黃云義， 時(shí)克， 王憲波

1 南陽市中心醫(yī)院中醫(yī)科， 河南 南陽 473000

2 北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是肝硬化失代償期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為一系列輕重程度不同的神經(jīng)精神異常［1］。近年來研究［2］顯示，在住院患者中，30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后的患者發(fā)生過HE。肝硬化HE患者1年內(nèi)病死率在64%～85%［3-4］。HE不僅與患者生存率降低相關(guān)，也是跌倒、意外事故及頻繁住院的常見原因［5-6］。因此，探究肝硬化并發(fā)HE患者臨床特征及預(yù)后相關(guān)的影響因素，對評估病情、早期干預(yù)以及改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取北京地壇醫(yī)院2008年1月—2018年4月住院診斷為乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE的患者。通過電話及電子隨訪系統(tǒng)獲得患者自入院之日起30天內(nèi)的結(jié)局，根據(jù)隨訪結(jié)局分為生存組和死亡組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙型肝炎肝硬化：內(nèi)鏡下食管靜脈曲張，排除非肝硬化門靜脈高壓；或滿足以下3個(gè)條件中的2個(gè)：超聲、CT或MRI顯示肝硬化；PLT＜100×109/L，無其他原因；血清Alb＜35.0 g/L，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.3，或凝血酶原時(shí)間延長＞3 s［7］。HE的診斷依據(jù)2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》［8］。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者；（2）年齡＞18歲；（3）基線數(shù)據(jù)齊全；（4）隨訪滿30天。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝癌或其他部位惡性腫瘤；（2）肝移植后或擬行肝移植術(shù)患者；（3）排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等。

1.4 數(shù)據(jù)收集及結(jié)局指標(biāo) 收集患者的年齡、性別、既往史、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、腹部影像學(xué)資料，并計(jì)算MELD評分；記錄患者30天內(nèi)生存情況。MELD評分計(jì)算公式：3.8×ln［膽紅素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天內(nèi)預(yù)后的影響因素。使用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）評價(jià)結(jié)局指標(biāo)的預(yù)后評估性能，使用X-tile軟件判定最佳cut-off值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者616例，其中男485例，女131例；年齡23～82歲，中位年齡52歲；30天內(nèi)死亡128例（20.78%），其中男96例，女32例，中位年齡54歲，中位生存時(shí)間10天。兩組患者的年齡、是否合并自發(fā)性腹膜炎（SBP）、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、INR、鈉（Na+）、肌酐、MELD評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存組與死亡組患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients in the survival and death groups

2.2 乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天預(yù)后影響因素Cox單因素回歸分析顯示，年齡、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NE）、Na+、NLR、Hb、INR、肌酐、NH3、MELD評分是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。將單因素分析有意義指標(biāo)納入Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡（HR=1.029，P＜0.001）、NLR（HR=1.036，P=0.001）、MELD評分（HR=1.118，P＜0.001）是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 患者30天內(nèi)預(yù)后影響因素的Cox回歸分析Table 2 Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days

年齡、NLR、MELD評分預(yù)測乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天預(yù)后的AUC分別為0.562（95%CI：0.505～0.619，P=0.03）、0.710（95%CI：0.662～0.759，P＜0.001）、0.819（95%CI：0.774～0.864，P＜0.001）（圖1）。

圖1 年齡、NLR、MELD評分預(yù)測30天預(yù)后的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age，NLR and MELD score

2.3 MELD評分及NLR與30天內(nèi)預(yù)后的關(guān)系 X-tile軟件分析結(jié)果顯示，MELD評分、NLR的最佳界值（cut-off值）分別為20和4。根據(jù)cut-off值將MELD評分、NLR轉(zhuǎn)化為分類變量：MELD評分≥20分與MELD評分＜20分、NLR≥4與NLR＜4。根據(jù)患者30天內(nèi)的預(yù)后情況繪制散點(diǎn)圖（圖2），結(jié)果顯示，30天內(nèi)死亡患者主要為MELD評分≥20分且NLR≥4，死亡患者占比62.5%（80/128），30天內(nèi)病死率為57.1%（80/140）；MELD評分＜20分且NLR＜4患者30天內(nèi)的病死率最低（3.9%，9/232）。

圖2 MELD評分及NLR散點(diǎn)圖Figure 2 MELD scores and NLR scatter plot

3 討論

HE是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征［8］，不僅影響肝硬化患者的死亡率、跌倒事件與交通事故的發(fā)生率，也是肝硬化患者住院和再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5-6］。研究［9］顯示，HE發(fā)生后，神經(jīng)損傷持續(xù)存在，患者再次發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，對高危HE患者進(jìn)行早期評估是提高生存時(shí)間、改善預(yù)后及保障醫(yī)療資源合理分配的重要措施。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、MELD評分及NLR是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，MELD評分包含肌酐、INR、TBil三個(gè)客觀變量。研究［10］報(bào)道MELD評分可用于預(yù)測HE的早期復(fù)發(fā)，但并未明確MELD評分的界值。本研究發(fā)現(xiàn)，MELD評分≥20分時(shí)，乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者30天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)關(guān)于SBP患者預(yù)后的研究［11］發(fā)現(xiàn)，MELD評分≥21分時(shí)，肝硬化合并SBP患者30天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這與本研究MELD評分的界值基本一致。另外，本研究中MELD評分單獨(dú)預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并HE患者30天死亡的AUC為0.818，表明其對乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者的短期生存的預(yù)測價(jià)值良好。

研究［12］表明，NLR可作為感染、敗血癥、中風(fēng)、心血管疾病及癌癥患者預(yù)后不良的預(yù)測因子。本課題組的另一項(xiàng)研究［13］發(fā)現(xiàn)，肝硬化HE患者不同水平NLR與30天死亡密切相關(guān)，且NLR升高是肝硬化HE患者30天預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)論在本研究中再次證實(shí)。本研究中，死亡組患者WBC、NE、NLR水平較生存組明顯升高。MELD評分與NLR是本研究中的兩個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，分層分析顯示，MELD評分≥20分且NLR≥4時(shí)，HE患者30天內(nèi)的病死率較高，可達(dá)到57.1%；當(dāng)MELD評分＜20分且NLR＜4時(shí)患者30天內(nèi)的病死率僅為3.9%。因此，上述指標(biāo)有助于臨床篩選高?；颊?，及時(shí)采取積極措施進(jìn)行治療。

綜上，年齡、MELD評分及NLR是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者短期預(yù)后的獨(dú)立影響因素，MELD評分≥20分、NLR≥4的患者30天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

倫理學(xué)聲明：本研究于2021年3月10日經(jīng)北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號：京地倫研字（2021）第（002）-01號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃云義負(fù)責(zé)收集資料，撰寫論文；時(shí)克負(fù)責(zé)修改論文；王憲波負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)監(jiān)督。