崔蘭丹,楊春燕

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 急診重癥醫(yī)學(xué)科,昆明 云南 650101)

膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙,應(yīng)及時使用抗生素、液體復(fù)蘇和多器官支持治療[1]。膿毒癥發(fā)病率雖逐漸下降,但死亡率仍較高。2017年,全球膿毒癥死亡率為22.5%,約占全球死亡人數(shù)20%[2]。膿毒癥不僅導(dǎo)致器官功能障礙,還會引起一系列內(nèi)分泌和代謝損害。膿毒癥3.0定義的提出,首次表明了全身動態(tài)平衡紊亂的重要性,其失調(diào)在內(nèi)分泌系統(tǒng)中反應(yīng)明顯,下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis,HPT)、促生長軸和下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)等自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)激素軸的調(diào)控在其中起重要作用。HPT軸的內(nèi)分泌激素變化是最先可測的,急性重度炎癥會損害HPT功能。隨著膿毒癥的進(jìn)展,甲狀腺激素(thyroid hormones,THs)水平可發(fā)生變化,臨床上將這種無伴隨甲狀腺疾病的血清THs水平的變化稱為非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其會促進(jìn)膿毒癥多器官功能障礙[3-5]。本文就THs的概念、膿毒癥患者THs的變化特點(diǎn)及機(jī)制,THs與膿毒癥的器官功能及應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

1 血清THs的概念

甲狀腺濾泡細(xì)胞產(chǎn)生甲狀腺球蛋白,其中酪氨酸分子經(jīng)碘化后形成二碘酪氨酸 (diiodotyrosine,T2),隨后偶聯(lián)形成甲狀腺素(thyroxine,T4)和三碘甲狀腺原氨酸 (triiodothyronine,T3),二者組成THs。人類甲狀腺主要分泌T4,而T3主要來自T4在外周組織的脫碘活化,小部分來自甲狀腺分泌。T3的生物活性是T4的10倍[6]。THs分泌受HPT軸調(diào)控,促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)由下丘腦分泌,刺激垂體釋放促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH),進(jìn)而驅(qū)動甲狀腺產(chǎn)生和分泌THs,而全身THs水平的穩(wěn)態(tài)是通過對下丘腦和垂體的負(fù)反饋實(shí)現(xiàn)的[7]。當(dāng)饑餓、急性應(yīng)激、感染、手術(shù)及創(chuàng)傷等累及不同系統(tǒng)和器官時[8],使HPT軸紊亂,上述穩(wěn)態(tài)被打破,表現(xiàn)為THs的缺乏或過量。

1.1THs轉(zhuǎn)運(yùn)體 2004年,發(fā)現(xiàn)了幾種可主動介導(dǎo)細(xì)胞攝取THs的轉(zhuǎn)運(yùn)體(TH transporters,THTs),其中,單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(monocarboxylate transporter 8,MCT8)由于其對THs、MCT10、大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(large neutral amino acid transporters,LAT)及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多肽(organic anion transporter polypeptides,OATPs)等也是目前已知的THTs。THTs可控制THs的流入和流出,對THs表現(xiàn)出不同的親和力,如MCT8以相似的效率轉(zhuǎn)運(yùn)T4和T3,且在甲狀腺分泌THs中發(fā)揮重要作用;LAT對T2表現(xiàn)出更高的親和力;OATPs則優(yōu)先將T3轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞中[7]。此外,MCT8和OATPs還對大腦中THs活動的調(diào)節(jié)及大腦發(fā)育至關(guān)重要[9]。

1.2THs脫碘酶 在目標(biāo)組織或細(xì)胞內(nèi),局部THs的濃度由不同脫碘酶(TH deiodinases,DIOs)調(diào)節(jié)。DIOs是一組含硒半胱氨酸的酶,可從THs的內(nèi)環(huán)或外環(huán)去除碘原子,包括催化內(nèi)外環(huán)脫碘的1型DIOs(DIO1)、僅催化外環(huán)脫碘的2型DIOs(DIO2)和僅催化內(nèi)環(huán)單脫碘的3型DIOs(DIO3)。DIO1和DIO2可催化T4轉(zhuǎn)化為T3,而DIO2的效率更高。DIO3可分別將T4和T3轉(zhuǎn)化為反向T3(reverse-T3,rT3)和T2,從而滅活THs[7, 9]。DIOs活性的平衡決定了T3在細(xì)胞內(nèi)的可用性,且THs也可直接調(diào)節(jié)DIOs的表達(dá),如T3驅(qū)動DIO1和DIO3表達(dá),T3和T4分別下調(diào)DIO2 mRNA的表達(dá)和活性。此外,DIOs活性的變化和表達(dá)會受到疾病嚴(yán)重程度和持續(xù)時間的影響,在不同器官和組織中的變化不同。

