宋佳亮,蔣英杰,孔瑞娜,蔡 青,高 潔

(海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院 a.康復(fù)醫(yī)學(xué)與理療科;b.病理科;c.風(fēng)濕免疫科,上海 200433)

近年來(lái),lgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)作為一組纖維炎癥性自體免疫性疾病而被大家所關(guān)注。臨床上常常表現(xiàn)為顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶[1],但合并IgE和嗜酸粒細(xì)胞升高的較少見(jiàn)?，F(xiàn)將我院收治的1例以IgE和嗜酸粒細(xì)胞升高伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)的IgG4-RD報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者,男,24歲,因“雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大2年余”于2021年7月25日收入我院風(fēng)濕免疫科。2年余前,患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)腹股溝腫物,無(wú)發(fā)熱及疼痛,未予治療。期間出現(xiàn)間斷鼻塞,流清水樣涕,陣發(fā)性打噴嚏,到我院耳鼻喉科就診,診斷“過(guò)敏性鼻炎”。半年前出現(xiàn)尿道分泌物增多,為液性白色分泌物,無(wú)尿頻、尿急、尿痛癥狀,到我院泌尿外科就診,尿道分泌物檢查顯示無(wú)細(xì)菌、淋球菌、支原體、衣原體等生長(zhǎng)。近半年來(lái)自覺(jué)腹股溝腫塊逐漸增大,我院行超聲示:右側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。至我院整形外科就診,于2021年7月2日行腹壁腫物切除術(shù),術(shù)后病理:考慮IgG4相關(guān)疾病。遂收入風(fēng)濕免疫科。患者既往無(wú)過(guò)敏史,無(wú)不潔性生活史。查體:雙頜下各觸及一個(gè)1 cm × 1 cm大小淋巴結(jié),雙側(cè)腹股溝各觸及一個(gè)2 cm × 1cm大小淋巴結(jié),質(zhì)硬,活動(dòng)度可,無(wú)觸痛,淋巴結(jié)局部無(wú)紅腫、潰瘍。生殖器見(jiàn)陰莖頭部斑塊狀紅色皮疹。輔助檢查:嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.72×109/L(0.02～0.52×109/L),嗜酸粒細(xì)胞比例8.7%(0.4%～8%),IgE 4560 IU/ml(<165 IU/ml),IgG4 3.38 g/L(0.03～2 g/L),補(bǔ)體C3 0.74 g/L(0.79～1.52 g/L),IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C4、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子均正常,自身抗體見(jiàn)抗線粒體M2抗體弱陽(yáng)性,其余均陰性。白介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子-α均正常,淋巴細(xì)胞亞群正常,結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)正常,傳染病四項(xiàng)均陰性,血過(guò)敏原檢測(cè)示:蛋清/蛋黃 重敏;ts20樹(shù)組合(柳/楊樹(shù)/榆樹(shù)/)陽(yáng)性(++)。淺表淋巴結(jié)超聲示:雙側(cè)頸部、腋窩、腮腺區(qū)、頜下區(qū)淋巴結(jié)增大。胸部CT平掃示多發(fā)結(jié)節(jié)。鼻竇CT增強(qiáng)示:雙側(cè)上頜竇、篩竇、左側(cè)蝶竇炎癥;左側(cè)下鼻甲肥厚,雙側(cè)上頜竇、左側(cè)蝶竇囊腫。骨髓穿刺涂片見(jiàn)正常骨髓象。右腹股溝淋巴結(jié)病理:淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在,包膜無(wú)明顯增厚,淋巴竇部分消失。淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)明顯擴(kuò)大,淋巴濾泡顯著增生,生發(fā)中心略縮小,個(gè)別可見(jiàn)星空現(xiàn)象,生發(fā)中心散在或灶性分布大量成熟漿細(xì)胞,并伴嗜伊紅物質(zhì)沉積。淋巴結(jié)套區(qū)及邊緣區(qū)清楚,無(wú)明顯增厚,淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)輕度擴(kuò)大,其間可見(jiàn)不等量成熟漿細(xì)胞,并可見(jiàn)多灶性成熟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),副皮質(zhì)區(qū)小血管增生較明顯,未見(jiàn)明確壞死。免疫組化:漿細(xì)胞呈MUM1(+),CD38(+), IgG(+),IgG4(+),>100個(gè)/HPF,IgG4/IgG>50%,見(jiàn)圖1。EBER1/2原位雜交(-);IG基因未發(fā)單克隆性重排。病理考慮(右腹股溝淋巴結(jié))IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)炎,伴嗜酸粒細(xì)胞增多,不排除合并kimura病可能,請(qǐng)進(jìn)一步結(jié)合血IgG4水平與嗜酸粒細(xì)胞水平。結(jié)合臨床表現(xiàn)、血IgG4檢驗(yàn)、病理結(jié)果,診斷為IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)病。治療方案:給予強(qiáng)的松20 mg 1次/日,枸櫞酸托法替布片5 mg, 2次/日,以及保胃、補(bǔ)鈣治療,患者順利出院。強(qiáng)的松每個(gè)月減5 mg。1個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)提示嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞比例恢復(fù)正常,補(bǔ)體C3恢復(fù)正常,IgE 2417 IU/ml,IgG4 1.71 g/L,淋巴結(jié)超聲提示雙側(cè)頸部、腋窩、腮腺區(qū)、頜下區(qū)無(wú)淋巴結(jié)腫大。枸櫞酸托法替布片改為5 mg 1次/日。4個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)、補(bǔ)體、淋巴結(jié)超聲無(wú)異常,IgE 438 IU/ml,IgG4 0.95 g/L,尿道分泌物和陰莖部皮疹消失,停用強(qiáng)的松、枸櫞酸托法替布片。隨訪1年,患者未再出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大,過(guò)敏性鼻炎無(wú)發(fā)作,血常規(guī)和IgG4均正常,IgE輕度偏高。

