療至隨訪結(jié)束療效評價出現(xiàn)CR、PR或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者比例。評估標準依據(jù)mRECIST［11］腫瘤反應(yīng)進行評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計分析均采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。為了解決兩組之間潛在的混雜因素，使用1∶1最近鄰匹配方法進行PSM分析，寬度為0.03。PSM通過Logistic回歸模型估計，模型中包括以下變量：年齡、性別、病因、體力狀態(tài)評分、Child-Pugh分級、ALBI分級、CNLC分期、腫瘤最大徑、是否存在主干癌栓等。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布的以表示，兩組間比較采用成組t檢驗，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法對生存時間進行估計并計算95%CI，采用Log-rank檢驗對兩組中位OS以及PFS進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究期間共198例TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療或單純TACE治療的患者篩選進入本研究，根據(jù)納排標準，最終入組178例，其中聯(lián)合組62例，單純TACE組116例。在進行PSM之前，兩組在腫瘤分布、體力狀態(tài)評分、ALBI分級上存在統(tǒng)計學(xué)差異（P值均＜0.05）。在1∶1比例的匹配后，研究隊列中仍有100例患者，每組各50例，兩組之間的基線參數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P值均＞0.05）。截至2023年6月1日，入組患者的中位隨訪時間為21.6個月（17.5～25.7個月），兩組患者基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

2.2 療效對比 截至最后1次隨訪，根據(jù)mRECIST標準，聯(lián)合組有14例患者達到了CR，28例患者PR，5例患者SD、ORR和DCR分別為84%和94%；單純TACE組CR、PR、SD的患者分別為5例、24例、11例，ORR、DCR分別為58%和80%。兩組ORR（χ2=8.2，P＜0.05）及DCR（χ2=4.3，P＜0.05）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。使用Kaplan-Meier法對生存時間進行估計，聯(lián)合組中位OS為30.1個月（95%CI：21.9～38.3），單純TACE組為14.5個月（95%CI：11.0～18.0），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.8，P＜0.001）；聯(lián)合組中位PFS為10.3個月（95%CI：8.8～11.8），單純TACE組為7.1個月（95%CI：5.8～8.4），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.4，P＜0.001）（圖1）。聯(lián)合組中位TACE治療次數(shù)為2（1～3）次，單純TACE組中位治療次數(shù)為3（2～6）次，聯(lián)合組死亡26例（52%），單純TACE組死亡46例（92%）。

圖1 兩組OS曲線比較Figure 1 Survival curve comparison between the two groups

表2 兩組治療效果比較Table 2 Comparison of treatment outcomes between the two groups

2.3 不良反應(yīng)對比 截至最后1次隨訪，聯(lián)合組TARE發(fā)生率為92%（46/50），嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為24%（12/50），與系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為14%（7/50）。其中最常見的為栓塞后綜合征43例，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等，及時對癥處理后均得以恢復(fù)。靶向免疫藥物中最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征15例，其中1例因癥狀較重停止口服靶向藥，并在對癥治療2周后好轉(zhuǎn)；1例患者在免疫治療后發(fā)生免疫性心肌炎，激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)；1例患者在免疫治療后發(fā)生視力下降，經(jīng)會診考慮為免疫治療所致葡萄膜炎，停用免疫治療并使用激素沖擊治療，3周后好轉(zhuǎn)。單純TACE組TARE發(fā)生率為94%（47/50），嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為16%（8/50）。兩組發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.317），且均未觀察到不良反應(yīng)所致的死亡（表3）。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of adverse events occurrence between the two groups