1.3THs受體 細(xì)胞內(nèi)THs的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由不同受體(TH receptor,THR)介導(dǎo),THR與TH反應(yīng)元件相關(guān),充當(dāng)配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子并發(fā)揮雙重作用模式,介導(dǎo)經(jīng)典與非經(jīng)典TH信號級聯(lián), 與細(xì)胞增殖、代謝或遷移等密切相關(guān)[7, 10]。與T3結(jié)合的THR有THRα1、THRβ1及THRβ2。這些THR在調(diào)節(jié)外周組織中TH的靶基因方面很重要,并在不同的器官中表達(dá)不同。由配體結(jié)合的THR可介導(dǎo)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)或細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal-regulated kinase,ERK)通路,從而激活快速細(xì)胞溶質(zhì)信號級聯(lián),當(dāng)THs與整聯(lián)蛋白αVβ3結(jié)合并相互作用時,可通過PI3K或ERK啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。

2 膿毒癥患者THs的變化特點(diǎn)

20世紀(jì)70年代,有報道[9, 12]提出, 膿毒癥發(fā)生非甲狀腺病態(tài)綜合征(nonthyroidal illness syndrome, NTIS)是常見的,根據(jù)血液中THs水平可分為低T3型、高T4型和低T3、T4型,其中以低T3型多見。具體表現(xiàn)為:血清總T3(total T3,TT3)、游離T3(free T3,FT3)下降;總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)、游離T4(free T4,FT4)和TSH正?；蛳陆?rT3水平升高,又被稱為低T3綜合征(low T3 syndrome)、正常甲狀腺病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome,ESS)、病態(tài)正常甲狀腺功能綜合征(sick euthyroid syndrome,SES)。研究[13-14]表明,住院危重患者NTIS發(fā)生率達(dá)70%;意大利兩次流行的新型冠狀病毒,NTIS發(fā)生率約為60%,而成人膿毒癥NTIS的發(fā)生率達(dá)67%[15]。

膿毒癥早期急性階段和晚期慢性階段的內(nèi)分泌和代謝變化是不同的。急性期,由于外周激素代謝變化,循環(huán)中的T3開始下降,rT3相應(yīng)增加,最終T4下降,TSH不變或增加或減少;慢性期,T3、T4、TSH均下降、rT3升高或不變,這是外周激素的代謝變化及中樞適應(yīng)共同調(diào)節(jié)的結(jié)果[4]。輕癥患者FT3先下降,隨病情進(jìn)展及病程延長,FT4繼而下降[16]。NTIS在膿毒癥中普遍存在,并與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

3 膿毒癥發(fā)生NTIS的機(jī)制

膿毒癥的反應(yīng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜組成,其發(fā)病機(jī)制涉及全身炎癥反應(yīng)、免疫功能障礙、凝血和抗凝功能障礙、內(nèi)皮完整性和功能的破壞、內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的釋放引起組織損傷等多種途徑[4-5]。膿毒癥發(fā)生NTIS的機(jī)制尚不清楚,可能與炎癥細(xì)胞因子、缺血缺氧、營養(yǎng)狀況、應(yīng)激因素等有關(guān)[17]。

3.1炎癥細(xì)胞因子 炎癥反應(yīng)可刺激核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活化,使下丘腦中DIO2活性增加,局部增強(qiáng)THs對下丘腦的負(fù)反饋,從而減少TRH和TSH分泌;炎癥細(xì)胞因子還可限制肝臟中DIO1表達(dá),從而導(dǎo)致THs代謝改變[7]。不同的炎癥細(xì)胞因子,如白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素γ(interferon γ)等可影響HPT軸的所有成分,從而影響甲狀腺合成、分泌及代謝;脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的NTIS模型[6-7]顯示,急病期間,炎癥細(xì)胞因子可通過TRH對HPT軸的中央下調(diào),使TSH和TH水平降低。因此,在膿毒癥期間T3、T4及TSH水平降低,而rT3濃度可能升高。

3.2缺血缺氧 甲狀腺是成年人最大的內(nèi)分泌腺,血運(yùn)豐富,對缺血缺氧敏感,膿毒癥時機(jī)體缺血缺氧,血液的重新分配會影響其正常生理功能,抑制THs的合成和釋放,使THs發(fā)生改變。

3.3營養(yǎng)狀況 人類血液中75%的THs與甲狀腺球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)結(jié)合,結(jié)合的THs與游離的THs呈動態(tài)平衡[18]。膿毒癥患者常伴有營養(yǎng)狀態(tài)低下及血漿蛋白水平偏低,可影響THs與TBG結(jié)合, 使THs在外周失活增加,體內(nèi)平衡被破壞;營養(yǎng)攝入減少也起額外的作用[9]。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)分泌激素,在禁食及疾病消耗時減少,使神經(jīng)肽能途徑發(fā)生變化,誘導(dǎo)下丘腦室旁核中TRH表達(dá)減少,導(dǎo)致垂體前葉TSH分泌減少和TH水平降低。