圖1 右腹股溝淋巴結(jié)病理 a～b. 淋巴濾泡顯著增生,生發(fā)中心散在或灶性分布大量成熟漿細(xì)胞,副皮質(zhì)區(qū)部分血管擴(kuò)張,可見(jiàn)不等量成熟漿細(xì)胞,并可見(jiàn)多灶性成熟嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×100;×400);c. IgG4陽(yáng)性(IHC,×100)

2 討 論

IgG4-RD臨床表現(xiàn)多樣,可累及幾乎全身各個(gè)器官,主要為持續(xù)免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生不可逆的纖維化和占位性病變,導(dǎo)致器官功能障礙。結(jié)合2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn),該病例診斷明確,其顯著的IgE和嗜酸粒細(xì)胞升高的臨床特征,在IgG4-RD表型中不多見(jiàn),但近期研究發(fā)現(xiàn)IgE和嗜酸性粒細(xì)胞在IgG4-RD中發(fā)揮了重要作用。

一項(xiàng)國(guó)內(nèi)大型回顧性研究探討了血清IgE水平在IgG4-RD臨床特征和預(yù)后中的作用,該研究納入IgG4-RD患者459例,入組患者近一半有過(guò)敏性疾病史,特別是過(guò)敏性鼻炎[2]。結(jié)果顯示基線時(shí)血清IgE水平高的IgG4-RD患者有更高的疾病活動(dòng)性,血清IgE水平與血清IgG4水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān),基線時(shí)高IgE水平與疾病復(fù)發(fā)相關(guān),嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制似乎可以解釋這種現(xiàn)象。B細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T, Tfh)在IgG4-RD發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。Tfh免疫反應(yīng)是產(chǎn)生IgG4和IgE的關(guān)鍵途徑[3-4]。Akiyama等[5]報(bào)道,Tfh細(xì)胞釋放的IL-4和IL-21可增加IgG4-RD患者的IgG到IgG4類別轉(zhuǎn)換,并誘導(dǎo)漿母細(xì)胞分化和IgG4產(chǎn)生。IL-4還可促進(jìn)B細(xì)胞中IgG1/IgE類別轉(zhuǎn)換[6]。