3 討論

本研究表明，在CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者中，TACE一線聯(lián)合靶向及免疫藥物比行單純TACE治療顯著改善了患者的中位OS（30.1個月 vs 14.5個月）、中位PFS（10.3個月 vs 7.1個月）、ORR（84% vs 58%）和DCR（94% vs 80%）；聯(lián)合治療組CR達14例，單純TACE組CR僅5例。6例患者在首次TACE后進行3個周期靶免治療后就出現(xiàn)了腫瘤完全失活以及腫瘤標志物的下降，其中1例患者在聯(lián)合治療后達到外科切除標準并接受了腫瘤切除治療。聯(lián)合治療組首次TACE后通過周期性的靶免藥物治療控制病灶，減少了后續(xù)的TACE治療，因此中位TACE次數(shù)少于單純TACE組，能較好地保護患者的肝功能。

對比CHANCE001研究［12］結(jié)果，本研究展示出了更為良好的OS和ORR，可能是由于前者納入了更多BCLC C期的患者，其中33%的患者存在遠處轉(zhuǎn)移，這部分患者在治療中可能相對更容易發(fā)生進展、預(yù)后更差，而此類患者根據(jù)CNLC分期為Ⅲb期患者，本研究未納入。在IMbrave150、OREINT-32等［13-14］試驗顯示免疫聯(lián)合抗血管生成的系統(tǒng)治療對晚期HCC患者的有效性后，BCLC與CNLC分期系統(tǒng)均推薦存在遠處轉(zhuǎn)移的患者首選靶向及免疫藥物聯(lián)合的系統(tǒng)治療。本研究與IMbrave150研究（ORR：32%）以及Keynote 524研究［15］結(jié)果相比（ORR：46%），聯(lián)合治療組中存在血管侵犯的患者（22例）也展示了更為良好的治療效果（CR：4例，PR：15例），可能是由于在靶免聯(lián)合的基礎(chǔ)上同時進行了TACE，可快速降低腫瘤負荷，且TACE與MTT和ICI治療之間存在潛在的協(xié)同作用。一方面，MTT通過選擇性地作用于腫瘤細胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體的ATP結(jié)合位點，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的遷移和增殖［16-17］，一定程度上可以減弱因TACE術(shù)后病灶缺氧所致的腫瘤細胞VEGF表達升高；另一方面，TACE術(shù)后腫瘤組織壞死，減少了免疫抑制因子的釋放從而減弱腫瘤對免疫功能的抑制，同時腫瘤抗原暴露激活機體抗腫瘤免疫，壞死的腫瘤組織還可通過改變外周免疫細胞表型來激活全身免疫反應(yīng)，此種全身免疫反應(yīng)可能被ICI進一步放大［18-19］。

本研究中聯(lián)合組與單純TACE組發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合組中系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為14%，這與CHANCE001（15.8%）研究［12］結(jié)果相近，但遠低于IMbrave150等研究結(jié)果。本研究中有1例患者因使用信迪利單抗而產(chǎn)生視力下降，視物模糊，在經(jīng)多學(xué)科會診后考慮為免疫相關(guān)性葡萄膜炎，在激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)。雖然所有發(fā)生的不良反應(yīng)均在對癥治療后得到控制，但是由于免疫治療的加入增加了不良反應(yīng)的復(fù)雜性，因此早期識別免疫相關(guān)不良反應(yīng)對患者能否獲得良好療效具有重要意義［20-21］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性隊列研究，樣本量較小，可能會存在一定的選擇偏倚；其次，因系統(tǒng)治療的加入，近年同時期單純TACE的病例數(shù)較少，因此需納入較早時期的病例，而此時期腫瘤進展后二線治療選擇有限，一定程度上影響了單純TACE組最終的預(yù)后。

綜上所述，本研究的初步結(jié)果表明，TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療HCC患者療效確切，且不良事件可控，為臨床上CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者在TACE治療的同時結(jié)合系統(tǒng)治療提供了一定的證據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年6月1日經(jīng)由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，批號：（2023）-299。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：胡澤鑫負責數(shù)據(jù)收集整理并撰寫論文；李佳清負責文獻收集；李婉慈、仲斌演、張帥、沈健參與論文修改；朱曉黎負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。