3.4應(yīng)激因素 膿毒癥患者處于應(yīng)激狀態(tài),抑制肝臟產(chǎn)生THs結(jié)合蛋白,THs結(jié)合受影響,使其水平下降;應(yīng)激狀態(tài)下分泌大量兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇等,使DIO1、DIO2活性受抑制或下降,T4向T3轉(zhuǎn)化減少,血清中T3濃度下降[19];T4的DIO3被激活,轉(zhuǎn)化為rT3,血清中rT3濃度升高;T4可通過其他的代償途徑使?jié)舛缺３终；蛏韵陆怠?/p>

4 THs與膿毒癥的器官功能

目前,膿毒癥發(fā)生NTIS的利弊仍存爭議[4, 20]。有研究[21]認(rèn)為,膿毒癥發(fā)生NTIS是減少能量消耗和防止蛋白質(zhì)分解代謝的一種有益適應(yīng);近年,越來越多的研究[21]認(rèn)為,NTIS是急病相關(guān)氧化應(yīng)激的一種病理狀態(tài),可能導(dǎo)致疾病。持續(xù)的NTIS也可能加重膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能障礙[21], 如免疫功能礙、凝血功能異常、心臟功能障礙及肺功能障礙等。

4.1THs與膿毒癥免疫功能 免疫系統(tǒng)主要包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)兩大類,可在膿毒癥早期釋放多種炎癥細(xì)胞因子,清除外來病原體。研究[2, 7]表明,THs水平變化與免疫系統(tǒng)相關(guān),不同的 THTs、DIOs和THR在免疫細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。中性粒細(xì)胞是第一個顯示T4轉(zhuǎn)化為 T3 的免疫細(xì)胞。作為碘的來源,THs增加中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)活性和線粒體耗氧量,通過髓過氧化物酶-過氧化氫-鹵化物的抗菌系統(tǒng)增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生。在單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中,THs可增強(qiáng)宿主防御感染的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK-cells)中的干擾素γ反應(yīng),增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性、細(xì)菌-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞內(nèi)殺傷[22]。因此,THs 水平變化與膿毒癥免疫系統(tǒng)功能障礙關(guān)系密切。

4.2THs與膿毒癥凝血功能 不受控制的炎癥反應(yīng)會促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活和血管內(nèi)微血栓形成,引起彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[2]?？鼓窱II在維持膿毒癥凝血功能和抗凝功能的平衡方面發(fā)揮重要作用。有研究稱,T3補(bǔ)充劑可通過增加抗凝血酶III水平,減少膿毒癥患者DIC發(fā)生率,改善預(yù)后,降低死亡率。因此,降低的THs可能會惡化膿毒癥患者的預(yù)后并增加死亡率。

4.3THs與膿毒性心肌病 膿毒癥導(dǎo)致心肌功能障礙的特征是心肌收縮力降低、心室射血分?jǐn)?shù)降低、舒張功能降低,稱為膿毒性心肌病。THs可增強(qiáng)心肌收縮力,調(diào)節(jié)心肌能量代謝,適當(dāng)?shù)腡Hs水平對于維持心肌的正常電活動至關(guān)重要[23]。研究[24-25]指出,THs的調(diào)節(jié)主要涉及膜離子通道通透性、肌動蛋白-肌球蛋白聚合和血管平滑細(xì)胞收縮的非基因組效應(yīng)。T3與其自身細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后,迅速增加心肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣的釋放,并誘導(dǎo)肌球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)粗肌絲合成。此外,T3上調(diào)編碼β-腎上腺素能受體和鈉-鉀ATP酶的基因轉(zhuǎn)錄。甲狀腺功能減退與心輸出量減少相關(guān),引起動脈僵硬度增加,全身血管阻力升高,誘發(fā)心動過緩、心室收縮及舒張功能障礙等,其嚴(yán)重程度與膿毒癥的預(yù)后相關(guān)。因此,THs紊亂可能加重膿毒性心肌病的發(fā)生,并影響膿毒癥患者預(yù)后。

4.4THs與膿毒癥的肺功能 THs紊亂與膿毒癥的肺功能障礙有關(guān)。肺泡II型上皮細(xì)胞中存在T3受體[19],升高的T3可增加肺表面活性物質(zhì)合成,降低肺泡表面張力,增加肺順應(yīng)性,從而改善肺功能。膿毒癥患者肺表面活性物質(zhì)水平下降,可引起肺功能障礙。