一項(xiàng)對(duì)48例IgG4-RD患者進(jìn)行的前瞻性研究顯示,38%的IgG4-RD患者檢測(cè)到外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多,而健康對(duì)照組為9%,在86%的IgG4-RD患者的淋巴樣、膽道和胰腺組織樣本中還觀察到嗜酸性粒細(xì)胞增多[7],血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清IgG4水平呈正相關(guān)。Wang等[8]發(fā)現(xiàn),患有淚腺炎和涎腺炎的患者更常表現(xiàn)為血嗜酸性粒細(xì)胞升高,血清IgG4水平更高。Wang等[9]對(duì)403名IgG4-RD患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)男性與女性相比,其外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和IgG4水平更高。另一項(xiàng)研究顯示,嗜酸性粒細(xì)胞增多、較高的基線應(yīng)答指數(shù)、有5個(gè)或更多器官受累和淚腺炎是糖皮質(zhì)激素單藥治療誘導(dǎo)緩解失敗的危險(xiǎn)因素[10]。這些證據(jù)表明了嗜酸性粒細(xì)胞增多在IgG4-RD中的重要性。嗜酸性粒細(xì)胞可能在IgG4-RD免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的招募和激活、促進(jìn)抗原呈遞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的存活、組織重塑和纖維化中發(fā)揮作用。嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性炎癥介質(zhì),如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、血小板衍生生長(zhǎng)因子和IL-13,招募和激活M2巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致組織器官纖維炎癥浸潤(rùn)[11]。

2021年發(fā)表的《IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)》建議對(duì)無(wú)癥狀且發(fā)展緩慢的淺表 器官受累,如IgG4相關(guān)性淚腺炎、頜下腺炎、淋巴結(jié)腫大,可暫不治療,采取“觀察等待”的策略,密切觀察[12]。但共識(shí)同時(shí)指出,與未接受治療者相比,治療會(huì)使IgG4-RD患者更快和更完全地緩解,更少出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥或復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素是IgG4-RD誘導(dǎo)緩解的一線藥物,推薦起始用量潑尼松30～40 mg/d,根據(jù)患者情況適當(dāng)調(diào)整。但50%患者在糖皮質(zhì)激素減量或停藥過(guò)程中會(huì)復(fù)發(fā),且長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。故常需要改善病情的抗風(fēng)濕藥物來(lái)維持緩解。隨著人們對(duì)IgG4-RD發(fā)病機(jī)制深入研究,靶向治療成為一種新的有前景的治療方法。Khan等[13]認(rèn)為,由于IgG4-RD的病理過(guò)程幾乎可以涉及體內(nèi)的任何組織,因此持續(xù)的細(xì)胞反應(yīng)很可能有廣泛的細(xì)胞因子信號(hào)參與。Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)信號(hào)通路與炎癥及多種自身免疫性疾病發(fā)病有關(guān)。Schwartz等[14]發(fā)現(xiàn)IgG4-RD中的CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13,通過(guò)JAK1/JAK3或Tyk2/JAK3與下游STAT6的信號(hào)傳遞,可能會(huì)導(dǎo)致慢性組織炎癥和纖維化,這意味著JAK抑制劑可能對(duì)控制IgG4-RD組織炎癥和預(yù)防纖維化有用。Xia等[15]發(fā)現(xiàn)在IgG4-RD患者的血液循環(huán)中,CD28-細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T cell,CTL)水平升高,IL-7可顯著促進(jìn)CD28-CTL的擴(kuò)增。而用JAK抑制劑托法替布阻斷IL-7信號(hào)通路可以抑制CD28-CTL的擴(kuò)增,這表明托法替布可能對(duì)IgG4-RD有潛在的治療作用。Lu等[16]發(fā)現(xiàn)IgG4-RD患者血漿胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)水平升高,TSLP與B細(xì)胞上的受體TSLPR和IL7Ra結(jié)合,激活JAK-STAT信號(hào)通路,促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和IgG4抗體的分泌?；罨腂細(xì)胞上調(diào)OX40L的表達(dá),增強(qiáng)Tfh細(xì)胞的分化。JAK抑制劑可能是恢復(fù)IgG4-RD中B細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種潛在方法。該患者淋巴結(jié)進(jìn)行性增大,合并過(guò)敏性鼻炎,鼻竇炎,以及肺部結(jié)節(jié)等這些傾向于IgG-RD導(dǎo)致的癥狀,仍建議患者進(jìn)行治療,給予強(qiáng)的松20 mg/日劑量。結(jié)合研究報(bào)道,征得患者同意,聯(lián)用JAK抑制劑托法替布進(jìn)行治療。在患者病情緩解后,強(qiáng)的松和托法替布都快速減量停用,期間未發(fā)生不良反應(yīng)。雖然該病例應(yīng)用激素聯(lián)合托法替布治療取得了不錯(cuò)的療效,但托法替布能否廣泛應(yīng)用于IgG4-RD,或者哪一類型的IgG4-RD效果更好,仍需要大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。