5 THs監(jiān)測在膿毒癥中的應(yīng)用

5.1THs與膿毒癥患者的預(yù)后 目前,膿毒癥與甲狀腺功能的研究[26-27]大多集中在新生兒或兒童,并認(rèn)為T3水平可反映患兒疾病嚴(yán)重程度,T4可評估預(yù)后。在膿毒癥成人研究得出的結(jié)論各不相同。王靜恩等[28]對117例膿毒癥患者的甲狀腺功能進(jìn)行動態(tài)研究發(fā)現(xiàn),T3、FT3、T4及FT4與病情程度呈負(fù)相關(guān),與存活組相比,死亡組第1天THs降低(P<0.05);周媛媛等[29]發(fā)現(xiàn),T4及FT4與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān),但T3、FT3及TSH水平與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后不相關(guān)。這些可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)、血樣采集時間、測量THs的比例差異有關(guān)。

一項(xiàng)前瞻性研究[22]發(fā)現(xiàn),FT3和FT4水平較低的膿毒性休克患者28 d死亡率顯著增加,而存活組和死亡組血清TSH水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[3]通過構(gòu)建T4、FT4和簡化的急性生理學(xué)評分(simplified acute physiology score II,SAPSII)的組合模型認(rèn)為,低T4水平是膿毒癥短期預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物。孫才智等[17]回顧性分析結(jié)果顯示,膿毒性休克患者T3、FT3越低,病情越重,預(yù)后越差(P<0.05),T3預(yù)測預(yù)后的最佳截點(diǎn)為0.535 nmol/L, 敏感度為83.9%,特異度為82.6%。TSH對膿毒癥死亡率的預(yù)測存在爭議,但在神經(jīng)康復(fù)患者中,較低的TSH與不良預(yù)后相關(guān),升高的TSH有利于患者早期康復(fù)[13]。

血清THs與膿毒癥病情及死亡率相關(guān)。NTIS在不同疾病、疾病不同階段表現(xiàn)不同,有研究[30]將其分為低T3狀態(tài)、高T4狀態(tài)、低T4狀態(tài)和恢復(fù)狀態(tài),隨病情好轉(zhuǎn),血清THs水平可恢復(fù),動態(tài)監(jiān)測血清THs水平有較大意義。

5.2THs與膿毒癥的治療 NTIS由原發(fā)疾病,如營養(yǎng)不良、炎癥和腎功能不全等引起[25, 31-32]。THs替代治療存在藥物過量和神經(jīng)內(nèi)分泌軸恢復(fù)延遲的風(fēng)險,可能會增強(qiáng)血液動力學(xué),提高機(jī)體代謝率,似乎不會改善患者預(yù)后。膿毒性休克患者THs替代治療中,心房顫動、肺動脈高壓及心力衰竭等風(fēng)險也相應(yīng)增加[23]。

但也有學(xué)者提出不同觀點(diǎn)。研究[33]發(fā)現(xiàn),膿毒性休克大鼠NTIS模型補(bǔ)充T3可促進(jìn)III型上皮細(xì)胞表面活性物質(zhì)合成,對膿毒癥引起的肺功能障礙有益。也有研究[34]證實(shí),膿毒癥大鼠補(bǔ)充THs是有益的,且死亡率降低(P<0.05)。關(guān)于THs治療人類膿毒癥的報道較少。有研究[35]對11例膿毒性休克合并NTIS的患者進(jìn)行替代治療,但該研究非隨機(jī),時間久遠(yuǎn),參考意義不大。Sciacchitano等[14]對4項(xiàng)危重患者合并NTIS的高質(zhì)量介入性隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示,不同研究在補(bǔ)充劑類型、給藥途徑、劑量和治療持續(xù)時間方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明THs在水電解質(zhì)平衡和腎臟血流動力學(xué)方面有治療作用,但未能證明THs替代治療的整體益處。

由于THs的基線水平未知,在膿毒癥不同階段動態(tài)變化[36],其水平變化不僅局限于疾病期間血清THs濃度的降低,還包括THs在復(fù)雜器官和組織中代謝的特異性變化。因此,使血清中的THs濃度正?；⒉坏扔谑筎Hs組織濃度和局部THs作用正?；?短期內(nèi)替代治療可能是安全的,長期服用的效果尚不清楚,治療是否有效仍未知。

6 小結(jié)

綜上所述,膿毒癥期間THs發(fā)生變化較常見,這種變化在疾病早期可能是適應(yīng)性的,但隨病情進(jìn)展,有可能進(jìn)一步危害患者的器官功能,增加病死率。目前認(rèn)為,THs的變化與膿毒癥的預(yù)后有相關(guān)性,是否需THs替代治療仍存爭議,今后應(yīng)開展更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)以進(jìn)一步探討THs在膿毒癥中的預(yù)后價值,補(bǔ)充THs的潛在治療價值。